CC BY
18
УДК 616.36:616.155.392:615.28 DOI: 10.22141/2308-2097.53.2.2019.168986
Маслова Г.С., Скрипник 1.М.
Укра/нська медична стоматологчна академя, м. Полтава, Укра/на
Оцшка факторiв ризику розвитку уражень печшки у хворих на хрошчну лiмфоцитарну лейкемiю в динамiцi ммютерапп
For cite: Gastroenterologia. 2019;53(2):123-127. doi: 10.22141/2308-2097.53.2.2019.168986
Резюме. Актуальнють. Лкування В-кл'тинно)'хрон'ино)'лiмфоцитарноíлейкемп (В-ХЛЛ) супроводжуеться ризиком розвитку уражень печнки, що пов'язано ¡з факторами, як залежать вщ особливостей патента, пух-лини, та хМотерап'юю (ХТ). Мета — оцнити ризик розвитку i характер порушень печ'ткових. теств у хворих на В-ХЛЛ у динамц ХТ. Матер'/али та методи. Обстежено 76 хворих на В-ХЛЛ, ¡з них 44 (57,9 %) чоловки, 32 (42,1 %) жiнки. Середнй вк — (66,81 ± 12,50) року. Стадю В-ХЛЛ визначали за класифка^ями К. Rai (1975, 1987) та J. Binet (1981,2006). Призначали ХТ за схемою FC (флудараб'м, циклофосфан). Обстеження проводили перед ХТ i псля двох курсв FC. Враховували пперпластичний синдром, пперлейкоцитоз. О^ню-вали показники б'юх'шчного анал'зу кров '1. Використовували критерп Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.02. Результати. Пiзнi стади В-ХЛЛ, IV за Rai та С за Binet, у хворих на В-ХЛЛ асо^-юються iз зростанням ризику не отримати в1дпов1д1 на ХТ (вдношення ризи^в (RR) 0,53; 95% довiрчий ¡нтер-вал (Д1) 0,31-0,90; р < 0,05). Наявнсть пперпластичного синдрому супроводжуеться в'ропдним ризиком не досягти в^овд на ХТ (RR 0,23; 95% Д10,07-0,80; р < 0,05). Ураження печнки частше рееструють у хворих на В-ХЛЛ ¡з III стад/ею (RR 1,96; 95% Д11,33-2,88; р < 0,05) i IV старею (RR 2,13; 95% Д11,47-3,08; р < 0,05) пор 'вняно iз II стадею за Rai. У хворих на В-ХЛЛ ризик розвитку гепатотоксичних реакцй асоцюеться iз низькою ефективн'ютю ХТ, а саме досягненням частково) в^повд (RR 3,18; 95% Д11,93-5,22; р < 0,05) та вд-сутнстю в1дпов1д1 на ХТ (RR 3,71; 95% ДI 2,37-5,81; р < 0,05). Висновки. Ризик виникнення уражень печнки зростае у хворих на В-ХЛЛ за наявност IV (С) стади i асоцюеться ¡з низькою ефективнстю ХТ. Ключовi слова: В-клтинна л'мфоцитарна лейкемiя; факториризику; гепатотоксичн реакцii;х'шотерап'т
Орипнальш досл^ження Original Researches < ■ i ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя печшки i жовчовив1дно1 системи / Pathology of Liver and Biliary Excretion System
Вступ
В-клгганна хрошчна лiмфоцитарна лейкемiя (В-ХЛЛ) належить до одше! i3 найбтьш поширених форм гемобластозiв у вюэвому дiапазонi старше вщ 50 роыв, що займае до 30 % у структурi онкогематолопчних захворювань у кра!нах бвропи та Швшчно! Америки [1, 3, 7]. За даними реесщв, у крашах бвропи захворюва-нють на ХЛЛ коливаеться у дiапазонi 1,8—3,0 на 100 000 населення i3 фшсащею до 10 000 нових випадыв на рш [7, 11]. У США захворюванють на ХЛЛ становить 3,5 на 100 000 населення: 5,0 — для чоловшв i 2,5 — для жшок [1, 7, 9, 11]. Щорiчно кшьюсть вперше встановлених ви-падюв ХЛЛ у США досягае 15 000 [1, 10].
В-ХЛЛ виявляють переважно в ошб старшо! втэ-во! групи. Досить рщко вперше встановлюють дiагноз В-ХЛЛ в ошб молодше за 50 роив. Для даного захво-рювання характерна наявнють шмейно! схильноста, що шдтверджуеться зростанням iмовiрностi розвитку як ХЛЛ, так i шших хрошчних лiмфопролiферативних захворювань у 3 рази для близьких родичiв [1, 3].
Для В-ХЛЛ характерний доброяысний перебк за-хворювання та повтьне прогресування, що зумовлюе тактику очкування [3, 12, 14]. Виживанють пащентав iз В-ХЛЛ на раншх стадiях захворювання у вшэвому дiапазонi 60—70 роыв не вiдрiзняеться вщ тако! у за-гальнш популяци [3, 12, 13]. За даними окремого ме-
© «Гастроентеролопя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Скрипник 1гор Миколайович, доктор медичних наук, професор, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «УкраТнська медична стоматологiчна академiя», вул. Шевченка, 23, м. Полтава, 36011, УкраТна; тел./факс: (0532) 60-64-91; е-mail: [email protected]
For correspondence: I. Skrypnyk, MD, Professor, State Higher Education Institution of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy'; Shevchenko st., 23, Poltava, 36011, Ukraine; phone/fax: (0532) 60-64-91; е-mail: [email protected]
таан^зу [3], не було виявлено статистично значущих вщмшностей показника виживаностi мiж пацieнтами iз В-ХЛЛ, яким було розпочато хiмютераmю (ХТ) од-разу пiсля встановлення дiагнозу, порiвняно iз хвори-ми, яы отримали специфiчне лiкування шсля появи значних ознак прогреси захворювання. Проте у дано-му метааналiзi не було враховано розподiл пащентав за факторами ризику, що, безумовно, могло б вплинути на отримаш результати.
Згiдно з сучасними уявленнями, на вибiр тактики ведення пащенпв iз В-ХЛЛ впливае ряд факторiв: по-ширенiсть пухлинного процесу та бюлопчш особли-востi пухлини, вш хворого, наявнiсть симптомiв прогреси захворювання, супутнi захворювання, що можуть обмежувати можливостi призначення адекватних схем i доз ХТ [3, 6, 8, 12, 13, 15]. З нашо! точки зору, даний перелш несприятливих факторiв вiдсутностi вiдповiдi на специфiчне лiкування мае вагоме значення у про-гнозуваннi ймовiрностi порушень функцiональних печiнкових тестiв у дано! категори хворих [5]. Онкоге-матолопчш захворювання характеризуються наявшс-тю численних механiзмiв формування уражень печш-ки, найбтьш значущими iз них вважають токсичний вплив цитостатиыв, пухлинну шфтьтрацш, штокси-кацiю, метаболiчнi порушення [2, 4]. Отже, бтьшють дослiджень вщводить провiдне мiсце за значенням саме ХТ. За нашими спостереженнями, введення ци-тостатичних препарапв у хворих на В-ХЛЛ не завжди супроводжуеться розвитком порушень печшкових тес-тiв [5]. Даний факт обумовлюе необхщшсть подальших кшшчних дослiджень, що дозволить виявити як осно-внi клiнiчнi характеристики гепатотоксичних реакцш на фонi ХТ В-ХЛЛ, так i оцiнити фактори негативного прогнозу формування уражень печшки.
Мета — ощнити ризик розвитку i характер порушень печшкових теспв у хворих на В-ХЛЛ в динамщ цитостатично! терапи.
Матерiали та методи
Обстежено 76 хворих на В-ХЛЛ, яы перебували на стацюнарному лiкуваннi у гематологiчному вщдтенш Полтавсько! обласно! клМчно! лiкарнi iм. М.В. Скш-фосовського з 2013 по 2017 рш. Спiввiдношення чо-ловтв i жiнок становило 44 (57,9 %)/32 (42,1 %) особи. Середнш вiк обстежених хворих — (66,81 ± 12,50) року. Дiагноз В-ХЛЛ, показання до цитостатично! терапи, критери вiдповiдi на ХТ було встановлено вщ-повiдно до наказу МОЗ Укра!ни вiд 12.05.2016 № 439. З метою визначення стади В-ХЛЛ користувались загальновизнаними класифiкацiями К. Rai (1975, 1987) та J. Binet (1981, 2006). До дослщження включенi пацieнти, в яких вперше зафiксованi ознаки прогреси захворювання, що вщповщають критерiям до початку проведення ХТ. Пащентам призначали цитостатичну терашю згiдно з режимом FC (флударабш 25 мг/м2 — 1—3 дш, циклофосфан 300 мг/м2 — 1—3 дш). Оцiнку стану хворих проводили двiчi: перед початком ХТ та шсля двох куршв FC. КлШчно визначали наявнiсть гiперпластичного синдрому: лiмфаденопатiя бiльше вiд 3 см та/або збшьшення розмiрiв печiнки понад
5 см нижче краю реберно! дуги та/або селезшки бть-ше вщ 10 см нижче краю реберно! дуги. Виконували загальноклiнiчний i бiохiмiчний аналiз кровi на аналь заторь У гемограмi оцiнювали наявнiсть гшерлейко-цитозу бiльше 100 х 109/л. У сироватцi кровi визначали наступш показники: активнiсть аланшово! (АЛТ) та аспарагшово! (АСТ) амiнотрансфераз, гаммаглутамт-транспептидази (ГГТП), вмют загального бiлiрубiну та його фракцш, загального бiлка, сечовини. Оцшку тяжкостi гепатотоксичних реакцiй проводили вщпо-вiдно до критерй'в Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.02.
До дослщження не включали хворих iз загальним станом за ECOG III i IV, наявнiстю автоiмунно! гемо-лггачно! анемй', хронiчного вiрусного гепатиту В та/або С та шших хрошчних дифузних захворювань печiнки.
Групу практично здорових становили 22 особи, вь ком (26,5 ± 4,1) року, iз них 12 чоловiкiв та 10 жшок.
Отриманi результати обробляли методом варiацiй-но! статистики Стьюдента — Фiшера. З метою аналiзу вiрогiдностi використовували таблицi критичних точок розподшу Стьюдента за критерiями t i р. Проводили пiдрахунок середнього значення для кожного варiа-цшного ряду (М), середньоквадратичного вiдхилення (m). З метою визначення непараметричних результат дослiдження застосовували розрахунок за Вшкоксо-ном. З метою оцiнки вщносного ризику розраховували вiдношення ризикiв (RR) та його 95% довiрчий штер-вал (ДI). Розрахунок вiдношення ризиыв виконували за формулою: RR = A(C + D) / C(A + B), де А, В, С, D — ыльысть спостережень в осередках таблиц сполу-чення. Статистична обробка показниыв проводилась на персональному комп'ютерi Pentium 4 з використан-ням таблиць Excel Microsoft Office — 2000 (США). В!д-мшносп розцiнювались як статистично значущi при р < 0,05.
Результати та обговорення
Пд час первинного обстеження визначено розпо-дiл пашенпв за стадieю В-ХЛЛ згiдно з класифшащями Rai i Binet. Стади В-ХЛЛ IV за Rai та С за Binet належать до групи негативного прогнозу захворювання iз очшуваним низьким рiвнем вщповщ на ХТ, медiаною виживаностi пащенпв 1,5—2 роки. З нашо! точки зору, саме дана категорiя хворих на В-ХЛЛ може становити групу ризику за ймовiрнiстю розвитку гепатотоксичних реакцш. Виявлено, що IV (С) стадiя за Rai, Binet мала мюце у 19 (25 %) обстежених пащенпв, як пер-винно потребували ХТ (табл. 1).
Шд час клшчно! оцiнки стану пащенпв перед початком ХТ гшерпластичний синдром виявлено у 12 (15,8 %) ошб, iз них у 5 — лiмфаденопатiя (розмiр лiм-фовузлiв бiльше вiд 3 см), у 4 — гепатоспленомегалiя (печшка бiльше вiд 5 см нижче краю реберно! дуги та/або селезшка бiльше вiд 10 см нижче краю реберно! дуги) i у 3 — поеднання лiмфаденопатi! i гепато-спленомегалй'. За даними гемограми, гiперлейкоцитоз iз рiвнем лейкоцитав понад 100 х 109/л мав мюце в 11 (14,5 %) пашентав, середнiй показник лейкоцитiв ста-новив (69,24 ± 14,79) х 109/л.
Шсля проведення двох куршв ХТ, згiдно з режимом FC, на 56-й день критери повно! вiдповiдi були зарее-строваш у 52 (68,4 %) хворих, часткова вщповщь — у 14 (18,4 %), прогрешя захворювання — у 10 (13,2 %) пащ-ентав. Важливо, що фактори негативного прогнозу, яы були виявленi шд час первинного обстеження пащен-пв, впливали на результати проведеного специфiчного лiкування. Так, IV (С) стадiя за Rai, Binet була зафк:-сована у 7 (13,4 %) хворих, яы отримали повну вщпо-вiдь на лiкування, та у 5 (36,7 %) i 7 (70 %) пащенпв iз частковою вiдповiддю та вiдсутнiстю вiдповiдi на ХТ вщповщно. Отже, наявнiсть IV (С) стада! за Rai, Binet у хворих на В-ХЛЛ чггко асоцшеться iз зростанням ризику не отримати вiдповiдi на лiкування (RR 0,53; 95% Д1 0,31—0,90; р < 0,05). Гшерпластичний синдром мав мюце у 2 (3,8 %) хворих, у яких досягнуто повно! вщповщ на ХТ, i у 3 (21,4 %) та 7 (70 %) пащенпв iз частковою вщповщдю та вiдсутнiстю вiдповiдi на ХТ вщповщно. Тобто великий об'ем пухлинно! маси у хворих на В-ХЛЛ з гшерпластичним синдромом супрово-джуеться вiрогiдним ризиком вщсутносп ефективностi ХТ (RR 0,23; 95% Д1 0,07-0,80; р < 0,05). Паралельно гiперлейкоцитоз у загальному аналiзi кровi пiд час первинного обстеження хворих на В-ХЛЛ виявлено у 3 (5,8 %) пащенпв, яы досягли ремiсi!, i у 4 (28,6 %) i 4 (40 %) хворих iз частковою вщповщдю та вiдсутнiстю вiдповiдi на ХТ вщповщно. Таким чином, гшерлейко-цитоз вiрогiдно не збiльшуе ризик не досягти ремiсi! В-ХЛЛ п!д час проведення ХТ (RR 0,48; 95% Д1 0,201,13; р > 0,05).
Шд час первинно! ощнки показниыв бiохiмiчно! панелi у хворих на В-ХЛЛ статистично значущих вщ-хилень порiвняно iз показниками практично здорових
ошб не виявлено, о^м зареестрованого зростання у 2 рази рiвня сечовини в сироватщ кровi пацiентiв по-рiвняно iз практично здоровими (р < 0,05) (табл. 2). Шроте, зпдно iз критерiями CTCAE, на фонi розгор-нуто! клiнiчно! картини В-ХЛЛ перед початком ХТ у 21 (27,6 %) пащента мало мюце зростання активност АЛТ, що у 14 iз них супроводжувалось збiльшенням ак-тивностi АСТ у сироватцi кров^ у 20 (26,3 %) пащентав зареестровано пiдвищення рiвня загального бшру-бiну та його фракцiй у рiвномiрному спiввiдношеннi, у 2 (2,6 %) — зниження показника загального бтка, у 18 (23,7 %) хворих — збтьшення рiвня сечовини в сироватщ кровь Важливо зазначити, що вщхилення вщ норми показниыв бiохiмiчно! панелi не поеднува-лись i за тяжкiстю не перевищували I ступiнь. Таким чином, загальна кiлькiсть хворих на В-ХЛЛ, яы мали порушення печiнкових тестiв, становила 59 (77,6 %), iз них за класифшащею Rai 17 хворих мали II стадiю, 23 — III стадш i 19 пащенпв — IV стадiю, це 53,1 % — з повною вщповщдю, 92 % — з частковою i 100 % — з вщсутнютю вiдповiдi. Отже, ризик формування гепа-тотоксичних реакцiй асоцiюеться iз ступенем тяжко-стi основного онкогематолопчного захворювання, а саме iз III стадаею (RR 1,96; 95% Д! 1,33-2,88; р < 0,05) i IV стадiею (RR 2,13; 95% ДI 1,47-3,08; р < 0,05) по-рiвняно iз II стадiею за Rai.
Шiсля проведення двох куршв ХТ в обстежених па-цiентiв статистично значущих вiдхилень показниыв бiохiмiчного аналiзу кровi не виявлено, мала мюце по-мiрна тенденщя до зростання активностi АЛТ i АСТ в 1,5 i 1,2 раза вщповщно порiвняно iз первинним об-стеженням пацiентiв (р > 0,05) (табл. 2). Паралельно вiдмiчена тенденщя до зменшення рiвня загального
Таблиця 1 — Розподл хворих на В-ХЛЛ згщно з класифкащями K. Rai (1975,1987), J. Binet (1981,2006)
Класифшащя Rai Класифшащя Binet
Стад;я Ктькють пащен^в, n (%) Стадiя Ктькють пащен^в, n (%)
II 32 (42,1) В 32 (42,1)
III 25 (32,9) В 20 (26,3)
С 5 (6,7)
IV 19 (25) С 19 (25)
Показник Практично здоровi (n = 22) XBopi на В-ХЛЛ (n = 76)
до ХТ пiсля двох курсiв ХТ
АЛТ, Од/л 21,03 ± 6,02 22,68 ± 12,41 33,71 ± 16,21
АСТ, Од/л 18,21 ± 6,94 24,24 ± 14,02 29,01 ± 18,64
Загальний бток, г/л 70,41 ± 6,22 66,97 ± 7,32 67,25 ± 5,42
Б^рубЫ загальний, мкмоль/л 16,94 ± 8,03 18,16 ± 14,91 16,71 ± 11,62
Б^рубЫ прямий, мкмоль/л 3,95 ± 1,82 4,62 ± 2,11 4,22 ± 1,17
Б^рубЫ непрямий, мкмоль/л 12,82 ± 10,12 13,91 ± 13,82 12,11 ± 10,19
Сечовина, ммоль/л 4,84 ± 1,81 9,83 ± 2,92* 6,51 ± 2,44
ГГТП, Од/л 36,16 ± 10,02 46,21 ± 16,20 63,26 ± 24,20
ПримТка. * — в'рог'щна р'зниця м!ж показниками практично здорових осб i хворих на В-ХЛЛ перед ХТ (р < 0,05).
Таблиця 2 — Динамка показниюв б 'юх '1м '1чно) панел! у хворих на В-ХЛЛ у динамц ХТ
бшрубшу i сечовини сироватки KpoBi хворих в 1,1 i 1,5 раза вщповщно вщносно показникiв до ХТ (р > 0,05) (табл. 2). Проте, незважаючи на загальну тенденцiю до зменшення активностi трансамiназ, рiвня бiлiрубiну, сечовини, у вшх хворих мала мюце тенденцiя до збть-шення активност ГГТП у сироватцi кровi хворих в 1,4 раза (р > 0,05) (табл. 2) порiвняно iз первинним обсте-женням, що не залежала вщ ефективностi ХТ. Даний факт може свщчити про наявнють ризику формуван-ня холестатичного синдрому у дано! категорй' хворих на фон проведення наступних курсiв ХТ паралель-но iз зростанням кумулятивно!' дози цитостатиыв. За CTCAE на фош проведення двох куршв ХТ зареестро-вано зменшення кiлькостi пащенпв iз порушеннями показникiв бiохiмiчноï панель Зростання активност АЛТ виявлено у 16 (22 %) хворих, що супроводжува-лось збтьшенням активностi АСТ у 9 пащентав. Шд-вищення рiвня загального бiлiрубiну та сечовини у сироватщ кровi дiагностовано у 12 (15,9 %) i 8 (10,5 %) хворих вщповщно. Стушнь тяжкост гепатотоксичних реакцiй за показником АЛТ у 2 (2,6 %) пащентав досягав II ступеня, решта показниыв знаходилась у межах I ступеня. Загальна ыльысть хворих на В-ХЛЛ, яы мали порушення печiнкових тестiв, становила 36 ошб, iз них 14 досягли повно1 ремiсiï, 12 — частково1 вщповщ, 10 — вiдсутнiсть вiдповiдi на ХТ. Тобто у груш пащенпв, яы досягли ремiсiï, ураження печшки виявлено тльки у 26,9 %, а серед хворих, яы досягли частково! ремiсiï i вiдсутностi ремiсiï, — у 85,7 i 100 % хворих вщповщ-но. Таким чином, ризик формування гепатотоксичних реакцiй асоцшеться iз низькою ефективнiстю ХТ, а саме досягненням частково1 вiдповiдi на специфiчну терапiю В-ХЛЛ (RR 3,18; 95% Д1 1,93-5,22; р < 0,05) та збереженням ознак прогресй' захворювання на фонi ХТ (RR 3,71; 95% Д1 2,37-5,81; р < 0,05).
Отже, онкогематолопчш захворювання, у тому чи^ i В-ХЛЛ, супроводжуються зростанням актив-ностi трансамшаз, рiвня бiлiрубiну, а також порушеннями синтетично!' функцй' печiнки, що ствпадае з даними iнших дослщниыв [2, 4]. Незважаючи на той факт, що цитостатичш препарати мають доведений ризик призводити до розвитку гепатотоксичних ре-акцiй, на фонi призначення одше! схеми ХТ хворим на В-ХЛЛ ураження печшки чико асоцшються з не-достатньою ефективнiстю специфiчноï терапй' [15]. У цьому випадку можна думати, що саме шфтьтращя тканин печiнки пухлиною е провщною причиною гепатотоксичних реакцiй на фош ХТ, яы виявляються як порушення печшкових тестiв. Дану думку шдтвер-джують результати патоморфологiчного дослщження 57 автопсiйних зразкiв хворих онкогематолопчного профiлю. При хронiчних лiмфопролiферативних за-хворюваннях виявленi структурнi змiни паренхiми, строми та системи мiкроциркуляцiï печшки, зумовле-нi у 75 % пухлинною iнфiльтрацiею органу, яка носила дифузно-вогнищевий характер з переважним уражен-ням портальних трактiв [4].
Тобто пашенти iз пiзнiми стадiями захворювання, що супроводжуються великим об'емом пухлин-но1 маси i, вщповщно, високим ризиком шфшь-
траци кштинами пухлини тканин органiзму, у тому чи^ i печiнки, мають максимально високий ризик розвитку уражень гепатоципв, який, безумовно, зростае за умов недостатньо! ефективност цитоста-тично! терапй'.
Висновки
1. У хворих на В-ХЛЛ, яы мають IV (С) стадш захворювання за Rai, Binet, вiрогiдно зростае ризик не отримати повно! вiдповiдi на цитостатичне лшування (RR 0,53; 95% Д! 0,31-0,90; р < 0,05).
2. Наявнiсть вираженого гiперпластичного синдрому чггко асоцiюеться iз ризиком вщсутносп досяг-нення ремiсiï на фош ХТ (RR 0,23; 95% ДI 0,07-0,80; р < 0,05).
3. Iмовiрнiсть ризику розвитку гепатотоксичних реакцш асоцшеться iз ступенем тяжкостi В-ХЛЛ, а саме iз III стадiею (RR 1,96; 95% ДI 1,33-2,88; р < 0,05) i IV стадею (RR 2,13; 95% ДI 1,47-3,08; р < 0,05) по-рiвняно iз II стадiею за Rai.
4. Ризик формування гепатотоксичних реакцш вiрогiдно зростае на фош низько'1' ефективност ХТ, а саме за умов досягнення частково! вщповщ на спе-цифiчну терапiю В-ХЛЛ (RR 3,18; 95% ДI 1,93-5,22; р < 0,05) та збереження ознак прогресй' захворювання на фош ХТ (RR 3,71; 95% ДI 2,37-5,81; р < 0,05).
Конфлшт ÏHTepecÏB. Автори заявляють про вщсут-шсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
References
1. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Ivanivskaya TS, et al. Chronic lymphocytic leukemia and ionizing radiation. Oncology. 2016;18(2):84-92. (in Russian).
2. Domnikova NP, Nepomnyashchikh GI, Teterina NV. Clinical features of liver injury in patients with haemoblasto-sis. Bulletin of Siberian Branch of Russian Academy of Medical Science. 2008;28(6):41-46. (in Russian).
3. Kriachok IA. Chronic lymphcytic leukemia: new in treatment. Approaches to the first-line treatment and their evolution. Clinical oncology. 2013;(11):121-129. (in Russian).
4. Nepomnyashchikh GI, Postnikova OA, Domnikova NP, Bakarev MA. Morphological analysis of liver pathology in patients with acute leukemia and lymphoproliferative diseases. Siberian Journal of Oncology. 2012;(49):26-30. (in Russian).
5. Skrypnyk IM, Maslova GS. The evaluation of frequency and character of hepatotoxic reactions in patients with acute myeloid leukemia in the dynamics of remission induction. Modern Gastroenterology. 2018;(100):16-22. (in Ukrainian).
6. Philchenkov AA, Sklyarenko LM. Chronic lymphocytic leukemia: problems of diagnosis and therapy. Oncology. 2017;19(4):236-246. (in Russian).
7. Dores GM, Anderson WF, Curtis RE, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol. 2007 Dec;139(5):809-19. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06856.x.
8. Keating MJ. The use of fludarabine in chronic lymphocytic leukemia and malignant lymphomas. In: Hiddemann W, Plunkett W, Buchner T, et al., editors. Acute Leukemias V. Haematology and Blood Transfusion. Vol 37. Acute Leukemias V. Berlin, Heidelberg: Springer; 1996. 572-577pp.
9. Nabhan C, Aschebrook-Kilfoy B, Chiu BC, et al. The impact of race, ethnicity, age and sex on clinical outcome in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis in the modern era. Leuk Lymphoma. 2014 Dec;55(12):2778-84. doi: 10.3109/10428194.2014.898758.
10. Noone AM, Cronin KA, Altekruse SF, et al. Cancer incidence and survival trends by subtype using data from the Surveillance Epidemiology and End Results Program, 1992-2013. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017 Apr;26(4):632-641. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0520.
11. Oscier D, Wade R, Davis Z, et al. Prognostic fac-
tors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation. Haematologica. 2010 0ct;95(10):1705-12. doi: 10.3324/haematol.2010.025338.
12. Parikh SA. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018 Oct 3;8(10):93. doi: 10.1038/s41408-018-0131-2.
13. Parikh SA, Chaffee KG, Larson MC, et al. Outcomes of a large cohort of individuals with clinically ascertained high-count monoclonal B-cell lymphocytosis. Haematologica. 2018 Jun;103(6):e237-e240. doi: 10.3324/ haematol.2017.183194.
14. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Dohner H, Keating MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood. 2012 May 3;119(18):4101-7. doi: 10.1182/blood-2011-11-312421.
OTpuMaHO 03.04.2019 ■
Маслова А.С., Скрыпник И.Н.
Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина
Оценка факторов риска развития поражений печени у больных хронической лимфоцитарной лейкемией в динамике химиотерапии
Резюме. Актуальность. Лечение В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии (В-ХЛЛ) сопровождается риском развития поражений печени, что связано с факторами, которые зависят от особенностей пациента, опухоли, и химиотерапией (ХТ). Цель — оценить риск развития и характер нарушений печеночных тестов у больных В-ХЛЛ в динамике ХТ. Материалы и методы. Обследовано 76 больных В-ХЛЛ, из них 44 (57,9 %) мужчины и 32 (42,1 %) женщины. Средний возраст — (66,81 ± 12,50) года. Стадию В-ХЛЛ определяли по классификациям К. Rai (1975, 1987) и J. Binet (1981, 2006). Назначали ХТ по схеме FC (флударабин, циклофосфан). Обследование проводили перед ХТ и после двух курсов FC. Учитывали гиперпластический синдром, гиперлейкоцитоз. Оценивали показатели биохимического анализа крови. Использовали критерии Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.02. Результаты. Поздние стадии В-ХЛЛ, IV по Rai и С по Binet, у больных В-ХЛЛ ассоцииру-
ются с ростом риска не получить ответы на ХТ (отношение рисков (RR) 0,53; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,31— 0,90; р < 0,05). Наличие гиперпластического синдрома сопровождается достоверным риском не достичь ответа на ХТ (RR 0,23; 95% ДИ 0,07-0,80; р < 0,05). Поражение печени чаще регистрируют у больных В-ХЛЛ в III стадии (RR 1,96; 95% ДИ 1,33-2,88; р < 0,05) и IV стадии ^ 2,13; 95% ДИ 1,47-3,08; р < 0,05) по сравнению со II стадией по Rai. У больных В-ХЛЛ риск развития гепатотоксических реакций ассоциируется с низкой эффективностью ХТ, а именно достижением частичного ответа ^ 3,18; 95% Д! 1,93-5,22; р < 0,05) и отсутствием ответа на ХТ ^ 3,71; 95% ДI 2,37-5,81; р < 0,05). Выводы. Риск возникновения поражений печени возрастает у больных В-ХЛЛ IV (С) стадии и ассоциируется с низкой эффективностью ХТ.
Ключевые слова: В-клеточная лимфоцитарная лейкемия; факторы риска; гепатотоксические реакции; химиотерапия
G.S. Maslova, I.M. Skrypnyk
Ukrainian Medical Stomatological Academy, Poltava, Ukraine
Evaluating the risk factors for liver injury in patients with chronic lymphocytic leukemia in the dynamics of chemotherapy
Abstract. Background. B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) treatment is accompanied by a risk of liver injury due to factors that depend on the characteristics of the patient, tumor, and chemotherapy (CT). The purpose was to assess the risk of development and nature of liver injury in patients with B-CLL in the dynamics of CT. Materials and methods. Seventy-six patients with B-CLL were examined, including 44 (57.9 %) men and 32 (42.1 %) women. The average age was (66.81 ± 12.50) years. The B-CLL stage was determined according to the Rai (1975, 1987) and Binet (1981, 2006) classifications. CT was administered in FC (fludarabine, cyclophosphamide) regimen. The patients were examined twice: before CT and after two FC courses. Hyperplastic syndrome and hyperleukocytosis were taken into account. Biochemical blood tests were evaluated. Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.02, were used. Results. Advanced B-CLL stages (stage IV (C) according to Rai, Binet)
are associated with an increased risk of no response on CT (risk ratio (RR) = 0.53; 95% confidence interval (CI) = 0.31-0.90; p < 0.05). The presence of hyperplastic syndrome is accompanied by a significant risk of no response on CT (RR = 0.23; 95% CI = 0.07-0.80; p < 0.05). Liver injury is more often detected in patients with B-CLL stages III (RR = 1.96; 95% CI = 1.33-2.88; p < 0.05) and IV (RR = 2.13; 95% CI = 1.47-3.08; p < 0.05) versus stage II by Rai. In patients with B-CLL, the risk of hepa-totoxic reactions development is associated with low efficacy of CT, namely the achievement of partial response (RR = 3.18; 95% CI = 1.93-5.22; p < 0.05) and no response on CT (RR = 3.71; 95% CI = 2.37-5.81; p < 0.05). Conclusions. The risk of liver injury increases in patients with B-CLL stage IV (C) and is associated with low CT efficacy.
Keywords: B-cell chronic lymphocytic leukemia; risk factors; hepatotoxic reactions; chemotherapy
