CC BY
98
УДК 615.216.2
А. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ12, И. А. ВАРЛАШКИНА12, П. С. ФИСТУНЕНКО3
ОБЕЗБОЛИВАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ЛИДОКАИНА ПРИ СОЧЕТАНИИ ЕГО С ВИЗИТОНОМ-ПЭГ В УСЛОВИЯХ ПОВЕРХНОСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
1Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,
2Краснодарский филиал Южного бюро РАМН,
3ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава»
Лидокаин как местный анестетик находит широкое применение при инфильтрационном, проводниковом, спинномозговом и, реже, поверхностном методах обезболивания [5, 9, 15]. Эпизодичность использования ли-докаина при поверхностной анестезии обусловлена его недостаточной активностью [9, 15].
Известно, что 1%-ный раствор визитона-ПЭГ (визи-тон лазерный), являющийся протектором переднего эпителия глаза при кератотомии и лазерном воздействии, содержит в своем составе метилцеллюлозу (в виде гидроксипропилметилцеллюлозы) и имеет рН, равный 7,2-7,4 [3].
Согласно данным [8, 9], смещение рН местных анестетиков в щелочную сторону приводит к повышению их обезболивающей активности. Кроме того, сочетание местноанестезирующих средств с водорастворимыми полимерами, в том числе с метилцеллюлозой, влечет за собой пролонгирование их действия [4, 6, 12, 13].
Целью работы явилось повышение местноанестезирующей активности лидокаина путем его сочетания с визитоном-ПЭГ при поверхностном методе обезболивания.
Материалы и методы
Работа выполнена на 80 белых нелинейных мы-шах-самцах и 28 кроликах (56 глаз) обоего пола массой 0,018-0,032 и 2,5-3,2 кг соответственно.
В основу исследований положены методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ [2, 11].
Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ М3 РФ № 267 от 19.06.2003 г).
Поверхностную анестезию сочетаний лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физиологический раствор (последнее сочетание взято для сравнения) изучали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета [2, 8], при этом параллельно исследовали возможное раздражающее действие по Бе^юаг [14].
Острую токсичность избранных сочетаний изучали (определяли среднюю летальную дозу - ЛД50) в опытах на мышах при их подкожном введении [7].
Лидокаин растворяли в официнальных 1%-ном растворе визитона-ПЭГ (производится ООО «Научно-экспериментальное производство «Микрохирургия глаза» ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» по ТУ-9393-008-
29039336-2005 и регистрационному удостоверению Росздравнадзора ФС 01031475/1140-05) и физиологическом растворе (физрастворе).
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М. Л. Беленькому [1] и с помощью таблиц Н. Н. Самойлова [10]. Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЭК50) и терапевтических индексов (ЛД50/ ЭК50) или широты терапевтического действия (ШТД) осуществляли по методам В. Б. Прозоровского [7] и М. Л. Беленького [1]. Расчет площадей полного (БПО) и общего (ЭОПО) профилей обезболивания, находящихся под кривыми, отражающими зависимость «глубина анестезии - продолжительность обезболивающего действия», проводили планиметрически с использованием разработанных на кафедре фармакологии Кубанского государственного медицинского университета программ для ЭВМ 1ВМ РС ХТ.
Результаты исследований
Выявлено, что при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов минимальной обезболивающей концентрацией (по лидокаину) для сочетания лидокаин + визитон-ПЭГ является 0,625, а для лидокаин + физраствор - 1,25%. С увеличением концентрации лидокаина в сочетании лидокаин + визитон-ПЭГ его обезболивающее действие по сравнению с таковым лидокаин + физраствор существенно повышалось. Так, индексы Ренье для лидокаин + визитон-ПЭГ в 0,625, 1,25, 2,5 и 5,0%-ном растворах составляют 97,0, 322,2, 495,0 и 884,8, а для лидокаин + физраствор в 1,25, 2,5 и 5,0%-ном растворах - 110,2, 168,2 и 662,1 соответственно. Индексы Валета для сочетания лидокаин + визитон-ПЭГ относительно лидокаин + физраствор, взятого для сопоставления в 1,25, 2,5 и 5,0%-ном растворах (по лидокаину), составили 1,7, 2,6 и 1,4 соответственно, при этом эквивалентные анестетические концентрации оказались равны 0,736, 0,960 и 3,572% соответственно (табл. 1). Следует отметить, что лидокаин + визитон-ПЭГ как и лидокаин + физраствор, ни в одной из исследованных концентраций не вызывало раздражения тканей переднего отдела глаза.
По анестезирующей активности при сопоставлении ЭК50, выраженных в % по содержанию в сочетаниях лидокаина, и терапевтических индексов лидокаин + визи-тон-ПЭГ в 1,9 раза более значимо и в 2,1 раза имеет большую ШТД, чем лидокаин + физраствор (табл. 2).
Установлено (табл. 3), что время наступления анестезии при инстилляции в конъюнктивальный мешок
Таблица 1
Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) сочетаний лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физраствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Индексы Ренье1 Индексы Валета
Концентрация, % Лидокаин + визитон-ПЭГ Лидокаин + физраствор относительно лидокаин + физраствор
0,625 97,0 ± 10,1 (72,9 + 121,1) -
1,25 322,2 ± 10,7 110,2 ± 10,0 1,7
(296,6 + 347,9) (86,2 + 134,3) (0,736)
2,5 495,0 ± 55,2 168,2 ± 17,2 2,6
(362,5 + 627,5) (127,0 + 209,5) [0,960]
5,0 884,8 ± 59,1 622,1 ± 41,8 1,4
(743,0 + 1026,5) (561,8 + 762,5) (3,572)
представлены средние арифметические, вычисленные из 8 опытов, со стандартной ошибкой средней.
Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - эквивалентные анестетические концентрации для лидокаин + визитон-ПЭГ
Таблица 2
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] сочетаний лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физраствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Сочетание Местноанестезирующая активность Токсичность 5%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс
ЭК50, % Относи- тельная ЛД50, мг/кг Относи- тельная Абсолютный Относитель- ный
Лидокаин + визитон-ПЭГ 3,056 (32) (2,306 + 4,049) 1,9 305,9 (40) (299,2 + 312,9) 0,9 100,1 2,1
Лидокаин + физраствор 5,821 (24) (4,396 + 7,707) 1,0 276,0 (40) (269,2 + 282,9) 1,0 47,4 1,0
Примечание: в скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при р = 0,05.
глаза сочетания лидокаин + визитон-ПЭГ, в котором анестетик содержался в пороговой концентрации, равной 0,625%, составляло 3,0 минуты. Полная (100%-ная) анестезия отсутствовала. Общая продолжительность обезболивающего эффекта составляла 7,6 минуты.
С повышением концентрации лидокаина до 1,25% в сочетаниях лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физраствор анестезия наступала через практически равные временные интервалы, составляющие 2,8 и
3,0 мин соответственно. При этом комбинация лидокаин + визитон-ПЭГ в исследованной концентрации анестетика индуцировала начало и окончание полной анестезии спустя 6,9 и 11,2 мин соответственно. Сочетание лидокаин + физраствор в принятых условиях опыта не вызывало полного обезболивания. Общая продолжительность анестезии для первого и второго сочетаний в избранном разведении оказалась равной 19,4 и 8,8 мин, т. е. по этому показателю комбинация лидока-
ин + визитон-ПЭГ в 2,2 раза превосходит лидокаин + физраствор. Подтверждением этому являются и статистически достоверные различия ЭОПО (995,6 ± 33,2 и 235,3 ± 16,7 усл. ед. соответственно; р < 0,001) лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физраствор (рис. 1).
Повышение концентрации лидокаина до 2,5% в его комбинациях с визитоном-ПЭГ и физраствором приводило к наступлению анестезии и началу полного обезболивания под влиянием первого сочетания соответственно в 1,2 и 1,3 раза быстрее, чем это имело место при использовании второго сочетания. По времени окончания полной анестезии и общей длительности обезболивающего эффекта комбинация лидокаин + визитон-ПЭГ была в 2,9 и2,8 раза более значима, чем лидокаин + физраствор. Об этом свидетельствуют также статистически достоверные различия в ЭПО (1375,0 ± 218,6 и 112,5 ± 54,9 усл. ед. соответственно; р < 0,001)
Таблица 3
Сравнительная характеристика временных параметров действия сочетаний лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физраствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов ( М ± т, п = 8)
Сочетание Концентрация, % Начало анестезии, мин Начало полной анестезии, мин Окончание полной анестезии, мин Общая продолжительность анестезии, мин
Лидокаин + визитон-ПЭГ 0,625 3,0 ± 0,0 (3,0 -V- 3,0) - - 7,6 ± 0,6 (6,3 -V- 9,0)
Лидокаин + физраствор 0,625 - - - -
Лидокаин + визитон-ПЭГ 1,25 2, 2, 4 00 •І* 1+ 3, 0, 1) 2 6,9 ± 0,5 (5,6 -V- 8,2) 11,2 ± 0,4 (10,4 -V- 12,1) 19,4 ± 0,6** (17,9 ^ 20,8)
Лидокаин + физраствор 1,25 3,0 ± 0,0 (3,0 -V- 3,0) - - 8,8 ± 0,4 (7,9 ^ 9,6)
Лидокаин + визитон-ПЭГ 2,5 2,5 ± 0,2* (2,1 - 2,9) 4,0 ± 0,4* (3,1 - 4,9) ** ,5) ,0 2, 2, 2 +і -і-,8 ,0 гС т 31,2 ± 0,8** (29,3 -V- 33,2)
Лидокаин + физраствор 2,5 3,0 ± 0,0 (3,0 -V- 3,0) 5,0 ± 0,0 (5,0 -V- 5,0) 4, 6, 8 1 1+ , О 4) 5 11,1 ± 0,6 (9,6 ^ 12,6)
Лидокаин + визитон-ПЭГ 5,0 2,0 ± 0,0 (2,0 -V- 2,0) 3,0 ± 0,0 (3,0 ^ 3,0) 35,0 ± 2,8*** (28,3 ^ 41,7) 52,9 ± 0,9** (50,3 -V- 54,7)
Лидокаин + физраствор 5,0 2,2 ± 0,2 (1,9 - 2,6) 2, 3, 7 СЛ •1* 1+ 4, 0, 3) 3 22,5 ± 1,6 (18,6 ^ 26,4) 33,1 ± 0,9 (31,0 ^ 35,3)
* р < 0,02, ** р < 0,001, *** р < 0,002.
Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.
со 1л со о їч т і
-Ї и н
Лндоканн (1,25%) + фнз. рас ті ор
Рис. 1. Местнообезболивающая активность сочетаний лидокаин (1,25%) + визитон-ПЭГ и лидокаин (1,25%) + физраствор при поверхностной анестезии
в опытах на роговице глаз кроликов
Рис. 2. Местнообезболивающая активность сочетаний лидокаин (2,5%) + визитон-ПЭГ и лидокаин (2,5%) + физраствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Рис. 3. Местнообезболивающая активность сочетаний лидокаин (5%) + визитон-ПЭГ и лидокаин (5%) + физраствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
В структуре графиков: графики (линейные и столбиковые диаграммы), отражающие местноанестезирующую активность сочетаний лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физраствор.
В структуре графиков: линейные диаграммы - зависимость «глубина анестезии - время обезболивающего действия сочетаний лидокаин + визитон-ПЭГ и лидокаин + физраствор» (□); столбиковые диаграммы: внизу - начало и окончание полной и общей (продолжительность) анестезии, справа - БПО и Бопо.
Обозначения: общая (а) и полная (б) анестезия, вызываемая сочетанием лидокаин + физраствор;
общая (в) и полная (г) анестезия, индуцируемая сочетанием лидокаин + визитон-ПЭГ. Звездочки над линейными диаграммами и светлые кружки у основания доверительных интервалов столбиковых диаграмм - различия статистически достоверны при р = 0,05.
и ЭОПО (1906,3 ± 208,6 и 503,8 ± 18,0 усл. ед. соответственно; р < 0,001) этих сочетаний (рис. 2 ).
Дальнейшее увеличение концентрации лидокаина до 5,0% в исследованных сочетаниях индуцировало наступление анестезии и начало полного обезболивания через практически сопоставимые временные интервалы - 2,0 и 2,2, 3,0 и 3,5 мин соответственно. Что
же касается окончания полной анестезии и общей длительности обезболивания, то сочетание лидокаин + ви-зитон-ПЭГ в 1,6 и 1,6 раза превосходило лидокаин + физраствор. На это указывают ЭПО (3200,0 ± 283,5 и
1900,0 ± 155,8 усл. ед. соответственно; р < 0,001) и ЭОПО (3859,8 ± 253,4 и 2525,0 ± 45,6 усл. ед. соответственно; р < 0,001) первого и второго сочетаний (рис. 3).
УДК 615.216.2
Таким образом, в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов сочетание лидокаина с визитоном-ПЭГ и, в меньшей мере, физраствором вызывает прогрессивно нарастающее обезболивающее действие. По минимальной анестезирующей концентрации лидокаин + визитон-ПЭГ превосходит лидокаин + физраствор.
По активности (ЭК50) и ШТД сочетание лидокаин + визитон-ПЭГ более значимо, чем лидокаин + физраствор. По продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания первое сочетание значительно превосходит второе.
Композиция лидокаин + визитон-ПЭГ, как и лидо-каин + физраствор, ни в одной из исследованных концентраций анестетика не индуцирует раздражающего действия на роговицу и конъюнктиву глаза.
Поступила 28.09.2006
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 152 с.
2. Игнатов Ю. Д., Червякова И. В., Васильев Ю. Н., Галенко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р У. Хаб-риева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 364-392.
3. Новиков С. В., Леонтьева Г. Д., Кобелевский А. В. и др. Протектор роговицы: патент РФ № 2238738 от 2004 г.
4. Макаров К. А., Шальнова Л. И., Михайлова Т. С. и др. Модификация местноанестезирующих средств полимерами с целью пролонгирования их действия // Фармакологические аспекты обезболивания: Тез. докл. Всесоюз. конф. Л., 1983. С. 104-105.
5. Машковский М. Д. Лекарства ХХ века. М.: Новая волна, 1998. 319 с.
6. Пономарев В. В., Кучерова А. Н., Сирота А. В., Галенко-Ярошевский П. А. Острая токсичность и активность полиари-лата лидокаина и лидокаина при поверхностной анестезии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Приложение 3. С. 52-55.
7. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших
квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фарма-кол. и токсикол. 1962. Т. 25, № 1. С. 115-119.
8. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967. 239 с.
9. Рабинович С. А., Зорян Е. В., Сохов С. Т. и др. От новокаина к артикаину (к 100-летию синтеза новокаина). М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. 248 с.
10. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.
11. Хабриев Р У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 832 с.
12. Шустер Я. Я., Микажане В. Д., Пурвиньи И. В. и др. Фармакологические эффекты лекарственных средств // Современные проблемы фармакологии: Материалы III съезда фармакологов СССР Киев, 1971. С. 308-309.
13. Шустер Я. Я., Микажане В. Д., Скутелис А. П. и др. Действие сочетания водорастворимых полимеров и местных анестетиков // Фармакологические аспекты обезболивания: Тез. докл. Всесоюз. конф. Л., 1983. С. 106.
14. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. Forsch. 1966. Bd. 16, № 5. Р 623.
15. Вилдсмит Ж. А. В. Местные анестетики // Руководство по анестезиологии / Под ред. А. Р Эйткенхеда, Г. Смита. В 2-х т. М.: Медицина, 1999. Т. 1. С. 300-314.
A. P. GALENKO-YAROSHEVSKY, I. A. VARLASHKINA, P. S. FISTUNENKO
ANESTHETIC ACTIVITY OF LIDOCAINE IN THE COMBINA TION WITH VIZITONE-PEGIN SURFA CE ANESTHESIA
It has been showed, that combination lidocaine + vizitone-PEG (1%) in surface anesthesia of the cornea of an rabbit eye has a greater anesthetic activity than lidocaine + physiologic salt solution.
Combination lidocaine + vizitone-PEG as well as lidocaine + physiologic salt solution produces no irritating effect either on the cornea or on the conjunctiva of an eye.
А. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИИ12, И. А. ВАРЛАШКИНА12, X. П. ТАХЧИДИ3, Б. Э. МАЛЮГИН3, С. Н. САХНОВ4
ПОВЫШЕНИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ МАРКАИНА ПУТЕМ ЕГО СОЧЕТАНИЯ С ВИЗИТОНОМ-ПЭГ ПРИ ПОВЕРХНОСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ РОГОВИЦЫ ГЛАЗА
1Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,
2Краснодарский филиал Южного бюро РАМН,
3ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава»,
4Краснодарский филиал ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава»
Маркаин (бупивакаин) используется в качестве средства для проводниковой, эпидуральной и субарахнои-дальной (спинномозговой) анестезии, реже - для ин-фильтрационной [2, 12, 13, 15]. Для поверхностного обезболивания маркаин не находит применения, так
как при этом виде анестезии проявляет низкую активность [2, 7, 15].
Известно, что 1%-ный раствор визитона-ПЭГ (визи-тон лазерный), предназначенный для защиты переднего эпителия глаза при кератотомии и лазерном
