CC BY
18ОDигiнальнi дослiдження
УДК:615.276.4:616.155-036.112
Клш1чна та лабораторна характеристика м1елодиспластичного синдрому
О.1 Бойко, Я.1. Виговська, О.Й. Даниш, А.А. Мазурок, О.В. Лещук, З.В. Масляк.
ДУ «1нститут патологи Kpoei та трансфузшно1 медицины АМН Укртни», Äbeie.
Ключов1 слова: м1елодиспластичний синдром, рефрактерна анемiя, рефрактерна анемiя з надлишком блас-TiB, гемоглобiн, еритроцити, лейкоцити, периферична кров.
Mieлодиспластичний синдром (МДС) - гетерогенна група клональних порушень кровотворення внаслщок набутих генетичних аномалiй стовбурових гемопоетичних клггин, що проявляеться рiзними варiантами цитопенп в периферичнiй кровi при нормо-, гiпо- чи гiперклiтинному складi кiсткового мозку i рiзною частотою трансформацп в гостру лейкемiю. Провщним патогенетичним механiзмом розвитку дано! патологи вважаеться виникнення змш у генотип стовбурових кровотворних клiтин, що призводить до формування аномального клону, який характеризуеться морфолопчними озна-ками дисплазп i надлишковою фiзiологiчною загибеллю кл^ин (апоптозом).
Захворюванiсть на МДС становить 4,1 випадок на 100 тис. населення. У европейських крашах серед оаб 50—69 роюв рееструеться 40 нових випадюв МДС на 1 млн населення, а серед оаб 70 роюв i старших — 150 нових випадюв.
Дiагностика МДС, насамперед, передбачае виключення iнших захворювань, яким властива нормоци-тарна чи макроцитарна анемiя, що супроводжуеться ознаками дисплазп. Важливо розрiзняти поняття «мiелодисплaзiя» i <^елодиспластичний синдром». Перша характеризуеться наявшстю неефективного кровотворення (як в морфолопчному планi, так i функщональному), зумовленого дефiцитом в^амшу В12 фолiевоi кислоти чи шшими чинниками, а поняття МДС свщчить про наявнiсть захворювання кровотвор-но! тканини клонально! природи, що поеднуеться з ознаками дисплазп.
Мета роботи
Враховуючи складшсть дiагностики та особливосп лiкувальноi тактики при окремих варiантах МДС, нами проведено аналiз клМчних проявiв та лабораторних показникiв у хворих на МДС, що знаходяться тд спостереженням в ду шктм амн украши.
Матерiали дослiдження
Об'ектом дослщження були 29 хворих з рiзними пiдтипами МДС, яких класифжовано вiдповiдно до ФАБ-класифiкацii. У 21 особи дiагностовано рефрактерну анемш (РА) (14 жiнок i 7 чоловтв, середнiй вiк яких становить (49,10±3,80) рокiв, у 6 оаб дiaгностовaно рефрактерну анемiю з надлишком бласпв (РАНБ) (4 жiнки i 2 чоловiки, середнiй вiк (69,67±2,68) роки. Хронiчну мiеломоноцитaрну лейкемiю (ХММЛ) дiaгнос-товано в 2 ойб чоловiчоi стaтi, вiком 66 та 72 роки. Контрольну групу складали практично здоровi особи (8 чоловж) - 2 чоловжи та 6 жшок, вiком вiд 47 до 58 рогав (середнiй вiк 53,12) роюв.
Методи обстеження
Дiaгноз МДС встановлювали на основi скарг, даних анамнезу, клМчно! картини, лабораторних досль джень (загальний aнaлiз кровi з тдрахунком абсолютно! кiлькостi еритроцитiв, лейкоцшчв, тромбоцитiв з подальшим дослiдженням !х морфологи, в декiлькох хворих проводилось визначення рiвня зaлiзa, фери-тину), гематолопчних дослiджень (мiелогрaмa, трепaнобiопсiя), та цитогенетичного обстеження. Цитохь мiчнi реакцп на лiпiди, мiелопероксидaзу, глiкоген проводились у пащен^в з пiдтипом мдс ранб або при
прогресуванш захворювання в гостру лейкемш та сидеробласти при РА.
Аналiз отриманих результатiв
Початок МДС та його перебiг варiабельний i залежить вiд показникiв периферично! кровi. У трьох па-щен^в хвороба проявилась важкою пневмонieю, яка розвинулась тсля перенесеного гострого рестра-торного захворювання у двох випадках i ангiною в iншому, що становило 10,3% вiд загально! юлькосп хворих. Прояви iнтоксикацii -субфебрильна гарячка без видимо! причини спостерталась в двох дослщжу-ваних, якi входили в групу РАНБ (6,9 %) (див. рис.1).
В одного хворого колапто!дний стан виникав декыька разiв на тиждень, ще в одного хворого на РА хвороба проявилась болями в гастках, при фiзикальному обстеженш пальпувались збiльшенi периферич-нi лiмфатичнi вузли (аксыярш, дiаметром 2х2см). Через 5 мiсяцiв тсля встановлення дiагнозу у цього пащента наступила трансформацiя в гостру лiмфобластну лейкемiю, варiант яко! пiдтверджений цито-хiмiчним дослiдженням клiтин кiсткового мозку (лшщи в бластних клiтинах вщ'емш, мiелопероксидаза вiд'емна, глiкоген в бластних кл^инах кiсткового мозку-100 % позитивний, зернистий). Рис. 1
Основм клiнiчнi прояви хворих на МДС
□ Анемнний синдром
■ Бактер1альна ¡нфекцш
□ Осалпя
■ Геморапчнийсиндром
□ Збшьшення розм1р1в селезшки
□ Збшьш переферичних л/в
□ Збтыиення розм1р1в печшки
■ Субфебрильна температура тша
□ Колапто'щш ста ни
Таким чином, основну симптоматику МДС визначив синдром цитопенп. Загальним для вйх хворих був анемiчний синдром (у 75-90 % випадках МДС машфестував анемiчним синдромом, який посилювався при прогресуваннi захворювання i дiагностований у всiх пащешчв). При дослiдженнi периферично! кровi у вйх хворих, за винятком одного випадку ХММЛ, виявлено анем^ рiзного ступеня важкостi, що вiдповiдае даним лггератури [2, 6, 7]. Анемiя була дiагностована в 96,6% пащешчв, у поеднаннi з лейкопенiею в 58,6% випадгав, з тромбоцитопенiею-в 13,8% випадюв, iзольована анемiя дiагностована в 10,3% хворих. Як на-слщок анемii всi пацiенти скаржились на прогресуючу загальну слабiсть, задишку при невеликому фiзич-ному навантаженнi, серцебиття, швидку втомлюванiсть, запаморочення, головний быь. При об'ективному обстеженнi вiдзначалась блщкть шкiри i слизових оболонок.
За даними л^ератури, нерiдко МДС супроводжуються геморагiчним синдромом, зумовленим тромбо-цитопешею. Серед обстежуваних нами хворих геморапчний синдром спостертався у 6 пащешчв з РА та в 1-го хворого з РАНБ (24,1 %) (див. рис.1). При оглядi у цих хворих на шкiрi вiзуалiзувалась геморапчна ви-сипка рiзного характеру (вщ дрiбноi петехiальноi на ногах до великих синягав). Носова кровотеча зафжсо-вана у трьох хворих, серед яких один пащент, о^м носово! кровотечi, мав кровоточивiсть з ясен. Матковi кровотечi спостерiгались у двох пащенток, при тому середнш рiвень тромбоцитiв у них становив близько
50 х109/л. Вй щ хворi входили в класифжацшну групу РА. В одного з шктьох дослiджуваних з групи РАНБ, була кровотеча з шлунково-кишкового тракту.
Середнш рiвень гемоглобiну в грут пацieнтiв з РА становив (58,62±3,64) г/л. В одному випадку дiа-гностовано анемiю легкого ступеня (НЬ 90-110 г/л), у 5 - середнього ступеня важкосп (НЬ 70-90 г/л), у 7 хворих- важку анем^ (НЬ 50-70 г/л), у 8 пащеннв- анемiю надважкого ступеня (НЬ 30-50 г/л). Середнш показник гемоглобшу у пащеннв з РАНБ становив (59,33±4,65) г/л. Трое пащеннв мали анемiю середнього ступеня важкосп, 3 особи - анемш важкого ступеня. У одного хворого на ХММЛ спостер^алась анемiя важкого ступеня, в шшого рiвень НЬ був у межах норми i становив 140 г/л.
Табл. 1
Основм показники кровiу хворих на МДС
РА РАНБ ХММЛ
НЬ,г/л 58,62±3,64 59,33±4,65 140,00 i 60,00
Еритроцити, 1012/л 1,96±0,16 1,76±0,30 4,22 i 1,99
Лейкоцити,109/л 4,01 ±0,59 3,17±0,67 11,9 i 23,00
Тро мбо цити, 109/л 88,42±12,47 65,40±25,31 119,00 i 89,5
ШОЕ,мм/год. 43,95±4,20 45,67±7,95 15,00 i 21,00
Бласти,% 1,00±0,00 4,00±1,00 2,00 i 0,00
Бласти,% 2,21 ±0,28 10,03±1,82 13,00 i 15,2
У хворих на РА гальгасть еритроцинв коливалась вщ 0,95 до 3,51 х1012/л i в середньому становила (1,96±0,16) х1012/л. Характеризуючи морфологiю еритроцитiв, слiд вщмггити, що у 7 пацiентiв вiдмiчався макроцитоз, у 5 - анiзохромiя, в 2 осiб - виражений ашзопойкыоцитоз, характерною для всiх була ашзо-хромiя. Анемiя при МДС звично носить макро- або нормоцитарний характер [7, 8]. У дослщжуваних нами хворих анемiя була нормохромною в 65% випадгав, гiперхромною - в 28%. У грут хворих на РАНБ гальгасть еритроцинв коливалась вщ 1,00 до 2,61 х1012/л. Макроцитоз наявний у 2 хворих, анiзохромiя була при-сутня в 1 особи. Кыьгасть еритроцинв у хворих на ХММЛ була 1,99 i 4,2 х1012/л. У пащеннв з МДС-рiвень залiза та його залiзозв'язуюча здатнiсть у сироватцi кровi знаходився в межах норми, а рiвень феритину вище норми.
Лейкопенiя притаманна МДС [5, 11, 12]. Лейкоцитоз виявляють в поодиноких випадках, найчаснше при ХММЛ, або при супутнш патологи. Рiвень лейкоцитiв у обстежуваних нами пащеннв з РА коливався вщ 1,1 до 13,1 х109/л (середнш показник (4,01±0,59) х109/л). Середне значення лейкоцинв у хворих з РАНБ було (3,17±0,67) х109/л. Абсолютна гальгасть быих кров'яних тiлець вiдрiзнялась у групи пащеннв з ХММЛ, по-рiвняно з двома попереднiми групами (РА та РАНБ) i становила 11,9 та 23,0 х109/л.
Для МДС, як правило, характерна тромбоцитопешя, яка поеднуеться з шшими цитопешями. 1зольована тромбоцитопенiя зустрiчаеться в поодиноких випадках [5, 6, 8]. Кыьгасть тромбоцинв у обстежуваних нами пащеннв досить варiабельна: вiд поодиноких до нормальних показнигав. Середне значення тром-боцитiв у групi хворих з РА становило (88,42±12,47) х109/л, у грут з РАНБ - (65,40±25,31) х109/л, i 119,0 та 89,5х109/л у пацiентiв з ХММЛ. Вiдмiчались змiненi форми та розмiри тромбоцинв.
Показник швидкостi осiдання еритроцитiв у вйх групах пацiентiв був значно вищий вiд норми. Межi коливань показника в грут пащеннв з РА досить велик i коливались вщ 5 до 78 мм/год.
Класичний варiант МДС характеризуеться гтерклпинним кiстковим мозком (к/м) та панцитопешею в периферичнiй кровi, що пщтверджуе теорiю посиленого апоптозу при данш патологii [3, 5]. Всiм пащен-там, якi були пiд нашим спостереженням, неодноразово проводилась стернальна пункщя. Стернальний пунктат був нормоцелюлярним у 11 пащеннв, у 6 хворих ппоцелюлярним та у 12-гiперцелюлярним.
За даними лператури при МДС вiдмiчаеться або рiзке зменшення (до 5% ядровмкних клiтин) або п-перплазiя (до 90%) еритроiдного паростка[6, 8, 9,10]. У обстежуваних нами хворих червоний паросток був редукований в 4 випадках, гiперплазiя червоного ряду була виявлена в чотирьох пащеннв, яга вщно-сились до групи хворих з РА, ще в чотирьох дослщжуваних вiдмiчалось звуження еритрощного паростка. Тип еритропоезу у вйх пащеннв нормобластичний, явища дизеритропоезу спостертались у 11 хворих, що морфолопчно проявлялись наявшстю базофiльноi пунктацii в еритроцитах, наявшстю тiлець Жоллi та кыець Кебота. У обстежуваних хворих гранулоцитарний паросток у к/м був звужений у 10 випадках, редукований в 1 випадку. У 5-х пащеннв були виражеш ознаки дизгранулоцитопоезу, що полягали у збыь-шенш зернистосн в цитоплазмi нейтрофiлiв, гшерсегментаци ядер. Дизмегакарiоцитопоез був у 5 пащен-тiв (два пацiенти з РАНБ, трое - з РА). У вйх цих хворих вiдмiчався виражений полiморфiзм мегакарюцинв, наявнiсть одноядерних форм, «голих» ядер. У 7 пащеннв у стернальному пунктатi не виявлено мегакарь
оци^в, трое з них клМчно мали виражений геморапчний синдром.
Вщсоток бластiв у стернальному пунктат у хворих з РА коливався вщ 0,2 до 4,5 % i в середньому стано-вив (2,21±0,28) %. У грут хворих з РАНБ середнiй рiвень бластних клiтин становив (10,03±1,82) % (межi коливань 5,00-18,00 %). У двох хворих на ХММЛ !х гальюсть становила 13,00 та 15,20 %.
Для пщтвердження дiагнозу проводилась трепанобюпйя здухвинно! кiстки. Гiстологiчно в 46,7 % ви-падкiв гастковий мозок був гiперклiтинним, у 33,4 %-гшоклггинним, 13,3 %-нормоклiтинним. У вйх хворих в к/м був ретикулшовий фiброз iз зменшенням або повним замщенням жирового депо, що спостерь галось у 55 % пащешчв з МДС [5, 8]
За допомогою цитохiмiчних реакцiй проводилась дiагностика морфологiчних варiантiв трансформова-них МДС. Так, в чотирьох випадках трансформацп РАНБ реакцп на лшщи та пероксидазу в бластних кль тинах були позитивними, що дало пщставу твердити про трансформацiю в мiелоiдний варiант гостро! лейкемii. Лише в одному випадку прогрейя МДС вщбулася в лiмфобластний варiант гостро! лейкемп.
Висновки
1 Обстежуючи пащешчв з анемiею, в першу чергу потрiбно знайти !! причину. Безпричинш або рефрак-тернi до л^вання анемii свiдчать про патологiю системи кровотворення. Виключити або пiдтвердити дiагноз МДС можна за допомогою загально-клМчних та спецiальних гематологiчних обстежень.
2 Класичний варiант МДС РА характеризуеться панцитопешею в периферичнiй кровi та гшеркл^инним кiстковим мозком з явищами дизгемопоезу рiзних росткiв кровотворення. При пщрахунку лейкограми вiдсоток бластних кл^ин у периферичнiй кровi до 1%, у мiелограмi менше 5%. Анемiя дiагностуеться в 96,6% пацiентiв, в поеднанш з лейкопенiею в 58,6% випадюв, з тромбоцитопенiею-в 13,8% випадюв, iзо-льована анемiя в 10,3% хворих.
3 У пащен^в на мдс ранб у периферичнш кровi нараховуеться менше 5% бластних клггин i менше 30% у стернальному пунктат за ФАБ класифiкацiею та менше 20% бласпв при пщрахунку мiелограми за ВООЗ класифiкацiею.
4. КлМчна картина (початок та перебт захворювання) залежить вiд кiлькостi цитопенш у периферич-нiй кровi та ступеня !х вираженостi.
Л1тература
1. WHO classification and WPSS predictposttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto
di Midollo Osseo (GITMO). E. P. Alessandrino, M. G. Delia Porta, A.Bacigalupo at.el// blood.-2008.-M 112.-P. 895-902.
1. Bennet J.M. A comparative review of classification systems in myelodysplastic syndromes (MDS)/ J.M. Bennet/ / Semin Oncol — 2005. — JJ32. —P. 3.
1. Myelodysplastic syndrome/ P.L. Greenberg, E. Attar, M. Battiwalla, et al//J Natl Compr,
1. О.О. Фльченков// Терняпыь. ТДМУ «Укрмедкнига» -2005.- С. 15-16. Canc Netw. -2008.-M6.- P. 902-906.
1. Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS) versus low risk MDS: the diagnostic interface. /Wima^al F. Fonatsch C. Thalhammer R., er.al. // Leuk Res.-2007.- 31/ P. 1461-1468.
1. Phase 1 multicenter dose-escalation study of e%atiostat hydrochloride (Telintra TM, TLK 199 tablets), a novel glutation ptodrag, in patient with MDS. / Raza A. GaliniN. Smith S, et. Al// Blood.-2009.0 113. P.6533-6540. 1. Стойка Р.С. Апоптоз i рак Bid теори до практики [Текст]/ Р.С. Стойка
1. Myelodysplastic syndrome/ P.L. Greenberg, E. Attar, M. Battiwalla, et al // J Natl Compr Canc Netw. -2008.-M6.- P. 902-906. 1. Eclache V. Unusual clonal evolution involving 5q in a case of myelodysplastic syndrome with deletion 5q 31 treated with lenalidomide/ V. Eclache, A. D.
Rocha, G.Le Roux, P. Fenaux // Haematol.-2008.-№ 93.-P.315-31. 1. Rosenfeld C. A hypotesis for the pathogenesis of the myelodysplastic syndromes: implications for new therapies/ C. Rosenfeld, List A.A. // Leukemsa.-
2000.-V.14-P. 2-8.
1. T. Nosslinger. Prognostic impact of age and gender in 897 untreated patients with primary myelodysplastic syndromes / T. Nosslinger, Tuchler H., Germing U, at.el// Ann Oncol-2009.- P.2641.
1. B.D. Cheson. Myelodysplastic syndromes standardized response criteria: further definition/ B.D. Cheson, J.M. Bennet, H. Kantarjian, et.al. Blood.- 2001.-№ 98.- P. 1985.
1. R.D. Drunning. Refractory cytopenia with multilineagedysplasia. In: Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues/ R.D. Drunning, J.M. Bennet, G.Flandrin et al / / Lyon: IARC Press. 2001.-№70.- P.44.
Кл^ческая и лабораторная характеристика миелодиспласти-ческого синдрома
О.И Бойко, Я.И. Виговская, О.И. Даниш, А.А. Мазурок, О.В. Лещук, З.В. Масляк
Представлен анализ клиники и лабораторных показателей у больных с миелодиспластическим синдромом. Классический вариант МДС характеризуется панцитопенией в периферической крови и гиперклеточным костным мозком с дисгемопоезом разных ростков кровотворения. Клиника, от части начало и протекание болезни, зависит от количества цитопений у периферической крови и степени их выраженности.
Ключевые слова: миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с избытком бластов, гемоглобин, еритроцыты, лейкоциты, периферическая кровь
The clinical and laboratory features of myelodysplastic syndrome
O.I. Boiko, Y.I. Vygovska, O.I. Danish, A.A. Masurok, O.V. Leshzuk, Z.V. Maslyak
The analysis of the clinical manifestations and laboratory parameters in patients with myelodysplastic syndrome was performed. The classic subgroup of MDS is associated with pancytopenia in peripheral blood and hypercellular bone marrow with dysplasia of different lines of hematopoiesis. The clinical course of the disease, particularly at the beginning, depends on the number of hematopoietic lines involved and the degree of cytopenias.
Key words myelodysplastic syndrome, refractory anemia, refractory anemia with excess blasts, peripheral blood, haemoglobin.
