CC BY
7
References
1. Shiba, N., Shimokawa, H. (2011). Chronic kidney disease and heart failure - Bidirectional close link and common therapeutic goal. Journal Of Cardiology, 57 (1), 8-17. doi: 10.1016/jjjcc.2010.09.004
2. Konstam, M. A. (2011). Renal Function and Heart Failure Treatment: When Is a Loss Really a Gain? Circulation: Heart Failure, 4 (6), 677-679. doi: 10.1161/circheartfail-ure.111.964874
3. Hillege, H. L., Nitsch, D., Pfeffer, M. A., Hillege, H. L., Nitsch, D., Pfeffer, M. A. et. al (2006). Renal Function as a Predictor of Outcome in a Broad Spectrum of Patients With Heart Failure. Circulation, 113 (5), 671-678. doi: 10.1161/circulation-aha.105.580506
4. De Silva, R., Nikitin, N. P., Witte, K. K. et. al (2006). Incidence of renal dysfunction over 6 months in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction: contributing factors and relationship to prognosis. European Heart Journal, 27 (5), 569-581. doi: 10.1093/ eurheartj/ehi696
5. Schou, M., Kjaergaard, J., Torp-Pedersen, C., Hassag-er, C., Gustafsson, F. et. al (2013). Renal dysfunction, restrictive left ventricular filling pattern and mortality risk in patients admitted with heart failure: a 7-year follow-up study. BMC Ne-phrology, 14 (1), 267. doi: 10.1186/1471-2369-14-267
6. De Silva, R., Rigby, A. S., Witte, K. K. A., Nikitin, N. P., Tin, L., Goode, K. et. al (2006). Anemia, Renal Dysfunction, and Their Interaction in Patients With Chronic Heart Failure. The American Journal of Cardiology, 98 (3), 391-398. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.01.107
7. Windram, J. D., Loh, P. H., Rigby, A. S., Hanning, I., Clark, A. L., Cleland, J. G. F. (2007). Relationship of high-sensitivity C-reactive protein to prognosis and other prognostic markers in outpatients with heart failure. American Heart Journal, 153 (6), 1048-1055. doi: 10.1016/j.ahj.2007.03.044
8. Smilde, T. D. J., Hillege, H. L., Navis, G., Booms-ma, F., de Zeeuw, D., van Veldhuisen, D. J. (2004). Impaired renal function in patients with ischemic and nonischemic chronic heart failure: association with neurohormonal activation and survival. American Heart Journal, 148 (1), 165-172. doi: 10.1016/ j.ahj.2004.02.007
9. Voronkov, L. H. et al. (2013). Rekomendacii po di-ahnostike I lecheniu khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti (2012) [Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure (2012)]. Ukrainian cardiology journal, 1, 6-44.
10. Lashkul, D. A. (2014). Vikovi osoblyvosti remodeliu-vania miokarda u cholovikiv iz khronicheskoiu sercevoiu nedostat-nistyu ishemichnoho henezu ta nyrkovoiu dycfunkcieiu [Age features of myocardial remodeling in men with ischemic chronic heart failure and renal dysfunction]. Patolohia. Pathology, 1 (30), 12-15.
Рекомендовано до публгкацИ д-р мед. наук, професор Сиволап В. Д.
Дата надходження рукопису 10.06.2015
Бвдзшя Петро Петрович, кандидат медичних наук, доцент, кафедра внутршшх хвороб 1, Запорiзький державний медичний ушверситет, пр. Маяковського, 26, м. Запор1жжя, Укра1на, 69035 E-mail:[email protected]
УДК: 616.155.392-036.112-036+615.37 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.50513
ПРОГНОСТИЧН1 МАРКЕРИ ЕФЕКТИВНОСТ1 1МУНОСУПРЕСИВНО1 ТЕРАПП У ПАЩеНТШ З М16ЛОДИСПЛАСТИЧНИМ СИНДРОМОМ
© О. I. Бойко, Я. I. Виговська, М. I. Омонова , Н. Я. Томашевська, З. В. Масляк
Проанал1зовано ефективтсть 1муносупресивно1 терапИ у пац1ент1в з м1елодиспластичним синдромом. Молодий в1к хворих, гто- чи нормоклтинний юстковий мозок, тдвищений вгдсоток лгмфоцитгв у мгело-грам1, в1дсуттсть залежност1 в1д гемотрансфузш та р1вень гемоглобту вище 80 г/л зумовлюють кращу вгдповгдь на л1кування циклоспорином А. Концентрацгя TNF-a вище 8 пг/мл е несприятливим предиктором раннього рецидиву
Ключовi слова: мгелодиспластичний синдром, циклоспорин А, цитокти, юстковий мозок
Introduction: There is no "gold standard" of the treatment of myelodysplastic synfrom (MDS) for today. Use of the different directions of therapy at MDS is caused by the prognosis of clinical course, age and general state of patient, donor presence and possibility for an adequate attendant therapy. That is why the search of standards of treatment at MDS continues
Aim: To analyze an efficiency of the therapy with cyclosporine A in patients with MDS of the low risk and to detect the new prognostic factors of response to treatment.
Methods: 25 patients with MDS RA were examined according to FAB-classification, 15 women and 10 men whose mean age was 55 years. Statistical analysis of material was carried out using packages of applications STATISTICA for Windows 5,0 and NCSS. Parametric indicators were described as a median [lower-upper quar-tile] (minimum-maximum). The dynamics of parametric indicators in every group was assessed using Wilcoxon criterion.
Results: During the treatment with cyclosporine A the complete clinical and hematological remission was received in 28 % ofpatients, the partial remission was fixed in 25 % ofpatients and hematological improvement according to criteria of the system of International working group (IWG) - in 28 % of treated patients. It was revealed the reliable decrease of TNF-a, TGF-fi and IL-6 in the process of treatment that prove the target mechanism of an effect ofpreparation at myelodysplastic syndrome. An influence of cytokines on the probability ofpositive result of treatment was not confirmed. It was established that the young age of patients, hypo- or normocellular marrow, an increased rate of lymphocytes in myelogram, an absence of hemotransfusion dependence and the level of hemoglobin higher than 80 g/l cause the better response to treatment with cyclosporine A. TNF-a concentration higher than 8 mg\ml is a marker of an early relapse in patients treated with cyclosporine A Keywords: myelodysplastic syndrome, cyclosporine A, cytokine, marrow
1. Вступ
На сьогодш немае «золотого стандарту» лшу-вання мiелодиспластичного синдрому (МДС). Викори-стання рiзних наирямшв тераип при МДС зумовлено прогнозом перебиу захворювання, вжом i загальним станом пащента, наявшстю донора i можливютю проведения адекватно! супроввдно! терапи. Сдиним радикальним методом л^вання при данш патологи залишаеться алогенна трансплантащя гемопоетичних стовбурових клггин. Однак лише 8-10 % хворих вияв-ляються придатними для ще! процедури та мають вщ-повщного донора [1]. Тому пошук лшувальних стан-дарпв при МДС тривае.
2. Обгрунтування дослщження
Значна шльшсть науковщв вважае, що саме кло-нальна патолопя стовбурових кровотворних клiтин, патологiя клгшн мiкрооточення, включаючи генетич-нi, ешгенетичш та iмуномодулюючi змiни в них, а та-кож порушення гемопоетично-стромального зв'язку з аномальним вивiльненням цитошшв та iнгiбiторiв мезенхiмальноí стовбурово! клггани та И похщних лежать в основi цитопенiй у хворих з МДС [2-4]. Нато-мють iншi дослщники переконанi, що не тшьки поси-лений апоптоз в шстковому мозку, але й порушення ашшмунних процесiв в органiзмi е причиною неефек-тивного гемопоезу, довiвши це на пiдставi виявлено-го тдвищеного рiвня CD4+ i CD8+ клiтин при данiй нозологи [5, 6]. Власне, ва цi патогенетичш мехашз-ми становлення МДС лежать в основi таргетно! терапи при данiй нозологи. На жаль, в Украíнi лiкувальнi стандарти МДС не е досконалими, оскшьки пул лжар-ських препаратiв досить обмежений.
1ммуносупресивш препарати в гематологи, зокрема циклоспорин А (CsA), тривалий час вико-ристовували переважно у хворих з апластичною ане-мiею (АА) або тсля алотрансплантацп кiсткового мозку. Однак виявлення iмунноí активностi, подiбноí до АА, у пащенпв з МДС наштовхнуло науковцiв на продовження дослiджень в цьому напрямку. Можна припустити, що iмунна супресiя при МДС може дати певний клжчний ефект ^ на вiдмiну вiд АА, сприя-тиме не тiльки зменшенню цитопенш, але й досяг-ненню стабшьно! ремгси, або навiть повного вил^-вання [7-9].
Доведено, що iмуносупресивна терапiя, з одше! сторони, значно здовжуе загальне та вiльне ввд лейке-ми виживання, в порiвняннi з хворими, що отриму-
ють лише зашсну терапiю, а з шшого боку - сприяе отриманню кращо! гематолопчно! вiдповiдi [10]. 1с-нують роботи, в яких подано результата поеднання циклоспорину з антитимоцитарним глобулiном, що сприяе досягненню досить високого вщсотку ремiсiй [11], однак така комбiнацiя супроводжуеться великою кшьшстю небажаних явищ, що проявляеться щдвище-ним iндексом смертностi у цих хворих [10]. Тому питания л^вання МДС залишаеться актуальною проблемою i вимагае продовження дослщжень в цьому напрямку з метою покращення не тiльки якостi, але й подовження тривалостi життя пащенпв.
3. Мета дослiдження
Проаналiзувати ефектившсть терапп' циклоспорином А у пащеипв з МДС низького ризику та вияви-ти новi прогностичш фактори вiдповiдi на лiкувания.
4. Матер1али та методи досл1дження
Обстежено 25 пащенпв з МДС РА (рефрактерна анемiя) вщповвдно до ФАБ-класифжацп, з них 15 жшок та 10 чоловiкiв, медiаиа вшу яких була 55 рок1в. При тому наймолодшим був дослiджуваиий вжом 22 роки, найстаршим - 89 рошв. Визначения концентрацп фактора некрозу пухлин альфа (TNF-a), трансформуючого фактора росту бета (TGF-ß) та ш-терлейк1ну (IL-6) в сироватцi кровi проводили методом твердофазного iмуноферментного аиалiзу з вико-ристаниям наборiв: «Фактор некрозу пухлин альфам» (BIOSOURCE, Бельпя), TGF-ß (ELISA kit Шмеччина), «1нтерлейк1н -6 1ФА - Бест» (Вектор Бест, Новоси-бiрськ). Статистичний аиалiз матерiалу виконали за допомогою пакепв прикладних програм STATISTICA for Windows 5,0 та NCSS. Параметричш показники описували у виглядi медiани [нижнiй-верхнiй квартиль] (мiнiмум-максимум). Динамшу параметричних показник1в всерединi кожно! групи оцiнювали за допомогою критерш Вiлкоксона. Вiдмiннiсть вважалась достовiрною при значенш р<0,05.
5. Результата дослщження
При дiагностуваннi МДС у вах пацiентiв, окрiм двох випадк1в, виявлено аиемiю. Медiаиа гемоглобь ну (Hb) в цих хворих до лшувания становила 84 г/л, при тому найнижчий показник був 52 г/л У 3 випадках анемiя була легкого ступеня важкостi (Hb >90 г/л), в 11 хворих - середнього ступеня важкосл (Hb 9070 г/л), в 9 дослщжуваних - важка анемiя (Hb <70 г/л).
Медiана еритроципв у цих хворих була 2,4х1012/л з коливаннями ввд 1,5 до 3,55 х 1012/л. У 10 пацieнтiв вiдмiчався макроцитоз, у решти осiб (15 хворих) був присутнш анiзопойкiлоцитоз (еритроцити рiзноl фор-ми та розмiрiв). Медiана тромбоцитiв у всiх досль джуваних була 68 х109/л i изливалась вщ 6 х109/л до 418х109/л. У 7 хворих був геморапчний синдром, який клiнiчно проявлявся носовими кровотечами (3 випад-ки), метрорапями у ж1нок (4 пацieнтки). Медiана лей-коцитiв у пацieнтiв становила 4,1 х109/л з коливаннями вщ 0,8 до 7,4 х109/л. У 12 хворих вiдмiчалась лейко-пешя, в яких рiвень лейкоцитiв був меншим 4 х109/л, при чому в одному випадку вiн становив 0,8 х109/л. У 13 хворих цей показник був вищим 4 х109/л. Дизграну-лоцитопоез описувався у 13 хворих у виглад порушен-ня сегментацл ядер, гшогрануляци цитоплазми лейко-цитiв, змiн розмiрiв i забарвлення нейтрофiлiв.
Всiм пацieнтам неодноразово проводилась стернальна пункцiя (на початку призначення терапи та пiсля не!, з метою ощнки вiдповiдi на л^вання). Стернальний пунктат (с/п) був гшоцелюлярним у 8 хворих, нормоцелюлярним в 11 випадках та гшер-целюлярним у 6 хворих. Дволшшна дисплазiя у с/п, що торкалась еритро!дного та мегакарiоцитарного парост-шв (наявнiсть багатоядерних еритрокарiоцитiв, тiлець Жо-ллi та Кебота, одноядерних мегакарюципв у с/п) була у 2 пащенпв. У решти хворих спостерталась однолшш-на дисплазiя червоного паро-стка. У 7 пащенлв у с/п не виявлено мегакарюципв, 4 з них мали клшчно виражений геморагiчний синдром. Медiа-на ввдсотку бластiв у с/п була 1,3 % з максимальним значен-ням 4,7 % .
Цитогенетичне досль дження проведено у 22 пащен-тiв. При тому у 16 з них спосте-рпався нормальний карiотип. У 6 дослвджуваних виявлено його порушення. Трисомiя хро-мосоми 8 (+8) шдтверджена у 4 пацiентiв, делецiя хромо-соми 13 та комплекснi цито-генетичнi абераци у виглядi 46,XX [8]/87,XX,-1,-7,-11,-18,-20[1]/4n[1] пiдгверджено в двох випадках ввдповвдно.
За International Prognostic Scoring system (IPSS) пацiентiв, у яких було проведено цитогенетичне досль дження клiтин кiсткового мозку (к/м), було ввднесено до певних груп ризику. У 3 випадках виявлено низь-кий ризик трансформаций 3 хворих ввднесено до про-м1жного-2, а решту - до промiжного-1 ризику тран-сформацп в гостру лейкемш (ГЛ).
Тривалiсть iмуносупресивноl терапи у досль джуваних нами пащенпв була ввд 6 до 20 мюящв. Доза циклоспорину А становила 5 мг/кг/добу, однак змiню-валась в процесi лiкування ввдносно загального стану пащенпв, показник1в печiнкових та ниркових проб i пiсля отримання вiдповiдi на лiкування. На початку л^вання майже всi пацiенти (19 чоловщ), окрiм циклоспорину А, отримували малi дози гормонiв.
Як видно з табл. 1, достовiрних змш показника лейкоцитiв впродовж л^вання пацiентiв не вiдмiчено (р>0,05, парний критерш Вiлкоксона). В першi 6 мь сяцiв спостерiгалось незначне зниження лейкоцитiв, але змiни були теж недостовiрними (р>0,05, парний критерiй Вiлкоксона). Ввдносно червоного паростка змiни були бшьш вираженими. Вже через 4 мюящ терапи медiана НЬ у них достовiрно зросла з 84 г/л до 99 г/л (критерш Вшкоксона, р<0,001). Така тенденщя спостерiгалась впродовж усього перiоду л^вання. Достовiрний рiст тромбоцитiв вперше виявлено тсля 4 мiсячного перiоду лшування. Так, медiани тромбо-цитiв були 95,5х109/л, 125х109/л та 120, 5х109/л через 4 мiс, 6 мю та 12 мiс терапи вщповщно (критерiй Вш-коксона, р<0,05).
динамгка поргвняно з вихгдним ргвнем. Парний критерш Ыл-
1муносупресивна дя циклоспорину полягае в його здатносп блокувати ранню активащю Т-лiмфоцигiв та шпбувати синтез цитокiнiв. При МДС цей препарат, пригтчуючи продукцш ТНФ-а, зменшуе цитопенш у периферичнiй кровi. В зв'язку з цим, ще одним напрям-ком дослвджгння було встановити взаемозв'язок кон-центраци проапоптичних та антиапоптичних цитоюшв з можливою вщповщдю на терапи» циклоспорином А.
Примтка: *— docmoeipHa коксона (р<0,05)
Таблиця 1
Змiни гематологiчних показник1в у хворих з МДС при лшуванш циклоспорином
А медiана (MiHiMyM-максимум) [нижнiй-верхнiй квартиль]
Показники Час обстеженнЯ~\^ та кшьюсть хворих"\^ Еритроцити х1012 /л Гемоглобш г/л Лейкоцити х109 /л Тромбоцити х109 /л
До лжування (25) 2,4(1,5-3,55) [2,11-2,99] 84 (52-116) [64-90] 4,1(0,8-7,4) [2,8-5,3] 68(6-418) [32,4-97]
2 мсящ (25) 2,93 (1-3,64) [2,45-3,11] 91 (43-123) [77,5-97] 3,19 (1,5-9,0) [2,45-4,3] 86,5 (19-401) [58-131]
4 тсящ (24) 3,04 (1,2-4,58) [2,82-3,33]* 99 (60-127) [85-112,5]* 3,3 (1,4-12,4) [2,8-4,6] 95,5 (40-372) [68,5-157] *
6 мюящв (23) 3,15 (1,67-4,60) [2,60-3,50]* 106 (53-132) [94-119]* 3,7(1,7-8,4) [3,05-4,4] 125(5-296) [80-177] *
8 мюящв (20) 3,45 (1,55-4,52) [2,68-3,78]* 109 (63-130) [85-120,5] * 3,5 (2-7,3) [3,15-4,4] 126 (39-310) [100-200]*
10 мiсяцiв (18) 3,1 (1,90-3,89) [2,67-3,55]* 110 (68-126) [87-119]* 4,1(1,7-10,2) [3,2-4,5] 129 (42-337) [100-192]*
12 мюящв (15) 3,08 (1,52-4,04) [2,89-3,72]* 110 (62-132) [100-116]* 3,9(2,3-6,5) [3,5 -4,05] 120,5 (65-241) [100-186]*
14 мсящв (6) 2,99 (2,5-3,46) [2,79-3,16]* 116 (80-128) [90-125] * 4,6(3,89-5,2) [3,9-4,9] 110 (80-128) [76-114]
18 мiсяцiв (4) 3,33 (3,0-3,39) 113,5 (88-132) 4,7(3,26-4,8) 170,5 (86-128)
20 мсящв (4) 3,31 (3,18-4,01) 125 (110-140) 4,3(4,04-5) 165,5 (88-132)
Як видно з табл. 2, у хворих вiдмiчалась досто-вiрна рiзниця у концентрацп' дослiджуваних цитошшв впродовж лiкувания. Так, медiана TNF-a до початку терапи становила 6,75 пг/мл з межами коливань вщ 2 пг/мл до 21,3 пг/мл. Через 2 мюящ л^вания зни-зилась до 4,49 пг/мл, однак рiзниця не сягала порогу значущосп (р=0,07, критерiй Вiлкоксона). Достовiрне зниження бiлка в сироватцi вперше вiдмiчено пiсля 4 мiсяцiв. Тенденцiя до зниження утримувалась про-тягом всього перюду лiкування i через 10 мюящв його медiана була в межах 2,99 пг/мл. Подiбно до TNF-a достовiрне знижения рiвия IL-6 теж вiдмiчалось пiсля 4 мюящв терапи з 36,45 пг/мл до 19,25 пг/мл (р<0,05, критерш Вшкоксона). Достовiрне зменшения концен-трацй' VEGF з 52,11 пг/мл до 27 пг/мл виявлено через 2 мюящ терапи (р<0,05, критерш Вшкоксона). По-дiбний результат спостерiгався i через 6 мюящв лшу-вання, де медiана була на рiвнi 24,1 пг/мл. Зростан-ня циток1на, що не було значущим (р>0,05, критерш Вiлкоксона) вiдбувалось пiсля 8 мюящв л^вания, що може бути обумовлено меншою кiлькiстю пацiентiв, в яких визначався даний показник. Вiдмiчалась досто-вiрна динамiка концентрацп' TGF-ß в процеа терапи. Його рiвень значуще зменшився через 4 мiсяцi лшу-вания з 5,34 пг/мл до 2,15 пг/мл вщповщно (р<0,05, критерш Вшкоксона).
Вщповщь на лiкування у пащенпв оцiнювалась через 2, 4, 6, 8, 10 та 12 мюящв вщ початку терапи. При тому загальний аналiз кровi проводився 2 рази в тиждень в перший мюяць лiкування, згодом 1 раз в мь сяць. Бiохiмiчнi показники оцiнювались подiбно до за-
гального аналiзу кровi. Стернальна пункщя проводилась при досягненнi частково! чи повно1 ремiсiï або за вщсутносп ефекту на лiкування (не рашше н1ж через 3-4 мюящ вщ початку терапiï). У частини дослщжува-них проведено цитогенетичне дослщження в динамщ, однак в жодному випадку не знайдено вiдмiнностей в порiвняннi зi скринiнговими дослщженнями.
Оцшка вiдповiдi на лiкування оцiнювалась за допомогою найбшьш визнаноï системи М1жнародно1 робочо1 групи (IWG). Вiдомо, що для пащенпв з МДС нижчого ступеня ризику бiльш важливими критерiями оцiнки е, насамперед, показники гематолопчно1' вщпо-вiдi, а для вищого ступеня ризику бiльш актуальним е стушнь ремiсiï чи стабшзаци захворювання.
Пюля проведеного лiкування оцiнювались гема-тологiчна вщповщь i ступiнь ремюи у наших пацiентiв. У 7 хворих зафшсоваио гематологiчне покращення, при тому «малу» гематологiчну вщповщь отримано в 1 пащента (залишаеться гемотрансфузiйна залежиють) та у 2 «велику» вщповщь, при як1й рiвень гемоглобшу збiльшився бiльше и1ж на 20 г/л в порiвняннi з вихщним i вiдмiчена вiдсутнiсть потреби в траисфузiях). «Великан» тромбоцитарна вщповщь зафiксоваиа у 3 пацiентiв, в одному комбшувалась з «великою» нейтрофшьною вщповщдю. У всiх решти пацiентiв нейтрофiльиу вщповщь на лшуваиия не оцшювали, оск1льки вихщний рiвень нейтрофiлiв у иих був бшьшим 1,5х109/л. У 13 пащенпв (52 %) пщтверджено ремiсiю на лшування. У 7 з них (28 %) встановлено повну клшшо-ге-матолопчиу ремiсiю, у 6 хворих (25 %) - часткову ремюш, що проявлялась пiдвищениям показнишв периферично1' кровi на 50 % за вщсутносп потреби в гемотраисфузiях, а в стерналь-нiй пуикци у них залишались явища дизгемопоезу. Вщсут-нiсть вiдповiдi на лшування вщ-мiчено у 5 хворих (20 %).
В процеа спостережения за пащентами нас зацiкавило питания, вщ чого залежить вщповщь на лiкуваиия. В зв'язку з тим, хворих вщносно отримаио1' вщповщ на терапш роздiлено на 4 групи: 1 група - вщповщь вщсутия, 2 включала пацiеитiв, що отримали гематологiчне по-кращения (еритрощиу, тромбо-цитариу та нейтрофiльиу вщ-повiдi), 3 група - пащенти з частковою ремiсiею (ЧР) i 4 з повною ремгаею (ПР).
При порiвияннi вихiдних гематологiчних та де-мографiчних даних у групах пацiентiв, що отримали вiдповiдь на лшуваиия, i тих, в кого вщповщь була вщсутия, виявлено достовiриу рiзницю у вiцi пащенпв (р<0,05, Манн-Вiтнi). Наймолодшими були до-
Таблиця 2
Димамiка цитокiнiв периферичноï кровi хворих на МДС низького ризику лшованих циклоспорином А медiана (мiнiмум-максимум) [иижиiй-верхиiй квартиль]
Показники Час обстежеиия, "Х. к-сть хворих TNF-a IL-6 VEGF TGF-ß
До лжуваиия 6,75 (2-21,3) [5-8,09] 36,45 (26,2-66,1) [30,4-50,6] 52,11 (29-684) [36-125,6] 5,34 (1,69-52,1) [2,48-9,4]
2 мюящ 4,49 (3,25-18,5) [3,65-8,1] * N/D 27 (14-199) [24,11-100] * N/D
4 мiсяцi 4,72 (2,02-11,8) [2,7-7,3]" 29,67 (13,6-52,2) [19,1-47,3]* 36,4 (13,9-169) [14,6-47,6] * 2,15 (0,12-47,97) [0,12-4,85]"
6 мюящв 3,5 (1-6,5) [1,7-6,06] * 19,25 (10,4-31,3) [13,75-28,5] * 24,1 (7-124) [10-43,5] * N/D
8 мюяцш 3,22 (2,9-7,48) * N/D 49,28 (35,56-63) N/D
10 мiсяцiв 2,99 (1,78-4,2) * N/D N/D - N/D
12 мюящв 0 N/D 24 N/D
Примтка: *— docmoeipHa позитивна динамжа nopiemm з euxidHUM pieHeM. Парний критерш Вшкоксона (р < 0,05); ND - немае peзульmamiв
слщжуваш, що отримали ПР на терашю, медiаиа вiку яких була 38 рошв. Пацiенти, що отримали ЧР, були дещо старшо! вшэво! групи, медiаиа вiку становила 43 роки. Найстаршими були хворi, що не отримали жодно! вадповщ на лiкувания, медiаиа вiку у них становила 68 рошв, з межами коливань вш 57 до 89 рошв. Становить штерес виявлення можливостi впливу вiку на iмовiрнiсть отримаиня решси. У пащен-пв молодшо! вжово! групи (менше 55 рошв) вщсоток ремiсiй становив 71 % проти 27 % у вжовш групi старше 55 рошв (р<0,05, двостороннiй критерiй Фiшера). Проведений статистичний аналiз засвщчив, що старший вж е суттевим фактором ризику незадовшьно! вiдповiдi на iмуносупресивну тераиш (табл. 4 ).
Уа чотири групи хворих з неоднаковою кль нiчною вщповщдю на iмуносупресивну тераиш не рiзнилися за кшьшстю еритроцитiв, лейкоцитiв, рiв-нем гемоглоб^ та тромбоцитiв (р>0,05, критерiй Манн-Штш) (табл. 3).
До iнших факторiв, вiрогiдно пов'язаних з неза-дов№ною вщповщдю на лiкуваиия, вщносилась ане-м1я <80 г/л, гiперклiтинний шстковий мозок, нижчий вщсоток (<20 %) лiмфоцитiв у мiелограмi, залежнiсть хворих вш гемотраисфузiй (табл. 4).
Так, частка ремюш у хворих з глибокою ане-мiею значно менша порiвияно з менш анемiзоваии-ми хворими i становить 22 % проти 68 % вщповщно (р<0,05, двостороннiй критерiй Фiшера). Як i оч^ва-лось згiдно даних лггератури, лiкованi з гiпоклiтинним к/м отримали вищий вщсоток вiдповiдi порiвняно з пащентами, в яких спостерiгалась гшер- та нормокль тинна мiелограми, що у вщсотковому спiввiдношеннi становило 75 % проти 16 % вщповщно (р=0,09, кри-терiй Пiрсона, р=0,07, двостороннiй критерiй Фше-ра). Встановлено, що низький вщсоток лiмфоцитiв у шстковому мозку не сприяе отриманню кращо! вщпо-вiдi на терашю. Проведений статистичний аналiз засвщчив, що лiмфопенiя е суттевим фактором ризику
незадовшьно! вiдповiдi на iмуносупресивну терапiю. Так при кiлькостi лiмфоцитiв бiльше 20 % ремiсiю отримало 75 % пацiентiв, чого не вiдмiчено у хворих з нормальним чи зниженим вщсотком лiмфоцитiв (табл. 4). Гемотрансфузшна залежиiсть наближено до достовiрностi зменшуе вiдсоток отримаиня ремь сiй з 76 % до 39 % у незалежиих вщ трансфузiй хворих (р=0,04, одностороннш критерiй Фiшера, р=0,07, двостороннiй критерш Фiшера). Не знайдено залеж-носп вiдповiдi на лiкуваиня i вихщного рiвня тромбо-цитiв, ступеня дизеритропоезу та виду фiброзу шстко-вого мозку (р>0,5, критерiй Пiрсона).
На вщмшу вщ лiтературних даних не знайдено взаемозв'язку мiж вiдповiддю на л^ваиня та наявню-тю цитогенетичних змiн к1стковомозкових клiтин. Та-кий результат може бути обумовлений вибiркою пащ-ентiв, оск1льки лише у двох дослщжуваиих первинно було виявлено генетичнi абераци: 46, XY [8]/87,ХХ,-1,-7,-11,-18,-20[1] та 46 ХУ4е1(13)^12а22)[16]/46,ХУ [4], а в трьох випадках наявнiс-тю трисомiею хромосоми 8, що е сприятливим фактором для от-римання вiдповiдi.
Для аналiзу виявления впливу цитокiнiв на ефект л^-вання, хворих також розподше-но на 4 групи. В кожиш з них проаналiзоваио вихшш рiвнi до-сл1джуваних цитокiнiв - Т№-а, IL-6, TGF-P та VEGF (табл. 5).
Медiаии концентрацil ци-токiнiв, за винятком VEGF, у вшх групах пацiентiв значуще не вiдрiзнялась мiж собою до л^вання. Концентрацiя VEGF була достовiрно вища у хворих, що не отримали жодно! вадповда на л^вания, медiана становила 684 пг/мл (р<0,05, критерiй Манн-Вiтнi). У до-сладжуваних з ПР медiана була значуще нижча i становила 125,6 пг/мл (р<0,05, кри-терiй Манн-Вiтнi) порiвняно з хворими, що догягли ЧР або гематолопчне покращения, в яких медiани вiдповiдно сягали позначки 44 пг/мл та 36 пг/мл. Однак, проведений статистичний аналiз не виявив зв'язку змш дослiджених цитокiнiв з ефектившстю лiкуваиня циклоспорином А.
При оцшщ впливу TNF-а як параметрично! змiнноl методом пропорцiйноí регресiйноí моделi ризикiв (Кокс-регресií) на час виникнения рецидиву, його вплив був значущим (р=0,006). Послiдовний аналiз за Вальдом дав змогу обрати за порогову точку рiвень TNF-а 8 пг/мл, при якому рiзниця мiж групами була найбiльшою. Усiх пащеипв, лiковаиих циклоспорином А, було роздшено на 2 п1дгрупи вадносно по-чаткового рiвня TNF-а: хворi з концентрацiею TNF-a вище i нижче 8 пг/мл. При порiвняннi цих пiдгруп з рiвиями Т№-а вище i нижче 8 пг/мл було виявлено високозначущу рiзницю у термш виникнення реци-
Таблиця 3
Вихiднi лабораторш та демографiчнi показники у пщгрупах пацiентiв вiдносно отримано! вiдповiдi медiана (мiнiмум-максимум) [нижиiй-верхнiй квартиль]
лгкуваиия Показиики вщповщь вiдсутия гематологше покаращення Часткова ремгая повиа ремюш
В1к, роки 68 (57-89) [58-74] 55(23-66) [38-63]* 43 (28-70) [31-55] * 38 (22-63) [24-57] *
Hb, г/л 67 (57-116) [63-82] 68 (52-108) [55-90] 86,5 (61-93) [84-90] 85 (53-97) [81-92]
Еритроцити, 1012/л 2,2 (2,1-3,55) [2,11-2,4] 2,01 (1,5-3,52) [1,71-3,51] 2,55 (1,61-3,02) [2,3-2,74] 2,73 (2,233,28) [2,4-3,11]
Лейкоцити, 109/л 4,6 (2,4-7,2) [3,3-5,3] 4,4 (0,8-6,1) [1,8-5,3] 3,47 (1,8-7,4) [3-4,2] 4,7 (1,7-7,3) [1,9-7]
Тромбоцити109/л 74,4 (45-418) [68-295] 62 (12-220) [15-176] 77,5 (10-130) [32,4-97] 50 (6-180) [17-80]
Примтка: *— значуща р^зниця при nopiernmi з групою eidnoeidb eiöcymm (критерш Манн-BimHi, р < 0,05)
диву (р<0,05, F-критерiй Кокса). У хворих з рiвнем TNF-a бшьше 8 пг/мл рецидив пiдтверджувався через 6,08 мю (нижнiй квартиль 4,96 мю, верхнiй квартиль 16,14мiс) проти 23,54 мiс у пацiентiв з показником цього бшка менше 8 пг/мл.
Таблиця 4
Аналiз яшсних i кiлькiсних прогностичних факторiв безпосереднього результату iмyносyпресивноl терапи
Параметры Вiдсyт- нiсть вщповщ Абс. (%) Ремiсiя: часткова, повна Абс. (%) Разом Значения р
Ык
<55 рокв 4 (29 %) 10 (71 % ) 14 p=0,047 (двобiчний критергй Фшера)
>55 рокiв 8 (73 %) 3 (27 %) 11
Гемоглобiн
<80 г/л 7 (78 %) 2 (22 %) 9 p=0,041 (двобiчний критергй Фгшера)
> 80 г/л 5 (31 %) 11 (69 %) 16
Клггиншсть к/м
ггпо-клiтинний 2 (25,00 %) 6 (75,00 %) 8 p=0,09 (критергй X2 Пiрсона) p=0,07 (двобiчний критергй Фгшера)
нормо-клгшнний 5 (83 %) 6 (17 %) 11
гiпер-клiтинний 5(83 %) 1 (17 %) 6
Лтмфоцити кiсткового мозку
< 10% 4 (100 %) 0 (0 %) 4 p=0,048 (критергй X2 Шрсона)
10 - 20% 6 (46 %) 7 (54 %) 13
> 20% 2 (25 %) 6 (75 %) 8
Залежтсть вiд гемотрансфузш
залежнi 1 (14 %) 6 (76 %) 7 p=0,073 (двобiчний кри-тергй Фшера)
незалежнi 11 (61 %) 7 (39 %) 18
В процеа лiкування циклоспорином А в 10 пащенпв (40 %) спостериались побiчнi ефекти, що проявились загостренням виразки дванадцятипало! кишки з розвитком шлунково-кишково! кровотечi (1 пащент), пвдвищення рiвня печiнкових ферментiв (2 пащента), артерiальною гiпертензiею (1 пащент), гiпертрофiею ясен у 2 дослвджуваних, загострення хронiчного тон-зилiту, що зумовило вiдмiну препарату (1 пащент) та вираженою втомлюванiстю у 2 хворих.
При появi ознак токсичносп (змiнi бiохiмiч-них показник1в, гшерплази ясен) добова доза змен-шувалась на 50 % до нормалiзацi! лабораторних та клiнiчних показник1в. При артерiальнiй гшертензи пацiентам призначалась гшотензивна терапiя, при нормалiзацil артерiального тиску доза препарату вщ-новлювалась. При появi iнфекцiйних ускладнень, що супроводжувались фебрильною температурою, в одному випадку i при розвитку геморапчних ускладнень у виглядi шлунково-кишково! кровотечi в iншому, прийом циклоспорину призупинявся.
6. Обговорення результапв
В результатi проведеного дослiдження вста-новлено, що монотерапiею невисокими дозами циклоспорину А досягаеться хороший результат у пащенпв з МДС низького ризику [7-10]. Нами шд-тверджено даш лггератури, що гшоклггиний шстко-вий мозок, молодий вж пацiентiв та вiдсутнiсть за-лежносп вiд гемотрансфузiй сприяють отриманню кращо! вiдповiдi на лiкування. Додатково виявлено, що збшьшення частки лiмфоцитiв у мiелограмi >20 % е теж позитивним прогностичним маркером вщповь дi на терапiю, хоча в доступнш лiтературi таких по-вiдомлень ми не зустрiчали. На противагу думщ ча-стини дослiдникiв [7, 9], нами досягнуто вiдповiдь на л^вання у пацiентiв з нормо клпинним к/м, що може бути аргументом на користь застосування циклоспорину не лише при гшопластичнш картинi к/м. За вщсутносп даних лiтератури вiдносно зв'язку рiв-ня гемоглобiну з отриманням вiдповiдi на лiкування, нами статистично пiдтверджено, що глибока анемiя е несприятливим предиктором для отримання ремюи при iмуносупресивнiй терапи.
Таблиця 5
Вихвдш показники цитокiнiв у тдгрупах пацieнтiв ввдносно отримано! вiдповiдi медiана (мiнiмyм-максимyм)
[нижнiй-верхнiй квартиль]
вiдповiдь на лгкування"-\^ показники вщповщь вiдсyтня гематологше покаращення Часткова ремю1я повна ремгая
TNF-a, пг/мл 5 7,4 (5-14) [7-7,79] 6,51 (3,35-21,3) [3,96-19,3] 6,45 (2-8,09)
IL-6, пг/мл 66,1 30,2 (26,2-34,2) 41,65 (26,6-56,7) 38,7 (34,2-44,5)
TGF-ß, пг/мл N/D 28,72 (5,34-52,1) 2,08 (1,61-2,48) 10,4
VEGF, пг/мл 684 36(29-173) * [34,56-64,4] 44 (35-59,1) * [38,57-45,13] 125,6 (102,2-218)*
Примтка: *— значущар^зниця при nopiernmi з групою eidnoeidb eidcymrn (критерш Манн-BimHi, р<0,05)
Питания цитошшв та 1'х взаемозв'язку з вщповщдю на терашю у пащеипв, лшованих циклоспорином А, в лiтературi висвiтленi недостатньо. Зва-жаючи на механiзм пригшчення функцiï лiмфоцитiв циклоспорином, дослiдження 1'хньо1' концентрацiï в процесi терапiï становить шгерес i потребуе глиб-шого аналiзy Нами виявлено достовiрне зниження TNF-a, TGF-ß та IL-6 в процеа лiкування, однак не шдтверджено 1'хнього впливу на iмовiрнiсть отримаиня позитивного результату на лшування. Важ-ливим виявився той факт, що у пащеипв з концен-трацiею TNF-a бiльше 8 пг/мл рецидив розвивався швидше, що може слугувати критерiем прогнозу-вання у них рецидиву. При шдтвердженш цих даних у бшьшо1' когорти хворих цей маркер може бути включеним в основу прогностичних шкал переб^у захворювання i враховуватись при виборi л^валь-но1' тактики.
7. Висновки
Результати дослiджения оптимiзують подальшу дослщницьку роботу в планi пошуку нових факторiв прогнозу отримания вщповщ та термiиу рецидиву захворювання при лшуванш пацiентiв з МДС циклоспорином А.
1. В процеа лшувания пацiентiв циклоспорином А повну клiнiко-гематологiчиу ремiсiю отримано в 28 % хворих, часткову ремiсiю зафшсоваио в 25 % пацiентiв та гематолопчне покращения в 28 % лшэва-них хворих.
2. Встановлено, що молодий вш пацiентiв, гшо-чи нормоклгтинний к1стковий мозок, вiдсоток лiмфо-ципв у мiелограмi бiльше 20, вщсутшсть залежиостi вщ гемотрансфузiй та рiвень гемоглобiиу вище 80 г/л зумовлюють кращу вiдповiдь на лiкуваиия циклоспорином А.
3. Виявлено достовiрне знижения TNF-a, TGF-ß та IL-6 в процеа л^вания, що пщтверджуе таргетний мехашзм дй' циклоспорину А при мiелодиспластично-му сиидромi.
4. Концентрацiя TNF-a вище 8 пг/мл е маркером раннього рецидиву у пащеипв лшованих циклоспорином А.
Лпература
1. Greenberg, P. L. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2015. Featured updates to the NCCN Guidelines [Text] / P. L. Greenberg, R. M. Stone, R. Bejar, J. M. Bennett, C. D. Blo-omfield, U. Borate et. al // JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2015. - Vol. 13, Issue 3. -P. 261-272.
2. Kastrinaki, M.-C. Mesenchymal Stem Cells in Immune-Mediated Bone Marrow Failure Syndromes [Text] / M.-C. Kastrinaki, K. Pavlaki, A. K. Batsali, E. Kouvidi, I. Mav-roudi, C. Pontikoglou, H. A. Papadaki // Clinical and Development Immunology. - 2013. - P. 1-10. doi: 10.1155/2013/265608
3. Томашевська, Н. Я. Роль цитокгшв у патогенезi мiелодиспластичного синдрому [Текст] / Н. Я. Томашевська, Я. I. Виговська, З. В. Масляк // Укр журнал гематологи та трансфузюлоги. - 2007. - Т. 9, № 2. - С. 95-100.
4. Boehrer, S. Pathogenesis and targets in Myelodysplastic syndromes [Text] / S. Boehrer. - Hematology (EHA Educ. Program), 2008. - P. 76-82.
5. Barret, A. J. Autoimmune mechanisms in the pathophysiology of myelodysplastic syndromes and their clinical relevance [Text] / A. J. Barret, E. Sloand // Heamatologica. -2009. - Vol. 94, Issue 4. - P. 449-451. doi: 10.3324/haema-tol.2009.006080
6. Скворцов В. В. Миелодиспластические синдромы [Текст] / В. В. Скворцов, А. В. Тумаренко, Е. М. Скворцова // Терапевт. Архив. - 2009. - № 8. - С. 32-37.
7. Kasner, M. T. Update on the therapy for myelodysplastic syndrome [Text] / M. T. Kasner, S. M. Luger // American Journal of Hematology. - 2009. - Vol. 84, Issue 3. - P. 177-186. doi: 10.1002/ajh.21352
8. Aggarwal, S. Role of immune responses in the pathogenesis of low-risk MDS and high-risk MDS: implication for immunotherapy [Text] / S. Aggarwal, A. A. van de Loosdrecht, C. Alhan, G. J. Ossenkoppele, T. M. Westers, H. J. Bontkes // British Journal of Haematology. - 2011. - Vol. 153, Issue 5. -P. 568-581. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08683.x
9. Risinato, A. M. Immunosuppressive therapies in the managments of immune-mediated marrov failures in adults-where we stand and where we are going [Text] /A. M. Risinato // British Journal of Haematology. - 2011. - Vol. 152, Issue 2. -P. 127-140. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08439.x
10. Malcovati, L. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European Leukemia Net [Text] / L. Malcovati, E. Hell-strom-Linberg, D. Bowen et. al // Blood. - 2013. - Vol.122, Issue 17. - P. 2943-2964. doi: 10.1182/blood-2013-03-492884
11. Sloand, E. M. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosup-pressive therapy [Text] / E. M. Sloand, C. O. Wu, P. Greenberg, N. Young, J. Barrett // Journal of Clinical Oncology. - 2008. -Vol. 26, Issue 15. - P. 2505-2511. doi: 10.1200/jco.2007.11.9214
References
1. Greenberg, P. L., Stone, R. M., Bejar, R., Bennett, J. M., Bloomfield, C. D., Borate, U. et. al (2015). Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2015. Featured updates to the NCCN Guidelines. JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 13 (3), 261-272.
2. Kastrinaki, M.-C., Pavlaki, K., Batsali, A. K., Kouvidi, E., Mavroudi, I., Pontikoglou, C., Papadaki, H. A. (2013). Mesenchymal Stem Cells in Immune-Mediated Bone Marrow Failure Syndromes. Clinical and Developmental Immunology, 2013, 1-10. doi: 10.1155/2013/265608
3. Tomashevska, N. J., Vigovs'ka, J. I., Masliak, Z. V. (2007). Rol' cytokiniv u patogenezi mielodysplastichnogo sin-dromu [The role of cytokines in the pathogenesis of Myelodysplastic Syndrome]. Ukrainckii zurnal hematologii I transfuzi-ologii. Ukrainian journal of Haematology and transfusiology, 9 (2), 95-100.
4. Boehrer, S. (2008). Pathogenesis and targets in Myelodysplastic syndromes. Hematology (EHA Educ. Program), 76-82.
5. Barrett, A. J., Sloand, E. (2009). Autoimmune mechanisms in the pathophysiology of myelodysplastic syndromes and their clinical relevance. Haematologica, 94 (4), 449-451. doi: 10.3324/haematol.2009.006080
6. Skvorcov, V. V., Tumarenko, A. V., Skvorcov, E. M. (2009). Mielodisplastichni sindromi [Myelodysplastic syndromes]. Terapevticheskii arhiv. Therapeutic Archive, 8, 32-37.
7. Kasner, M. T., Luger, S. M. (2009). Update on the therapy for myelodysplastic syndrome. American Journal of Hematology, 84 (3), 177-186. doi: 10.1002/ajh.21352
8. Aggarwal, S., van de Loosdrecht, A. A., Alhan, C., Os-senkoppele, G. J., Westers, T. M., Bontkes, H. J. (2011). Role of immune responses in the pathogenesis of low-risk MDS and high-risk MDS: implications for immunotherapy. British Journal of Haema-tology, 153 (5), 568-581. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08683.x
9. Risitano, A. M. (2010). Immunosuppressive therapies in the management of immune-mediated marrow failures in
adults: where we stand and where we are going. British Journal of Hematology, 152 (2), 127-140. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08439.x
10. Malcovati, L., Hellstrom-Lindberg, E., Bowen, D. et. al (2013). Diagnosis and treatment of primary myelodysplas-tic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood, 122 (17), 2943-2964. doi: 10.1182/ blood-2013-03-492884
11. Sloand, E. M., Wu, C. O., Greenberg, P., Young, N., Barrett, J. (2008). Factors Affecting Response and Survival in Patients With Myelodysplasia Treated With Immunosuppressive Therapy. Journal of Clinical Oncology, 26 (15), 2505-2511. doi: 10.1200/jco.2007.11.9214
ffama HadxodweHHH pyuonucy 16.06.2015
Масляк Звенислава Володимирiвна, доктор медичних наук, завщувач вщдшення, гематологи з лабора-торною пвдгрупою, ДУ «1нститут патологи кровi та трансфузiйноl медицини НАМН Украши», вул. Генерала Чупринки, 45, м. Львiв, Украша, 79044
Виговська Ярослава Iллiвна, доктор медичних наук, професор, головний науковий сшвробггаик, ДУ «1нститут патологи кровi та трансфузiйноl медицини НАМН Украши», вул. Генерала Чупринки, 45, м. Львiв, Украíна, 79044
Бойко Ольга Iгорiвна, молодший науковий спiвробiтник, вщдшення гематологи, ДУ «1нститут патологи кровi та трансфузiйноí медицини НАМН Украши», вул. Генерала Чупринки, 45, м. Львiв, Украша, 79044 E-mail: [email protected]
Симонова Мар'яна !ваншна, кандидат бюлопчних наук, старший науковий спiвробiтник, ввддшення гематологи, ДУ «1нститут патологи кровi та трансфузшно1 медицини НАМН Украши», вул. Генерала Чупринки, 45, м. Львiв, Украша, 79044
Томашевська Наталiя Яремiвна, кандидат медичних наук, доцент, кафедра гематологи та трансфузюло-rii', ФПДО Львiвського нацюнального медичного унiверситету iменi Данила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Львiв, Укра1на, 79010
УДК 616-089.888.61: 612.887: 612.63.028 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.50225
ВПЛИВ МЕТОДУ АНЕСТЕЗП П1Д ЧАС КЕСАРЕВА РОЗТИНУ НА ОЦ1НКУ СТАНУ НОВОНАРОДЖЕНОГО I СКОРОЧЕННЯ МАТКИ
© О. О. Волков
У досл1джент вивчений вплив 1нгаляц1йно1, тотальноi внутрШньовенног, спинально '1 анестезт кесарева розтину на оцтку стану новонародженого i скорочення матки. Встановлено, що жоден з дослгджених методгв анестези не впливав на оцтку стану новонароджених за шкалою Апгар н на 1-й нi на 5-й хвилинах та не призводив до додаткового призначення утерототчних препаратiв
Ключовi слова: анестезiя, кесарiв розтин, шкала Апгар, утеротонiчнi засоби, севофлюран, репонарне зне-болювання
Anesthetics and anesthesia in whole have an influence on intrauterine state of fetus. All substances that are injected to a pregnant for anesthesia penetrate in organism offetus in some quantity. It is considered that halo-gened inhalation anesthetics can moderate the birth activity of uterus and its tonus in quiescence depending on concentration.
Aim of research: to study the techniques of anesthesia (inhalation, total intravenous, spinal) of cesarean section for assess the state of newborn and uterus contraction.
