CC BY
91
М. А. КАДЕ1, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИй2, А. Н. ПЕТРОВСКИЙ1
активность и острая токсичность бупивакаина в сочетании с мексидолом при инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии
Кафедра общей и клинической патофизиологии,
2кафедра фармакологии ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. Тел. 8-928-429-21-22.
E-mail: [email protected]
В экспериментах на крысах сочетание бупивакаин + мексидол проявляет меньшую острую токсичность, чем бупивакаин + физиологический раствор. В условиях инфильтрационной (морские свинки), проводниковой (крысы), спинномозговой (крысы) и эпидуральной (кролики) анестезии композиция бупивакаин + мексидол по активности превосходит бупивакаин + физиологический раствор.
Ключевые слова: бупивакаин, мексидол, местно-анестезирующая активность.
M. A. KADE1, P. A. GALENKO-YAROSHEVSKY2, A. N. PETROVSKY1
ACTIVITY AND ACUTE TOXICITY OF BUPIVACAINE IN COMBINATION WITH MEXIDOL DURING INFILTRATION, FIELD-BLOCK, SPINAL AND EPIDURAL ANESTHESIA
2Chair of general and clinical pathophysiology,
1chair of pharmacology State educational institution of higher professional education «Kuban State Medical University»
Public health and social development ministry of Russian Federation,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedin street, 4, tel. 8-928-429-21-22.
E-mail: kybfarma @ rambler.ru
In experiments on mice the combination of bupivacaine + mexidol shows less toxicity than bupivacaine + physiological solution. Under conditions of infiltration (guinea-pigs), field-block (rats), spinal (rats) and epidural (rabbits) anesthesia the composition of bupivacaine + mexidol exceeds the composition of bupivacaine + physiological solution in activity.
Key words: bupivacaine, mexidol, local anaesthetic activity.
Введение
Известно, что бупивакаин наряду с выраженной местно-анестезирующей (инфильтрационной и проводниковой) активностью обладает сильным сосудорасширяющим действием и нередко применяется с адреноагонистами, в частности с адреналином [12]. Растворы бупивакаина, содержащие вазоконстрикторы, следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой, сердечно-сосудистыми и эндокринными заболеваниями (пороки сердца, нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.), а также получающим р-адреноблокаторы, ингибиторы моноами-ноксидазы и трициклические антидепрессанты [2, 12]. Сочетание бупивакаина с вазоконстрикторами не оказывает выраженного влияния на длительность анестезии, но уменьшает токсичность препарата [2, 12].
Показано, что отечественный препарат «мексидол» (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат), обладающий антиоксидантными и антигипоксантными свойствами [4], оказывает также модулирующее влияние на потенциалзависимые ионные каналы (натриевые, кальциевые и медленные калиевые), ацетилхолино-вый, ГАМК, бензодиазепиновый и другие рецепторные
комплексы [3, 14]. Препарат за счет содержащейся в нем янтарной кислоты (ЯК) создает в тканях высокий уровень богатых энергией соединений, повышает в клетках содержание митохондральных НАДН + Н и стимулирует в них восстановительные процессы, снижает токсичность различных веществ, включая лекарственные [5].
Недавно установлено, что лидокаин в сочетании с мексидолом по местно-анестезирующей (поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной) активности превосходит лидо-каин, приготовленный на физиологическом растворе (ФР); проявляет меньшую острую токсичность [13].
Целью работы явилось повышение местно-анестезирующей активности и снижение острой токсичности бупивакаина путем сочетания его с мексидолом.
Методика исследования
Эксперименты проведены на 124 белых нелинейных крысах-самцах, 48 морских свинках и 10 кроликах массой 0,210-0,265, 0,345-0,390 и 2,5-3,5 кг соответственно.
Острую токсичность сочетаний, или композиций, исследовали в экспериментах на крысах при подкожном
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009 УДК 615.211:615.272.014.425
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
введении; определяли среднюю летальную дозу - ЛД50, вызывающую 50% гибели животных [1].
Инфильтрационную анестезию композиций изучали в экспериментах на морских свинках [11, 15], при этом определяли среднюю эффективную концентрацию (ЭК50) и терапевтический индекс (ЛД50/ЭК50) или широту терапевтического действия (ШТД) [13].
Проводниковую и спинномозговую (субарахнои-дальную) анестезию сочетаний исследовали в опытах на крысах по тесту tail-flick [6].
Эпидуральную анестезию композиций изучали в опытах на кроликах [6].
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием ^критерия Стьюдента.
результаты исследования
Анализ данных, полученных нами при исследовании острой токсичности сочетания бупивакаин (0,5%) + мексидол (1,25%), показал, что его ЛД50 равна 89,7 мг/ кг, а бупивакин (0,5%) + ФР - 62,3 мг/кг, т. е. первое сочетание в 1,44 раза менее токсично, чем второе (контрольное).
Изучение инфильтрационной анестезии выявило, что индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрации бупивака-ина, равной 0,0156%, в сочетании с мексидолом (1,25%) и ФР практически сопоставимы (8,7 ± 0,5 и 8,1 ± 0,9 соответственно; р > 0,05). При увеличении концентрации анестетика до 0,0312, 0,0625 и 0,125% индексы Бюльбринг и Уйэд для первого сочетания составляют 19,6 ± 1,4 (р < 0,02), 34,7 ± 0,5 (р < 0,001) и 36,0, тогда как для второго - 14,6 ± 1,1, 25,0 ± 0,9 и 36,0 соответственно, т. е. предпоследние две концентрации бупивакаина в сочетании с мексидолом (1,25%) по сравнению с таковыми этого анестетика, приготовленного на ФР, приводят к повышению его местно-обезболивающего действия. Обращает на себя внимание то, что бупивакаин, взятый в 0,25%-ной концентрации, как в сочетании с мексидолом, так и ФР, вызывает полную (100%-ную) анестезию в течение всего периода исследования (30 мин), индекс Бюльбринг и Уэйд которой равен 36,0. Бупивакаин в сочетании с мексидолом ни в одной из исследованных концентраций не вызывает покраснения или отека кожи, т. е. не оказывает раздражающего действия.
Сопоставление ЭК50 и ШТД исследованных композиций (по бупивакаину) показало, что сочетание бупи-
вакаин + мексидол (1,25%) как по первому, так и, особенно, по второму показателю более значимо (в 1,4 и
2,0 раза соответственно), чем сочетание бупивакаин + ФР (таблица).
В условиях проводникового обезболивания выявлено, что композиции бупивакаин (0,25%) + мексидол (1,25%) и бупивакаин (0,25%) + ФР вызывают наступление анестезии (НА) через равнозначные временные интервалы, составляющие 5 мин по продолжительности полной анестезии (ППА) и общей длительности обезболивания (ОДО), первая композиция (129,0 ± 24,7 и 165,0 ± 12,9 мин; р < 0,05 и р < 0,01) в 1,90 и 1,50 раза соответственно более значима, чем вторая (68,0 ± 8,58 и 110,0 ± 5,36 мин). При повышении концентрации бупивакаина до 0,5% сочетание его с мексидолом (1,25%) по времени НА, составляющем, как и в предыдущей серии опытов, 5 мин, не отличается от такового при сочетании бупивакаин (0,5%) + ФР, тогда как по ППА и ОДО первое сочетание (140,0 ± 7,51 и 173,0 ± 4,29 мин; р < 0,001 в обоих случаях) в 2,19 и 1,47 раза соответственно превосходит второе (64,0 ± 10,7 и 118,0 ± 4,30 мин).
При исследовании спинномозговой анестезии оказалось, что сочетание бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг) вызывает обезболивающий эффект спустя 1-2 мин после субарахноидального инъецирования. В случаях использования первой композиции ППА и ОДО составляют 62,0 ± 5,36 (р < 0,001) и 106,0 ± 4,29 мин (р < 0,001), тогда как второй - 27,0 ± 3,22 и 69,0 ± 4,29 мин соответственно, т. е. по этим показателям бупивакаин в сочетании с мексидолом в 2,30 и 1,54 раза более значим, чем сочетание бупивакаин + ФР.
Моторный паралич (МП) задних конечностей, возникающий вследствие спинномозговой анестезии, вызываемой композицией бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25, 25 мг/кг), имеет место в течение 24,8 ± 3,22 мин (р < 0,05), а при использовании бупивакаина, приготовленного на ФР, - 15,2 ± 1,93 мин, т. е. продолжительность МП под влиянием первой композиции в 1,63 раза больше, чем второй. Однако при использовании бупивакаина в сочетании с мексидолом длительность МП составляет 23,4% от ОДО, а в случаях применения сочетания бупивакаин + ФР - 22,0%, т. е. наблюдается существенное нивелирование его продолжительности. Исходя из этого представляло интерес исследовать
Сравнительная активность (по ЭК50) и ШТД сочетаний бупивакаин + мексидол (1,25%) и бупивакаин + ФР при инфильтрационной анестезии в опытах на морских свинках
Сочетания Местно-анестезирующая активность Острая токсичность при введении крысам Терапевтический индекс
ЭК50, % Относитель- ная ЛД50, мг/кг Относитель- ная Абсолют- ный Относитель- ный
Бупивакаин + мексидол 0,027 [24] (0,023 - 0,031) 89,7 [25] (83,6 - 96,3) 0,69 3322,2 1,97
Бупивакаин + ФР 0,037 [24] (0,028 - 0,046) 1,0 62,8 [25] (59,3 - 65,6) 1,0 1683,8 1,0
Примечание: в скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при р = 0,05.
(в отдельных сериях опытов) влияние внутривенного введения мексидола (5%-ный официнальный раствор, 50 мг/кг) на длительность МП и спинномозговой анестезии, индуцируемых сочетанием бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР. Оказалось, что в принятых условиях эксперимента (п = 7) мексидол в 2,70 раза уменьшает продолжительность МП (5,6 ± 0,3 мин [р < 0,001] против 15,1 ± 1,36 мин в контроле), не проявляет существенного влияния на время (1-2 мин) НА, в 1,65 и 1,13 раза (тенденция) соответственно увеличивает ППА (47,1 ± 1,51 мин [р < 0,001] против 28,6 ± 2,27 мин в контроле) и ОДО (81,4 ± 3,78 мин [р > 0,05] против 72,1 ± 3,02 мин в контроле). Следует отметить, что продолжительность МП, вызванного бупивакаином (0,25%, 5 мг/кг), приготовленным на ФР, в сочетании с внутривенным введением мексидола по отношению к ОДО составляет 6,9%, а при использовании отдельно взятого сочетания бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР - 20,9%, т. е. мексидол в принятых условиях эксперимента существенно уменьшает длительность МП.
С увеличением концентрации бупивакаина до 0,5% (5 мг/кг) в сочетаниях с мексидолом (1,25%, 25 мг/кг) и ФР установлено, что время НА (1-2 мин) при использовании как первого, так и второго сочетания не претерпевает значимых изменений, тогда как ППА (104,0 ± 5,36 мин [р < 0,001] против 54,0 ± 6,44 мин в контроле) и ОДО (147,0 ± 3,22 мин [р < 0,001] против 104,0 ± 5,36 мин в контроле] существенно (в 1,98 и 1,41 раза соответственно) возрастают. При этом продолжительность МП задних конечностей в случаях использования сочетания бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг) составляет 37,5 ± 1,72 мин (р < 0,01), а в условиях применения сочетания бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР - 29,8 ± 1,29 мин, т. е. в отмеченном плане первое сочетание в 1,30 раза превосходит второе. По отношению к ОДО продолжительность МП под влиянием сочетания бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + мексидол (1,25%, 25 мг/кг) составляет 25,5%, а под воздействием сочетания бупивакаин (05%, 5 мг/кг) + ФР - 28,6%, т. е. имеет место тенденция к уменьшению продолжительности МП. Внутривенное введение мексидола (5%-ный официнальный раствор, 50 мг/кг) на фоне спинномозговой анестезии, вызванной сочетанием бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР, индуцирует статистически достоверное уменьшение (в 1,41 раза) продолжительности МП (22,4 ± 0,60 мин [р < 0,001] против 31,6 ± 0,91 мин в случаях использования только сочетания бупивакаин [0,5%, 5 мг/кг] + ФР). При этом время НА под влиянием как первого, так и второго сочетания практически не изменяется (1-2 мин), а ППА (78,0 ± 1,51 мин [р < 0,001] против 56,0 ± 0,76 мин в контроле) и ОДО (114,0 ± 3,02 мин [р < 0,01] против 102,0 ± 2,27 мин в контроле) в 1,39 и 1,12 раза соответственно увеличиваются. Обращает на себя внимание и то, что, как и в предыдущей серии опытов, продолжительность МП, индуцируемого бупивакаином (0,5%, 5 мг/кг), приготовленным на ФР, в сочетании с внутривенным введением мексидола (5%, 50 мг/кг) по отношению к ОДО равна 19,6%, а при использовании только сочетания бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР - 31,0%, т. е. мексидол и в этом случае значимо снижает длительность МП. Следует отметить, что бупивакаин (0,25 и 0,5%; 5 мг/кг) как в сочетании с мексидолом (1,25%, 25 мг/кг), так и с ФР спустя 1-2 мин после субарахноидального инъецирования вызывает кратковременное (5-7 мин) угнетение дыхания.
Мексидол (1,25%, 25 мг/кг) + ФР при субарахнои-дальном введении вызывает спинномозговую анестезию через 1-2 мин; ППА и ОДО равны 24,0 ± 2,65 и 42,0 ± 3,54 мин соответственно, при этом существенных изменений со стороны дыхания и двигательной активности животных не наблюдается.
При внутривенном введении мексидола (5%, 50 мг/кг) через 3-5 мин отмечается наступление полного обезболивающего эффекта (в тесте tail-flick), продолжительность которого составляет 50,0 ± 0,0 мин; ОДО равна 78,0 ± 4,29 мин.
Исследование эпидуральной анестезии выявило, что композиции бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексидол (1,25%, 2,5 мг/кг) и бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + ФР вызывают НА и наступление полной анестезии (НПА) через 1,6 ± 1,2 и 1,5 ± 0,2, 2,5 ± 0,2 и 2,4 ± 0,3 мин соответственно, т. е. по этим показателям существенных различий между первой и второй композициями не имеется. Время окончания полной анестезии и ОДО при использовании первого сочетания составляет
95,0 ± 3,2 (р < 0,001) и 185,0 ± 5,4 мин (р < 0,001), а под воздействием второго - 70,0 ± 2,1 и 140,0 ± 4,3 мин, т. е. по этим параметрам сочетание бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексидол (1,25%, 2,5 мг/кг) в 1,36 и 1,32 раза соответственно превосходит бупивакаин (0,5%, 1 мг/ кг) + ФР.
обсуждение
Выявленная нами способность мексидола снижать острую токсичность бупивакаина, повышать его местно-анестезирующую активность и сокращать продолжительность МП задних конечностей может быть обусловлена тем, что этот препарат является мощным ингибитором процессов перекисного окисления липидов, нейтрализует свободные радикалы, активирует супероксиддисмутазу. В присутствии мексидола активизируется сукцинатоксидазный путь окисления, что на ранних этапах гипоксии в условиях ограничения НАД-зависимого окисления позволяет сохранить в митохондриях определенный уровень окислительного фос-форилирования [5]. Существенный вклад в действие мексидола вносит содержащаяся в нем ЯК (сукцинат), являющаяся естественным универсальным метаболитом в цикле Кребса. Процесс ее окисления сопровождается продукцией энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности клеток. Усиление работы систем организма обеспечивается главным образом за счет энергии, освобождающейся при окислении ЯК. При этом выработка энергии в сотни раз превосходит уровень энергообразования у других систем организма [5]. Введение в организм ЯК предупреждает токсическое действие различных химических веществ, включая лекарственные [5, 10].
Мексидол проявляет присущее 3-оксипиридинам, одним из производных которых он является, свойство лабилизировать мембраны. Он модифицирует физикохимические свойства мембран (уменьшает вязкость, повышает содержание полярных фракций липидов), облегчая тем самым проникновение молекулы в клетку и использование сукцината в качестве энергетического субстрата [5, 7, 8]. За счет изменения функционального состояния мембран мексидол приводит к конформа-ционным изменениям макромолекул белков синапсов, что является причиной его модулирующего действия на активность мембраносвязанных ферментов ионных каналов и рецепторных комплексов, в частности
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
УДК 615.211:615.272.014.425 Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
ГАМКА-бензодиазепинового [14], усиливая их лигандосвязывающую активность [9].
Кроме того, показано, что мексидол, подобно местным анестетикам, блокирует трансмембранные потенциалзависимые натриевые, кальциевые и медленные калиевые ионные токи нейронов [3].
По-видимому, способность мексидола пролонгировать местно-анестезирующее действие бупивакаина реализуется как через периферические, так и через центральные механизмы его болеутоляющего действия.
Таким образом, мексидол (5%, 50 мг/кг) при внутривенном введении способен снижать острую токсичность бупивакаина, инъецированного подкожно.
По активности при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и эпидуральном методах анестезии бупивакаин в сочетании с мексидолом (1,25%) превосходит сочетание бупивакаин + ФР.
Мексидол (5%, 50 мг/кг), введенный внутривенно вслед за субарахноидальным инъецированием бупива-каина (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг), пролонгирует вызываемую последним спинномозговую анестезию и уменьшает (в большей мере в первой концентрации) продолжительность МП задних конечностей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арзамасцев Е. В. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ / Е. В. Арзамасцев, Т. А. Гуськова, И. В. Березовская, Б. И. Любимов, С. С. Либерман, О. Л. Верстакова // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. - С. 41-54.
2. Бараш Пол Дж. Клиническая анестезиология / Пол Дж. Бараш, Брюс Ф. Куллен, Роберт К. Стэлтинг. Пер. с англ. - М.: Медицинская литература, 2004. - 592 с.
3. Вислобоков А. И. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов / А. И. Вислобоков, Ю. Д. Игнатов, К. Г. Мельников. - СПб, 2006. - 288 с.
4. Воронина Т. А. Отечественный препарат нового поколения «мексидол», основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: изд-во НИИ фармакологии РАМН, 2003. - 20 с.
5. Галенко-Ярошевский П. А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии / П. А. Галенко-Ярошевский, И. С. Чек-ман, Н. А. Горчакова - М.: Медицина, 2001. - 240 с.
6. Игнатов Ю. Д. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологически активных веществ / Ю. Д. Игнатов, И. В. Чернякова, Ю. Н. Васильев,
A. П. Галенко-Ярошевский, В. Н. Жуков // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. -С. 364-392.
7. Лукьянова Л. Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия // Вестник РАМН. - 1999. - № 3. - С. 18-25.
8. Лукьянова Л. Д. Антигипоксические средства метаболического типа действия и их защитные эффекты с участием фенотипических особенностей организма // IX Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 652.
9. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетические механизмы анти-гипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина / Л. Д. Лукьянова, Р. Е. Атабаева, С. Ю. Шепелева // Бюл. экспер. биол. - 1993. - Т. 113. № 3. -С.259 - 280.
10. Малюк В. И. Метаболические нарушения при острых интоксикациях и их коррекция сукцинатом натрия / В. И. Малюк,
B. Н. Молотков, В. И. Коржев // Врач. дело. - 1981. - № 8. -
C. 66-68.
11. Прянишникова Н. Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение / Н. Т. Прянишникова, Н. А. Шаров. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.
12. Рабинович С. А. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина) / С. А. Рабинович, Е. В. Зорян, С. Т. Сохов [и др.]. - М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 248 с.
13. Футорянская Т. Н. Местно-анестезирующая активность и острая токсичность сочетаний лидокаина с мексидолом / Т. Н. Футорянская, А. П. Галенко-Ярошевский, И. А. Варлашкина // Бюл. экспер. биол. - 2007, приложение
3. - С. 82-85.
14. Яснецов В. В. Применение антиоксидантов при экстремальных воздействиях и некоторой экспериментальной патологии / В. В. Яснецов, В. И. Правдивцев, Ю. В. Иванов [и др.] // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 1999. - С. 491.
15. Bulbring E. Biological comparison of local anaesthetica / E. Bulbring, J. Wajda // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1945. - V. 85. № 1. - P. 78 - 84.
Поступила 21.08.2009
М. А. КАДЕ1, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ2
МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ И ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗО[1, 2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-353 В СОЧЕТАНИИ С МЕКСИДОЛОМ
Кафедра общей и клинической патофизиологии,
2кафедра фармакологии ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. Тел. 8-928-429-21-22.
E-mail: [email protected]
Показано, что в опытах на крысах сочетание РУ-353 + мексидол проявляет меньшую острую токсичность, чем сочетание РУ-353 + физиологический раствор. При обезболивании инфильтрационным (морские свинки), проводниковым (крысы), спинномозговым (крысы) и эпидуральным (кролики) методами сочетание РУ-353 + мексидол по местно-анестезирующей активности превосходит сочетание РУ-353 + физиологический раствор. В условиях поверхностной анестезии (кролики) сочетание РУ-353 + мексидол по обезболивающему действию значительно уступает сочетанию РУ-353 + физиологический раствор.
Ключевые слова: производное имидазо[1, 2-а]бензимидазола РУ-353, мексидол, местно-анестезирующая активность.
