CC BY
35
УДК 615.216.2+547.785.5
А. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1’2, В. В. СЕРГЕЕВ2, И. А. ВАРЛАШКИНА1’2
АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНОГО ПИРАЗОЛО[1,5-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА РУС-66 ПРИ поверхностной, инфильтрационнои И ПРОВОДНИКОВОЙ АНЕСТЕЗИИ
1Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,
2Краснодарский филиал Южного бюро РАМН
Несмотря на огромные достижения в области создания местных анестетиков, ни один из существующих препаратов этой группы лекарственных средств не отвечает всем предъявляемым к ним требованиям [4, 13].
Мотивацией к исследованию местноанестезирующих свойств соединения с лабораторным шифром РУС-66, являющегося производным пиразоло[1,5-а]бензимида-зола, послужило то, что ближайшие структурные аналоги этого класса веществ - производные имидазо[1,2-а]бензимидазола [10, 11], способны проявлять выраженное местнообезболивающее действие [2].
Цель работы - исследовать местноанестезирующую (поверхностную, инфильтрационную и проводниковую) активность соединения РУС-66.
Материалы и методы
Эксперименты проведены на 65 белых нелинейных мышах-самцах, 36 морских свинках и 44 кроликах массой 0,018-0,032, 0,305-0,360 и 2,5-3,2 кг соответственно.
В основу исследований положены методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ [3, 8].
Поверхностную анестезию изучали в опытах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета [3, 6]. Возможное раздражающее действие исследовали по Эе^юаг [14].
Инфильтрационную анестезию изучали в экспериментах на морских свинках [12] и кроликах [6].
Проводниковую анестезию исследовали в опытах на седалищном нерве кроликов [6].
При поверхностной (на кроликах) и инфильтраци-онной (на морских свинках) анестезии соединение РУС-66 и лидокаин, взятый для сравнения, изучали в широком диапазоне концентраций, находили средние эффективные концентрации (ЭК50), позволяющие дать сравнительную количественную оценку активности испытуемых веществ. Кроме того, в условиях инфильтра-ционной и проводниковой анестезии (на кроликах) учитывали наступление (НА, мин) и глубину анестезии (ГА, %), продолжительность полной анестезии (ППА, мин) и общую длительность обезболивания (ОДО, мин).
Острую токсичность веществ исследовали (определяли среднюю летальную дозу - ЛД50) в опытах на мышах при подкожном введении [5].
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М. Л. Беленькому [1] и с помощью таблиц Н. Н. Самойлова [7]. Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД50, ЭК50, границ доверительных интервалов и терапевтических индексов (ЛД50/ЭК50) или широты терапевтического действия (ШТД) осуществляли по методам, описанным В. Б. Прозоровским [5] и М. Л. Беленьким [1].
Результаты исследования
В условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов минимальной и максимальной анестезирующими концентрациями для РУС-66 являются 0,125 и 2%-ном, а для лидокаина - 1 и 5% соответственно. Индексы Ренье для РУС-66 в 0,125, 0,25, 0,5, 1 и 2%-ном растворах составляют 122,5±15,0, 369,4±17,3, 535,0±19,8, 690,0±25,6 и 848,6±27,0,
Таблица 1
Сравнительная активность РУС-66 и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Соединение и препарат Местноанестезирующая активность Токсичность 0,5%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс
ЭК50 Относи- тельная ЛД50 Относи- тельная Абсо- лютный Относи- тельный
% мМ мг/кг мМ/кг
РУС-66 0,038 (18) (0,029 + 0,047) 0,97 3,94 298,8 (30) (292,4 + 305,3) 0,764 0,72 7863,2 2,84
Лидокаин 0,103 (18) (0,080 + 0,133) 3,82 1,0 285,1 (35) (271,9 + 299,0) 1,056 1,0 2768,0 1,0
Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - количество опытов.
для лидокаина в 1, 2 и 5%-ном растворах - 297,9±20,7, 354,8±17,8 и 676,9±21,3 соответственно. Индексы Валета для РУС-66 относительно лидокаина, взятого для сопоставления в 1 и 2%-ном растворах, равны 2,5 и 2,8; эквивалентные анестетические концентрации составили 0,4 и 0,7% соответственно. Вещество РУС-66, как и лидокаин, в исследованных растворах не оказывает раздражающего действия на конъюнктиву глаза.
По активности при сопоставлении ЭК50 (в мМ) и терапевтических индексов РУС-66 соответственно в 8,4 раза более значимо и в 6,1 раза имеет большую ШТД, чем лидокаин (табл. 1).
При инфильтрационной анестезии в опытах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для РУС-66 оказалась 0,0156%, для лидокаина - 0,0625%; индексы Бюльбринг и Уэйд составляют 8,2 (5,9 10,5) и 9,8 (7,2 4 12,4) соответственно. Пол-
ный анестезирующий эффект, при котором индекс Бюльбринг и Уэйд равен 36,0, РУС-66 индуцирует в 0,125%-ном растворе, лидокаин - в 0,5%-ном. Анализ полученных данных показал, что в принятых условиях эксперимента РУС-66 по активности (ЭК50 в мМ) и ШТД в 3,9 и 2,8 раза соответственно превосходит лидокаин (табл. 2).
В опытах на кроликах установлено, что по времени НА 0,5%-ный раствор РУС-66 (5,8 мин) в 1,5 раза более значим, чем таковой лидокаина (8,8 мин). По ППА (213,0 и 63,0 мин) и ОДО (340,0 и 112,0 мин) РУС-66 в 3,4 и 3,0 раза соответственно превосходит лидокаин. По ГА РУС-66 и лидокаин сопоставимы (табл. 3).
В условиях проводниковой анестезии в экспериментах на седалищном нерве кроликов выявлено, что по времени НА РУС-66 в 0,5%-ном растворе в 1,3 раза превосходит лидокаин. По ОДО РУС-66 в 2,5 раза
Таблица 2
Сравнительная активность РУС-66 и лидокаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок
Соединение и препарат Местноанестезирующая активность Токсичность 0,5%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс
ЭК50 Относи- тельная ЛД50 Относи- тельная Абсо- лютный Относи- тельный
% мМ мг/кг мМ/кг
РУС-66 0,038 (18) (0,029 ^ 0,047) 0,97 3,94 298,8 (30) (292,4 ^ 305,3) 0,764 0,72 7863,2 2,84
Лидокаин 0,103 (18) (0,080 ^ 0,133) 3,82 1,0 285,1 (35) (271,9 ^ 299,0) 1,056 1,0 2768,0 1,0
Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - количество опытов.
Таблица 3
Сравнительная активность 0,5%-ных растворов РУС-66 и лидокаина при инфильтрационной анестезии в опытах на кроликах (М ± т, п = 5)
Соединение НА, ГА1, ППА, ОДО,
и препарат мин % мин мин
РУС-66 5,8 ± 0,4* 100,0 ± 0,0 213,0 ± 4,4* 340,0 ± 2,2*
Лидокаин 8, 8 •I- 0, 4 100,0 ± 0,0 63,0 ± 2,0 112,0 ± 3,4
* р < 0,001.
1Через 30 мин после введения вещества.
Таблица 4
Сравнительная активность 0,5%-ных растворов РУС-66 и лидокаина при проводниковой анестезии в опытах на кроликах (М ± т, п = 5)
Соединение НА, ГА1, ППА, ОДО,
и препарат мин % мин мин
РУС-66 12,0 ± 1,2* 100,0 ± 0,0** 262,0 ± 2,0 318,0 ± 2,5**
Лидокаин 16,0 ± 1,0 64,0 ± 4,0 - 130,0 ± 2,7
* р < 0,05, ** р < 0,001
61
УДК 615.216.2
более значим, чем лидокаин. Важно отметить, что РУС-66 индуцирует полный обезболивающий эффект в течение 262,0 мин, тогда как лидокаин не проявляет полной анестезии: ГА под влиянием первого вещества составляет 100,0%, второго - 64,0%, т. е. по этому показателю РУС-66 в 1,6 раза превосходит лидокаин (табл. 4).
Таким образом, соединение РУС-66 обладает способностью проявлять выраженную поверхностную, ин-фильтрационную и проводниковую анестезию. По обезболивающей активности и ШТД значительно превосходит лидокаин.
Соединение РУС-66 может быть рекомендовано для дальнейшего доклинического изучения в качестве местноанестезирующего лекарственного средства.
Поступила 27.11.2006
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 152 с.
2. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев В. В. Перспективы поиска и создания новых местноанестезирующих средств // Кубанский научный медицинский вестник. 2000, № 4. С. 21-26.
3. Игнатов Ю. Д., Червякова И. В., Васильев Ю. Н., Галенко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологически активных веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 364-392.
4. Машковский М. Л. Лекарственные средства: В 2-х т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство «Новая волна»: издатель С. Б. Дивов, 2002. 540 с.
5. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фарма-кол. и токсикол. 1962. Т. 25, № 1. С. 115-119.
6. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967. 239 с.
7. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.
8. Хабриев Р. У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 832 с.
9. Цибуляк В. Н., Цибуляк Г. Н. Травма. Боль. Анестезия. М., 1994. 224 с.
10. Anisimova V. A., Levchenko M. V., Korochina T. B., Spasov A. A., Kovalev S. O., Didchenko Q. P. Neuveaux derives du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent // Fr. Pat. 2691462 (1995). Bull. 95/23. E. P. 0571253.
11. Anisimova V. A., Osipova M. M., Kuzmenko T. A., Caignard FD.-H., Renard P., Manechez D. Neuveaux derives trycycliques de benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent // Fr. Pat. 2765223 (1998). WO. 99 00390.
12. Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. 1945. Vol. 85, № 1. P. 78-84.
13. Каттерал У., Мэки К. Местные анестетики // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общей ред. А. Г. Гилмана. Пер. с англ. М.: Практика, 2006. С. 291-306.
14. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. Forsch. 1966. Bd. 16, № 5. Р 623.
A. P. GALENKO-YAROSHEVSKY, V V. SERGEEV, I. A. VARLASHKINA
THE ACTIVITY OF PIRAZOLO [1,5-a] BENZIMIDAZOL DERIVA TIVE RUS-66 INSUR-FA CE, INFIL TRA TION AND COND UCTION ANESTHESIA
It has been showed, that pirazol[1,5-a]benzimidazol derivative with laboratory cupher RUS-66 can reveal obvious surface (in rabbits), infiltration (in guinea-pigs and rabbirs) anesthesia. Its anesthetic activity and the width of therapeutic action is much higher than that of lidocaine.
RUS-66 can be recommendedforfurther pre-clinic studying as a remedy for local anesthesia.
A. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ, И. А. ВАРЛАШКИНА1
ИССЛЕДОВАНИЯ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ СОЧЕТАНИЙ ДИКАИНА, ЛИДОКАИНА, МАРКАИНАИ ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-1117 С ВИЗИТОНОМ-ПЭГ
Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,
краснодарский филиал Южного бюро РАМН
Известно, что визитон-ПЭГ (визитон лазерный) используется (наносится на поверхность роговицы) при кератотомии и лазерном воздействии для защиты переднего эпителия глаза. Оберегает его от высыхания, предотвращает слущивание и улучшает визуальный контроль за ходом операции [4].
Для обеспечения обезболивания при операциях на различных органах и тканях, в том числе на роговице глаза, нередко используют местные анестетики дикаин, лидокаин и маркаин [1, 3].
В последние годы появились сообщения о высокой местноанестезирующей активности производного
