CC BY
0
При л о ж ен и е 1
Цвирко К. С., Цветков Н. Ю., Бархатов И. М., Буг Д. С., Измайлова Е. А., Гиндина Т. Л., Морозова Е. В., Моисеев И. С., Кулагин А. Д.
ИССЛЕДОВАНИЕ МУТАЦИОННОГО ПРОФИЛЯ В ГРУППЕ ПАЦИЕНТОВ С МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
НИЗКОГО РИСКА
НИИ детской онкологии, гематологии и тр
ансплантол
огии им. P.M. Горбачевой, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Введение. Миелодиспластический синдром (МДС) — гетерогенная группа миелоидных новообразований, характеризующихся неэффективным гемопоэзом и высоким риском прогрессии в острый лейкоз. Несмотря на относительно благоприятный прогноз, часть пациентов с ЖДС низкого риска прогрессируют в первые три года после постановки диагноза [Greenberg P.L. et. al., 2012].
Цель работы. Провести исследование мутационного профиля пациентов в группе низкого риска ЖДС.
Материалы и методы. Исследование проводили на образцах костного мозга пациентов с ЖДС низкой группы риска, полученных при установлении диагноза, а также при прогрессировании заболевания. Секвенирование ДНК проводили с использованием системы Illumina NextSeq 2000 system.
Результаты и обсуждение. В исследование включены 34 пациента. Жедиана возраста составила 50 (22—68) лет, соотношение мужчин и женщин — 14:20, медиана наблюдения — 1209 (210 3570) дней. Пятилетняя общая выживаемость в исследуемой когорте пациентов была 68% (95% ДИ: 48 — 83), 5-летняя выживаемость без прогресси-рования — 55% (95% ДИ: 35 — 71). Пятилетняя кумулятивная частота прогрессирования и летальности без прогрессирования составила 35% (95%ДИ: 19—51) и 11% (95% ДИ: 3—26) соответственно. При исследовании первичных образцов мутации были зарегистрированы в 92 (53,5%) генах в панели из 172 генов. Жутации в 50 генах были обнаружены в единичных случаях, в то время как 42 гена были мутированы более
чему одного пациента. Жедиана количества выявленных мутаций составила 5 (2—9). Жутации затрагивали следующие гены: ответственные за сигналинг (я=32, 17,8%), модификацию гистонов (я=31, 17,3%), регуляцию транскрипции (я=29, 16,2%), сплайсинг РНК (я=16, 9%), метилирование ДНК (я=8, 4,5%), репарацию ДНК (п=5, 2,8%), с другими функциями (я=58, 32,4%). Наиболее часто мутированные гены: КМТ2С (я=10, 5,6%), А8ХЫ (п=6, 3,4%), ОИМТЗА (я=5, 2,8%), 8ЕТВР1 (п=5, 2,8%), 8ЕЗВ1 (п=5, 2,8%). Хромосомные аномалии были обнаруже-ныу 14 (41%) пациентов. Делеция длинного плеча 5-й хромосомы была выявлена у 5 (36%) пациентов, трисомия 8-й хромосомы — у 4 (28%), делеция длинного плеча 20-й хромосомы — у 3 (21%) и другие аберрации — у2 (15%) больных. У всех 20 пациентов с нормальным кариотипом были выявлены генные мутации. Дополнительно было проведено сравнение мутационных профилей парных образцов от 7 пациентов, повторно обследованных в течение 5 лет до и во время прогрессирования заболевания. Жедианы обнаруженных мутаций до и во время прогрессирования составили 6 (4—8) и 7 (4—10) мутаций соответственно. Исследования, выполненные на образцах костного мозга, полученных после прогрессирования ЖДС обнаружили 11 новых мутаций.
Заключение. Результаты исследования мутационного профиля пациентов с ЖДС низкого риска показали высокую генетическую гетерогенность заболевания. Установлено нарастание мутационной нагрузки при прогрессировании ЖДС, что может быть предиктором неблагоприятного течения заболеванияу этих пациентов.
Чекалов А. М., Попова М. О., Цыганков И. В., Рогачева Ю. А., Лепик К. В., Михайлова Н. В., Вайков В. В., Кулагин А. Д. НИВОЛУМАБ В ТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ/РЕФРАКТЕРНОЙ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА НА ФОНЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
НИИ ДОГиТ им. P.M. Горбачевой, ПСПБГМУ им. акад. И.П. Павлова
Введение. Вероятность развития лимфомы Ходжкина (ЛХ) у пациентов с ВИЧ-инфекцией выше в 3—30 раз чем в общей популяции вне зависимости от приема антиретровирусной терапии (АРВТ), а стандарты лечения ЛХ на фоне ВИЧ в настоящий момент отсутствуют. Также остается открытым вопрос прогноза пациентов с ЛХ на фоне ВИЧ в сравнении с общей популяцией. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ), в частности ниволумаб, продемонстрировали высокую эффективность и безопасность в терапии, рецидивирующей/рефрактерной (р/р) ЛХ, однако данные в популяции пациентов с р/р ЛХ на фоне ВИЧ ограничены несколькими клиническими наблюдениями.
Цель работы. Оценить эффективность и безопасность применения ниволумабау пациентов с р/р ЛХ на фоне ВИЧ.
Материалы и методы. В исследование было включено 10 пациентов с р/р ЛХ на фоне ВИЧ-инфекции, получавших лечение в НИИ Детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.Ж. Горбачевой с 2017 по 2023 г. Жужчины составили 80%, медиана возраста — 39 лет (28—58). Жедиана числа предшествующих линий терапии составила 3 (1—4). Жедиана количества CD4 клеток на момент начала терапии ниволумабом — 402 кл/мкл (111—770). На момент начала терапии ниволумабом все пациенты получали АРВТ. Ниволумаб в фиксированной дозе 40 мг получали 4 пациента (40%), комбинированную терапию — 5 пациентов: бендамустин+гемцитабин — 2 (20%), бендамустин — 2 (20%), BeGeV — 1 (10%). В 4 случаях ниволумаб использовался в качестве bridge-терапии перед ауто-ТГСК. Жедиана
введений ниволумаба составила 21 (2—48). Жедиана наблюдения составила 27 месяцев (7—74). Первичной конечной точкой был общий ответ на терапию ниволумабом. Вторичные точки — токсичность, общая выживаемость (OB) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в течение 24 месяцев от начала терапии ниволумабом. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 5.0) были использованы для оценки токсичности и иммуноопосредованных эффектов. Критерии LYRIC использовались для оценки ответа по ПЭТ-КТ. Анализ OB и ВБП проводился с использованием метода Каплан — Жейер.
Результаты и обсуждение. Общий ответ на проводимую терапию в данной когорте составил 90% (полный ответ — 80%, частичный ответ — 10%, неопределенный ответ — 10%). Рецидив/прогрессиро-вание ЛХ наблюдался у 7 (70%) пациентов, которым в дальнейшем проводилась различная комбинированная терапия: бендамустин — 7 (100%), гемцитабин — 2 (29%), брентуксимаб ведотин — 3 (43%), винбластин - 3 (43%), леналидомид- 1 (14%), ICE- 2 (29%). OB и ВБП через 24 месяца составили 100% и 64% (95%ДИ 38-100%) соответственно. Нежелательные явления, связанные с лечением, наблюдались в 1 случае: аутоиммунный тиреоидит 2 степени по СТСАЕ 5.0, контролируемый на фоне заместительной терапии.
Заключение. Предварительные результаты данного исследования продемонстрировали эффективность и безопасность применения ниволумаба при лечении р/р ЛХ на фоне ВИЧ. Необходимо проведение исследования на большей популяции пациентов.
Черкашина А. Н., Рудакова Т. А., Власова Ю. Ю., Морозова Е. В., Волков Н. П., Жоголев Д. К., Бейнарович А. В., Бондаренко С. Н.,
Моисеев И. С., Кулагин А. Д.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БЕНДАМУСТИНА В РЕЖИМЕ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ПЕРЕД РОДСТВЕННОЙ ГАПЛОИДЕНТИЧНОЙ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова
Введение. Опция проведения родственной гаплоидентичной в связи с отсутствием полностью совместимого родственного/ трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (гапло-ТГСК) неродственного донора и необходимостью ТГСК по жизненным
| ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | Ки$$1АтОША[ОРНЕМАТОЮСУАМОТкАМ$Ри$ЮЮСУ(СЕМАТОЮС1УА 1ТкАМ5Ри$10ЮС1УА) | 2024; ТОМ69; №2 |
показаниям становится все более распространенной. Остается актуальной проблема первичного неприживления трансплантата (ПНТ), что в свою очередь повышает длительность агранулоцитоза и риск инфекционной летальности. Широкую распространенность в рамках режима кондиционирования (РК) имеет комбинация флударабина (флу) и бусульфана (Бу). Известно, что комбинация Флу и бендаму-стина (Бе) в качестве РК перед ТГСК при хроническом лимфолейко-зе обеспечивает приживление даже в контексте гапло-ТГСК за счет эффективной деплеции Т-клеток. В рамках данной работы проведена оценка эффективности и безопасности комбинации ФлуБу с добавлением Бе в качестве РК для пациентов с высоким риском ПНТ.
Цель работы. Оценить эффективность добавления Бе к ФлуБу в качестве РК перед гапло-ТГСКу пациентов (пц), находящихся в ремиссии основного заболевания.
Материалы и методы. Исследование (N0X04942730) является проспективным и на данный момент включает 42 пц (табл.). Все пц получали РК ФлуБуБе (Флу 30 мг/м2 Д-7,-6,-5,-4, -3,2; Бе 130 мг/м2 Д-7,-6; Бу в зависимости от возраста и соматического статуса пациента); режим профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) циклофосфамид, такролимус и микофенолата мофетил.
Результаты и обсуждение. Однолетняя общая выживаемость составила 66% (95%ДИ: 49,4—88,1); безрецидивная выживаемость — 63,2% (95%ДИ: 46,6—85,8). Кумулятивная частота (КЧ) приживления трансплантата составила 95% (95%ДИ: 79—99), при этом зарегистрирован 1 случай ПНТ. Медиана времени восстановления нейтрофилов >0,5х109/л - 21 (14-31) день; тромбоцитов >20х109/л - 22,5 (11-85) дней. Однолетняя КЧ рецидивов и безрецидивная летальность составили 10% (95%ДИ: 2,4-26) и 26% (95%ДИ: 11-45) соответственно. КЧ острой РТПХ 1-11 степени - 30% (95%ДИ: 16-46); КЧ острой РТПХ Ш-1У степени - 10% (95%ДИ: 3,1-25). Ранние посттрансплантационные осложнения включали: синдром выброса цитокинов с КЧ 33% (95%ДИ: 20—48), в т.ч. 1 случай лимфогистиоцитарного синдрома; 1 случай веноокклюзионной болезни печени. Наиболее
Однолетняя общая выживаемость
з
ю О
0 30 и 90 120 150 190 Дни 210 249 270 300 330 360
Ас КОД 42 38 ?Е гг 1Г 16 16 и и 13 13 13 1?
Е«гйэ 0 г 3 5 7 8 в В а 9 8 8 9
частыми осложнениями оказались: бактериальная инфекция с КЧ 79% (95%ДИ: 61-90), при этом КЧ сепсиса - 30% (95%ДИ:16-46); КЧ инвазивного микоза — 20% (95%ДИ: 8,4—35); вирусная реактивация с КЧ 81% (95%ДИ: 56—93): цитомегаловирусной инфекции 51.7%, вируса герпеса 6-го типа 41,4%, вируса Эпштейна — Барр 6,9%.
Заключение. Достигнута первичная конечная точка исследования: оценена частота приживления и скорость гематологического восстановления после гапло-ТГСК. Добавление Бе в РК ФлуБу проде-монстрировало низкую частоту ПНТ, однако отмечалась токсичность в виде высокой частоты инфекционных осложнений. Планируется оценка вторичных конечных точек в рамках проводимого исследования, а также инициация рандомизированного исследования в зависимости от полученных результатов.
Таблица. Характеристика пациентов
Характеристика „(%] N
Пол 42
Мужской 19(44,2%]
Женский 23(55,8%]
Возраст, медиана 41 (ранг 18-68) 42
Диагноз 42
Острый миелоидныйлейкоз 21 (48,8%)
Острый лимфобластный лейкоз 14 (32,5%)
Острый лейкоз со смешанным фенотипом 1 (2,33%)
Хронический миелоидныйлейкоз 2 (4,65%)
Лимфома Ходжкина 1 (2,33%)
Миелодиспластический синдром 2 (4,65%)
Неходжкинские лимфомы 1 (2,33%)
Полная ремиссия 39
ПР I 16 (40%)
ПР 2-4 23 (60%)
Минимальная остаточная болезнь 36
МОБ+ 24 (66,7%)
МОБ- 12 (33,3%)
Кумулятивная частота приживления трансплантата
I 0 50
0 00
— Приживление —- Смерть
Рис. 1
М Икк 4.2
Рис.2
¿2
1® 42
15
Дин
20 25
гъ
Чернецкая Д. М.1, Сурин В. Л.1, Пшеничникова О. С.1, Саломашкина В. В.1, Лихачева Е. А.1, Яковлева Е. В.1, Шабанова Е. С.2, Зозуля Н. И.1 АНАЛИЗ ГЕНА УТРЕ МЕТОДОМ СЭНГЕРА НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ УСТАНОВЛЕНИЯ ТИПА БОЛЕЗНИ ВИЛЛЕБРАНДА
1ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, 2ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Введение. Болезнь Виллебранда (БВ) — это наследственная ауто-сомно наследуемая коагулопатия, вызываемая нарушениями в гене БВ делится на 2 количественных типа и один качественный, который делится еще на 4 подтипа в зависимости от характера нарушения фактора Виллебранда. Диагностика БВ и типов БВ на данный момент основывается на коагулологических данных. В рамках данного исследования разработаны рекомендации, не включающие редкие коагулологические анализы (такие, как vWF:CB, vWF:FVIII, агрегация тромбоцитов с низкими дозами ристомицина), поясняющие, на каком этапе установления диагноза наиболее рационально привлекать молекулярно-генетический анализ и в каком объеме.
Цель работы. Оптимизировать алгоритмустановления типов БВ при помощи молекулярногенетического анализа методом Сэнгера.
Материалы и методы. Разработанная схема обобщает результаты ранее проведенных нами молекулярногенетических исследований, учитывающих коагулологические данные, истории болезни пациентов с БВ (Чернецкая и др, Гематология и трансфузиология. 2022;67(2):145-146) и литературные данные.
Результаты и обсуждение. В случае применения генетического анализа на этапе подозрения на БВ потребуется проверка всех экзонов гена Анализ всего гена также потребуется при под-
тверждении типов 3 (при снижении коагулологических параметров
