CC BY
0
При л о ж ен и е 1
Каримова Е. А., Желнова Е. И. Гришина Е. Ю., Зотина Е. Н., Якимец В. Н., Юсупова Э. Р., Кондратьев В. И., Яськова Е. А., Барях Е. А.,
Яцков К. В., Мисюрина Е. Н.
АУТО-ТСКК У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МНЕЛОМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ДИАЛИЗ-ЗАВИСИМОЙ ПОЧЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗМ»
Введение. Почечная недостаточность, в том числе диализ-зависимая, является частым осложнением множественной миеломы. На стандартных протоколах индукционной терапии независимость от диализа достигается у 20% пациентов. Выживаемость пациентов, находящихся на программном ГД, остается неудовлетворительной. Ауто-ТСКК является стандартом терапии для молодых пациентов с ЖЖ, однако пациенты, находящиеся на программном ГД, часто исключаются из протоколов высокодозной терапии из-за риска токсичности, связанной с лечением.
Цель работы. Анализ эффективности и безопасности ауто-ТСКК у пациентов с диализ-зависимой ЖЖ на опыте одного стационара.
Материалы и методы. За период с 2015 по 2022 г. в ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗЖ» была выполнена ауто-ТСКК 14 пациентам, находящимся на гемодиализе. У 2 из них выполнена тандемная трансплантация. Согласно критериям ISS у 11 (78%) пациентовустановлена III стадия. Жутации высокого цитогенетического риска выявлены у 2 пациентов. Индукционная терапия проводилась по стандартным схемам с включением бортезомиба и/или леналидомида. К моменту завершения индукционной терапии у 5 (36%) пациентов достигнута ПР, у 5 (36%) пациентов — ОХЧР, у 4 (28%) — 4P. Жобилизация ПСКК проводилась циклофосфамидом 3 г/м2 с последующей стимуляцией ГКСФ в дозе 5 мкг/кг, у 13 (93%) пациентов сборы были эффективны, одному пациенту проведена повторная мобилизация высокими дозами это-позида. Предтрансплантационное кондиционирование проводилось мелфаланом в дозе 140 мг/м2, 4 пациентам с цельюусиления противоопухолевого эффекта к мелфалану добавлен бендамустин 200 мг/м2.
Результаты и обсуждение. Жедиана восстановления лейкоцитов составила 14 дней, восстановление тромбоцитов в стандартные сроки, но у 3 пациентов отмечено развитие персистирующей тромбо-цитопении более 6 месяцев, что требовало проведения трансфузий тромбоконцентрата 1—2 раза в неделю, 1 пациент умер через 12 месяцев после ауто-ТСКК от геморрагического инсульта. Инфекционные осложнения представлены мукозитом 1—2 ст. (4 пац.), 3—4 ст. (10 пац.), некротической энтеропатией (9 пац.), пневмонией (3 пац.), сепсисом (7 пац.). Реактивация ВПГ 1,2, ВГЧ 6-го типа и ЦЖВ инфекции была отмечена у 4 пациентов. Из неинфекционных осложнений выявлены желудочно-кишечное кровотечение (1 пац.) и токсическая кардиомио-патия (1 пац.). Трансплантат-ассоцифрованная летальность составила 0%. По результатам контрольного обследования на +100 день после ауто-ТСКК общая частота ответа (ПР+ОХЧР) составила 93% (13 пациентов), ПР — 64% (9 пациентов). У 8 (57%) пациентов достигнут
почечный ответ и независимость от гемодиализа. По отдаленным результатам (медиана наблюдения 41 (6 — 76) месяц): у 7 (50%) пациентов сохраняется ПР, ранний рецидив — 3 (21%) пациента, из них 2 умерли от прогрессии, поздний рецидив — 3 (21%) пациента. 8 (57%) пациентов остаются независимыми от ГД (одному из них выполнена АТП). 3-летняя общая выживаемость 78%, 3-летняя бессобытийная выживаемость 50%.
Заключение. Диализ-зависимая почечная недостаточность у пациентов с ЖЖ не является противопоказанием к выполнению ауто-ТСКК. Проведение ауто-ТСКК способствует углублению гематологического ответа, а также достижению почечного ответа и неза-вимости от гемодиализа.
Рис.
Кашлакова А. И., Бидерман Б. В., Лукьянова И. А., Сидорова Ю. В., Бессмертный Д. К., Фидарова 3. Т., Паровичникова Е. Н.,
Судариков А. Б.
РАЗНООБРАЗИЕ СОМАТИЧЕСКИХ МУТАЦИЙ ГЕНОВ ОЖТЗА, ТЕТ2, АЕШ В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ
ОСТРЫМИ МИЕЛОИДНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ
ФГБУ«НМИЦгематологии» Минздрава России
Введение. Хотя различные мутации генов ТЕТ2-и.А8ХЫ
могут встречаться у людей без злокачественных новообразований кроветворной ткани, их сравнительно часто выявляют у больных острыми миелоидными лейкозами (ОЖЛ). Данные об их прогностической значимостиу больных ОЖЛ остаются противоречивыми.
Цель работы. Оценить частоту встречаемости и разнообразие мутаций генов ТЕТ2 жАЗХЫ у взрослых больных ОЖЛ.
Материалы и методы. В исследование было включено 67 взрослых больных де пом ОЖЛ, получавших лечение в рамкахунифициро-ванного протокола «ОЖЛ 21» в ФГБУ «НЖИЦ гематологии» с января 2019 по январь 2023 г. Жедиана возраста составила 36 лет (18—59), соотношение мужчины:женщины = 14 : 53. Жутационный профиль генов DNMTЗA, ТЕТ2Г А8ХЫ исследовали методом высокопроизводительного секвенирования в трёх точках: в дебюте заболевания (п=67\ после 2-го курса терапии (я=61), в случае развития рецидива
(я=10). Для выделения ДНК использовали аспират костного мозга. Учитывали только мутации с аллельной нагрузкой (VAF, Variant Allele Frequency) > 3%. Синонимные однонуклеотидные замены и широкораспространенные полиморфизмы были исключены из анализа. Наличие мутаций с VAF > 10% было подтверждено с помощью секвенирования по Сэнгеру. Патогенность выявленных генетических вариантов оценивали с использованием открытых баз данных и разделяли на «патогенные» (П), «вероятно, патогенные» (ВП) или «варианты неопределённого значения» (НЗ).
Результаты и обсуждение. Жутации гена.Д^^ТЗД в дебюте забо-левания были выявлены в опухолевых клетках у 31,3% больных (я=21), из них у 52,4% (я=11) мутации персистировали в процессе лечения. У трёх пациентов после 2—го курса терапии появились мутации, отсутствовавшие исходно. Всего выявлено 22 различных мутации гена ОМЖТЗА в экзонах 8—10, 15—17, 20, 22, 23. Наиболее частой мутацией
| ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2024; TOM69; №2 |
Ген Экзоны Выявленные мутации Тип Патогенность
exonl9:c.2269_2270iHCGAGA:p.N757RCflPC*9 СДРС П
ехоп19:с.2189ДЕЛТ:р1730РСДРС*49 СДРС П
19 ехоп19:с.2193_2195ДЕЛ:р.Г732ДЕЛ ДЕЛ ВП
exonl9:c.C2222T:p.A741V МС ВП
DNMT3A exonl9:c.2174-lG>A SP ВП
20 exon20:c.A2401G:p.M801V МС НЗ
22 exon22:c.A2500G:p.T834A мс ВП
23 exon23:c.G2645A:p.R882H мс П
exon23:c.C271 lT:p.P904L мс П
ехопЗ:с.2346_2347ДЕЛ:р.Е783МСДРС*5 СДРС П
exon3:c.C2961A:p.C987X НС П
3 exon3:c.T1217C:p.L406P мс НЗ
exon3:c.A2111G:p.N704S мс НЗ
exon3:c.T3347C:p.llll6T мс НЗ
ТЕТ2 6 exon6:c.C3781T:p.R1261C мс НЗ
10 exonl0:c.4312dupA:p.R1440TCflPC*38 СДРС П
exonl 1 :c.C5680A:p.P1894T мс П
11 exonl 1 :c.5446 5449ДЕЛ1НСОТСООТАОА:р. L1816VCflPC*6 СДРС ВП
exonl 1 :c.A4627T:p.R1543X НС п
exonl 2:c.G1958A:p.G653E мс п
exonl 2:c.G2236A:p.A746T мс п
exonl2:c.T1780C:p.C594R мс п
exonl 2:с.1888_1910ДЕЛ:р.Е635РСДРС* 15 СДРС п
ASXil 12 ехоп12:с.2287ДЕЛС:р1764УСДРС*8 СДРС п
exonl 2:с.1978_1979ДЕЛЖСС:р.0660РСДРС*43 СДРС п
exonl 2:c.C2309A:p.S770X НС п
exonl2:c.A1853G:p.K618R мс п
exonl2:c.G1955A:p.G652D мс п
была мутация «горячей точки» в К882Н в 23 экзоне. Жутации ТЕТ1 обнаружили у 11,9% (я=8) в дебюте заболевания, все они перестали выявляться в процессе терапии, однакоу двух человек появились новые мутации. В рецидиве мутация была выявленау одного больного. Всего выявлено 10 мутаций Т.ЁТ2 в экзонах 3, 6, 10, 11. Жутации гена АЗХЬ\ были выявленыу 10,5% (п=7) больных перед началом лечения, из ниху двоих мутации персистировали в процессе терапии. У двух больных появились новые мутации, не выявлявшиеся исходно. В рецидиве заболевания у одного человека появилась одна новая мутация. Всего выявлено 9 мутацийЛб'.Х//!, исследовали только 12 экзон. Спектр выявленных мутаций представлен в табл.
Заключение. У больных ОЖЛ выявляют множество различных генетических нарушений в генах ТЕТ2Г А8ХЫ. Чтобы от-
ветить на вопрос об их прогностической значимости, необходимо продолжить изучение мутационного профиля опухолевых клонов у больных ОЖЛ в динамике сучётом результатов терапии.
Таблица. Спектр выявленных мутаций генов DNMT3A, ТЕТ2, ASXL1
Ген Экзоны Выявленные мутации Тип Патогенность
8 exon8:c.C1010T:p.S337L МС ВП
9 exon9:c.T1022C:p.V341A МС НЗ
exon9:c.H22+lG>A SP П
exonlO:c.G1136A:p.R379HA МС НЗ
10 exonl 0:c.l238dupG:p.F414LCflPC*7 СДРС П
exonlO:c.Gl 126C:p.A376P МС ВП
DNMT3A 15 ехоп15:с.1742_1743ДЕЛ:рМ581* НС П
exonl5:c.C1671G:p.C557W мс НЗ
16 exonl6:c.A1889G:p.K630R мс НЗ
17 exonl7:c.C2026T:p.R676W мс НЗ
18 exonl8:c.C2086T:p.Q696X НС п
exonl8:c.G2120A:p.G707D мс п
19 exonl9:c.C2245T:p.R749C мс п
Примечание: МС — миссенс-мутации; БР — мутации сайта сплайсинга; СДРС — мутации со сдвигом рамки считывания; НС — нонсенс-мутации; ДЕЛ — делеции без сдвига рамки считывания.
Кащавцева Н. А., Рехтина И. Г., Менделеева Л. П. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕНАЛИДОМИДСОДЕРЖАЩИХ ПРОГРАММ В ТЕРАПИИ РОЕМ8-СИНДРОМА
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. РОЕЖЭ-синдром (Р — polyneuropathy, О — orpanomegaly, Е — endocrmopathy, Жшопос1опа1 protein, S — skin changes) — редкая плазмоклеточная опухоль с паранеопластически-ми проявлениями.
Цель работы. Проанализировать собственные результаты терапии пациентов с РОЕЖЭ-синдромом.
Материалы и методы. За период 2019—2023 гг. проведено лечение 6 пациентам с РОЕЖЭ-синдромом, м:ж4:2, медиана возраста 45,5 (38— 67). Диагноз устанавливали на основании общепринятых критериев [D'Sa S et al, 2022; NCCN Guidelines, V 1.2023]. Терапию проводили по леналидомидсодержащим программам (леналидомид, циклофос-фамид, дексаметазон — 5 пациентов, даратумумаб, леналидомид, дек-саметазон — 1 пациент). Длительность терапии составляла 1 год.
Результаты и обсуждение. Клинические данные пациентов в дебюте заболевания приведены в табл. У всех пациентов диагноз был установлен через 25 (9—32) месяцев от первых признаков заболевания. Обращало внимание сильное похудание (до кахексии), тяжелая полинейропатия (3 пациента поступили в инвалидном кресле, остальные трое перемещались с опорой в пределах комнаты, 2 принимали наркотические анальгетики,). У трех больных наблюдался выраженный асцит (10—15 л жидкости в брюшной полости), в связи с чем выполняли лапароцентезы. При дополнительном обследовании во всех случаях отмечалась секреция парапротеина с изотипом легкой цепи лямбда. У 5 из 6 пациентов число плазматических клеток в костном мозге было в пределах нормальных значений. После противоопухолевой терапии у всех пациентов был достигнут гематологический ответ (ГО), в т.ч. полный ответ (ПО) — у 2 пациентов, очень хороший частичный ответ (ОхЧР) — у 3, частичный ответ (ЧО) — у 1 пациента. Отчетливое клиническое улучшение наблюдалось только у пациентов с глубоким ГО (ПР и ОхЧР). В течение первых двух курсов терапии регрессировал отечный синдром. Через 6 мес. лечения отмечалось восстановление массы тела (на 10—20 кг),улучшение
неврологического статуса в виде регресса болевого синдрома в конечностях, уменьшения парестезий, улучшения моторики. Несмотря на сохранение неврологического дефицита все пациенты стали способны себя обслуживать и самостоятельно передвигаться. После окончания терапии наблюдалосьуменьшение размеров вовлеченных внутренних органов, регресс изменений на коже, снижение фактора роста эндотелия сосудов до нормальных значений.
Заключение. Леналидомидсодержащие программы высокоэффективны у пациентов с РОЕЖЗсиндромом. Глубокий гематологический ответ и клиническое улучшение были достигнуты у 5 (83%) из 6 больных. Однако после окончания терапии сохранялся неврологический дефицит как причина инвалидизации этих пациентов.
Таблица. Характеристика пациентов с POEMS-синдромом (п=6)
Клинико-лабораторные параметры Значение
Демиелинизирующая полинейропатия, число пациентов (%) 6(100%]
Вид парапротеина, число пациентов (%) ■ вА медиана ■ АХ медиана 2 (33%) А (67%)
Количество парапротеина в сыворотке, медиана, г/л 4,7(0,1-14,9)
Число плазматических клеток в костном мозге, медиана (%) 1,3(0-1^4)
Болезнь Кастлемана, число пациентов (%) 3 (50%)
Очаги остеосклероза, число пациентов (%) 6(100%)
Содержание фактора роста эндотелия сосудов, медиана, пг/мл 804(105-1270)
Органомегалия, число пациентов (%) ■ гепатоспленомегалия ■ лимфаденопатия 6(100%) 5 (83%)
Отеки (периферические, полостные), число пациентов (%) 6(100%)
Эндокринопатия, число пациентов (%) ■ гипотиреоз ■ надпочечниковая недостаточность ■ половая дисфункция 5 (83%) 4 (67%) 4 (67%)
Кожные изменения (гиперпигментация, гипертрихоз, акроцианоз), число пациентов (%) 6(100%)
Отёк диска зрительного нерва, число пациентов (%) 4 (67%)
Потеря массы тела, число пациентов (%) 5 (83%)
Легочная гипертензия, число пациентов (%) 2 (33%)
