CC BY
15
REFERENCES
1. Voronkov LG, Solonovych AS. [Cognitive dysfunction with chronic heart failure: mechanisms, effects, correction possibilities]. Sertseva nedostatnist ta komor-bidni stany. 2017;2:25-26. Ukrainian.
2. Zaharov VV, Jahno NN. [Memory impairment]. Moskva, GeotarMed. 2003;150. Russian.
3. Cannon JA, Moffitt P, Perez-Moreno AC, Walters MR, Broomfield NM, McMurray JJV, Quinn TJJ. Cognitive Impairment and Heart Failure: Systematic Review and Meta-AnalysisCard Fail. 2017 Jun;23(6):464-475. doi: 10.1016/j.cardfail.2017.04.007. Epub 2017 Apr 19. Review. PMID: 28433667.
4. Hajduk AM, Lemon SC, McManus DD, Lessard DM, Gurwitz JH, Spencer FA, Goldberg RJ, Sac-zynski JS. Cognitive impairment and self-care in heart failure. Clin. Epidemiol. 2013;5:407-4163.
5. Jefferson A, Benjamin E. Cardiovascular disease, cognitive decline and dementia. Vascular cognitive impairment in clinical practice. Eds. L. Wahlung T. Er-kinjuntti, S. Gauthier. Cambridge. 2009;166-77.
6. Zuccala G, Pedone C, Cesari M, Onder G, Pahor M, Marzetti E, LoMonaco MR, Cocchi A, et al. The effects of cognitive impairment on mortality among hospitalized patients with heart failure. Am J Med. 2003;115:97-103.
♦
УДК 616.24-007.272-036.1:616.12-008.331.1/.852-085:577.112.385 https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.2(part1).129508
О.М. Коваленко ЗМ1НИ ТРОМБОЦИТАРНОÏ АКТИВНОСТ1
У ХВОРИХ НА ХОЗЛ 13 СУПУТНЬОЮ АРТЕР1АЛЬНОЮ Г1ПЕРТЕН31СЮ ПРИ 3АСТОСУВАНН1 L-АРГIНIНУ
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украти» кафедра професшних хвороб та клшчног iмунологiï (зав. - д. мед. н., доц К.Ю. Гашинова) вул. Ближня, 31, Днтро, 49102, Укра'та
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» Department of Occupational Diseasesand Clinical Immunology Blyzhnia str., 31, Dnipro, 49102, Ukraine e-mail: [email protected]
Ключовi слова: ХОЗЛ, артерiальна гiпертензiя, адгезiя тромбоцитiв, агрегацiя тромбоцитiв, L-аргтт Key words: COPD, hypertension, adhesion of platelets, platelets aggregation, L-arginine
Реферат. Изменения тромбоцитарной активности у пациентов с ХОЗЛ и с сопутствующей артериальной гипертензией при применении L-аргинина. Коваленко Е.Н. Цель: исследовать влияние L-аргинина на тромбоцитарную активность у больных с ХОЗЛ с сопутствующей артериальной гипертензией. Обследовано 30 больных ХОЗЛ A-D категории в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ) I-II стадии в состоянии контроля заболевания. В I гр. (n=20) на фоне базисной терапии пациенты получали препарат L-аргинина (Тивортин) в суточной дозе 4 г в течение 30 дней. Пациенты II гр. (n=10) получали стандартную базисную терапию. Проводилось определение адгезии тромбоцитов (tr), агрегации tr, индуцированной аденозин дифосфатом (АДФ), коллагеном и тромбином (оптический турбидометрический метод агрегатометрии). Дополнительно в I гр. (n=6) - определение уровня активированных, агрегированных, дегранулированных tr, плотности tr гранул (трансмиссионная электронная микроскопия). Под влиянием терапии у пациентов I гр.
18/ Том XXIII/ 2 ч. 1
9
выявлено снижение степени адгезии tr, степени индуцированной агрегации tr (коллаген, тромбин), скорости агрегации tr (АДФ, тромбин), активности tr фактора фон Виллебрандта (коллаген, тромбин), снижение активированных, агрегированных и дегранулованных tr, повышение плотности упаковки а-гранул (p<0,05). У пациентов II гр. существенных изменений показателей адгезии и индуцированной агрегации tr не выявлено. У коморбидных больных ХОЗЛ и АГ применение препарата L-аргинина (Тивортина) уменьшает тромбо-цитарную активность и может способствовать снижению тромбогенного потенциала и риска возникновения тромботических событий.
Abstracts. Changes of platelets activity in patient swith COPD and concomitant arterial hypertension under the influence of L-arginine. Kovalenko О.М. Objective: to investigate the influence of L - arginine on platelets activity in patients with COPD and concomitant arterial hypertension. 30 patients with COPD of A - D category combined with hypertension (Н) I - II stage in the state of disease control were examined. In I gr. (n=20) patients received L - arginine (Tivortin) in a daily dose of 4g as additional medication to the basic therapy for 30 days. Patients of IIgr. (n=10) received only basic therapy. The adhesion of platelets (pl), induced with adenosine diphosphate (ADP), collagen and thrombin (optical turbidometric aggregatometry method) were determined. Additionaly, in I gr. (n=6) there were determined the level of activated, aggregated, degranulated pl, packing density of pl granules (transmission electron microscopy). Under the influence of therapy in patients of I gr. degree ofpl adhesion, degree of induced pl aggregation (collagen, thrombin), rate of aggregation (ADP, thrombin), activity of pl von Willebrandt factor activity (collagen, thrombin) decreased, level of activated, aggregated and degranulated pl decreased; packing density of а - granules increased (p<0.05). In II gr.of patients significant changes in the indices of adhesion and induced aggregation of pl were not detected. In comorbid patients with COPD and arterial hypertension L-arginine (Tivortin) reduces platelet activity and may reduce thrombogenic potential and risk of thrombotic events.
Хрошчне обструктивне захворювання легешв (ХОЗЛ) е поширеним захворюванням, що пере-важно дiагностуеться в пащенпв середньо! та старшо! вИково! категори та мае високу ко-морбщшсть [9, 12]. Кардюваскулярна патолопя -найпоширешша асощащя у хворих на ХОЗЛ [10]. ВИдомо, що тшьки 40% смертей у хворих на ХОЗЛ напряму або опосередковано зумовлеш прогреаею рестраторно! недостатность 50% летальних кшщв пов'язаш з наявнютю супутньо! патологи, в першу чергу - кардюваскулярно!. Встановлено, що серцево - судинш захворювання е причиною смерт 13% хворих на ХОЗЛ при III та IV за GOLD ступенем дихальних порушень i майже третини (28%) при GOLD II [6]. У па-щенпв з ХОЗЛ у 2-5 рази, шж у популящ! без ХОЗЛ, зростае вiрогiднiсть виявлення КС, серцево! аритми, серцево! недостатносп, захво-рювань малого кола кровооб^у та периферичних артерш, особливо при наявност артерiально!' ri-пертензи [10].
Персистуючий довготривалий вплив агресив-них сполук, насамперед при тютюнопалшш, чинниюв системного запалення та вазоконстрик-ци приводять до ендотелiально! дисфункци [4], яка, в свою чергу, е значущою ланкою форму-вання атеросклерозу, активаци протромботичних факторiв системи гемостазу [1, 5, 7]. Важливий вплив на функщю судинного ендотелда, стан судинно - тромбоцитарно! ланки гемостазу мае оксид азоту (NO) - не тшьки провщний фактор вазодилятаци, але й чинник, який сприяе при-гшченню адгези макрофапв та tr за рахунок впливу на експресда молекул адгези на мембраш
ендотелюцш!в. NO, в першу чергу, синтезуеться шляхом активаци конститутивно! ендотелiально! NO-синтази (eNOS, NOSIII), яка активуеться (фосфорилюеться) як Ca2+- залежним, так i Ca2+ -незалежним шляхом при учасп НАДФН та кисню. Субстратом для синтезу NO е L-арпнш [11, 13].
Мета дослщження - дослщити вплив препарату L-арптну (^ворину) на актившсть тромбо-цитарно! ланки гемостазу у хворих на ХОЗЛ та iз супутньою артерiальною гiпертензiею.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Обстежено 30 хворих на ХОЗЛ у поеднанш з ппертошчною хворобою (ГХ) I-II стади. Дiагноз ХОЗЛ був встановлений зпдно з рекомендацiями GOLD 2018. ГХ - дiагностована вiдповiдно до Ктшчних рекомендацiй з артерiально! гiпер-тензп Свропейського товариства гiпертензi! (ESH) та Свропейського товариства кардiологiв (ESC) 2013 року [8]. Обстежеш пацiенти мали стабiльний стан (вiдсутнiсть загострення ХОЗЛ та зафшсованих гiпертонiчних криз щонайменше протягом 2 останнiх мiсяцiв).
До I групи увшшли 20 хворих на ХОЗЛ з ГХ, яю додатково до базисно! терапi! ХОЗЛ та ГХ отримували препарат L-аргшшу (^вортш) у добовiй дозi 4,0 г протягом 30 дшв. До II гр. були включеш 10 пащенпв з ХОЗЛ зi сполученням з ГХ, яи отримували лише базисну тератю. У I гр. було 18 чоловшв та 2 жшки iз середнiм вiком 57,4±6,42 року, IMT - 26.44±2,48, GOLD I визна-чався в 1 хворого, GOLD II - у 10, GOLD III - у 7 та GOLD IV - у 2 хворих, до категори вщно-силися А - 3, В - 9, С - 5, D-3 хворих.
10
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
Артерiaльнa гiпертензiя 1 ступеня (ст.) визта-чaлaся в 5, 2 ст. - у 12, 3 ст. - 3 хворих. До II групи увшшло 10 хворих m ХОЗЛ тa ГХ (чоловшв - б, жшок - 4) i3 середнiм вiком 5б,2±5,44 року тa IMT 27,З9±З,10, з GOLD I - у
2, GOLD II- у 3, GOLD III- у 3, GOLD IV- у 2 хворих. До кaтегорiï А вiдносилися - 1, В - 2, С -5, D - 2 хворих. Артерiaльнa гiпертензiя I ст. - у
3, II ст. - у 5, III ст. - 2 хворих. Дослщження проводилося та rai зaстосyвaння тщет^ми I тa II груп стaндaртноï бaзисноï терaпiï зпдно з рекомендaцiями GOLD тa Клшчними рекомен-дaцiями з aртерiaльноï гшертензи Свропейського товaриствa гiпертензiï (ESH) тa Свропейського товaриствa кaрдiологiв (ESC) 2013.
До дослщження не включaлися тащенти з гострими серцево-судинними подiями в aнaм-незi, клiнiчно знaчyщими порушеннями серце-вого ритму, цукровим дiaбетом, злоякiсними но-воутвореннями, перенесеним протягом осган-нього року оперaтивним втрyчaнням, пaцiенти, якi приймaли препaрaти з групи aнтaгонiстiв кaльцiю тa дiyретики. Бyдь-якi дезaгрегaнти не використовyвaлися щотайменше 2 тижнi до почaткy тa протягом дослiдження.
Всiм пaцiентaм проведета оцiнкa скaрг, aнaм-незу, зaгaльноклiнiчних дaних, дослiдження сту-
пеня aдгезiï tr, iндyковaноï aгрегaцiï tr з ви-користaнням aденозиндифосфaтy (ADF) (кон-центрaцiя 2,0 мкМ), колaгенy (2,0 мкМ) тa тром-бiнy (2,0 мкМ) зa допомогою оптичного турбщо-метричного методу (aнaлiзaтор aгрегaцiï 2110 «Солaр»). У б пaцiентiв I гр. та почaткy тa та-прикiнцi дослiдження бyлa проведенa трaнс-мiсiйнa електроннa мiкроскопiя tr з визтаченням вiдсоткa aктивовaних, aгреговaних, дегрaнyльо-вaних tr тa щiльностi пaкyвaння tr грaнyл.
Стaтистичнa обробкa дaних з визнaченням медiaни, критерiю Вшкоксота при його до-стовiрностi та рiвнi р<0,05 проводилaся зa прогрaмою Statistika б.1
РЕЗУЛЬTATИ TA ÏX ОБГОВОРЕННЯ
Пiд чaс дослiдження стан хворих обох груп зaлишaвся в межaх зaдовiльного, суттевих ко-ливaнь основних клiнiчних покaзникiв зaфiксо-вaно не було. Ha тлi зaстосyвaння L-aргiнiнy у хворих I групи виявлено сгатистично достовiрне зниження ступеня aдгезiï tr вiд 42,0 [35,0-53,0]% до 29,0 [24,5 - 39,0]%. У хворих II групи в ди-тамщ лiкyвaння суттево1' змши ступеня aдгезiï tr не було вiдмiчено: 38,7 [33,4-52,7]% тa 35,4 [30,2-51,4]%. (табл. 1).
Таблиця 1
Стушнь адгезн тромбоцш^в у хворих на XOЗЛ 3í сполученою TX пщ впливом терапн í3 застосуванням L-аргшшу
Група пащснпв
На початок лжування
Пíсля лiкування
Kритерiй Вшкоксона
Iгрупа (n = 25)
42,0 [35,0-53,0] %
29,0 * [24,5 - 39,0] %
р = 0,004
II група (n = 10)
38,7 [33,4 - 52,7] %
35,4 [30,2 - 51,4] %
р = 0,24
Примiткa. * - при рiвнi р<0,05.
При дослщженш змш iндyковaноï aгрегaцiï tr ^бл. 2) у якостi aгонiстiв використовyвaлись нaтyрaльнi iндyктори: ADF, колaген тa тромбiн у концентрaцiï 2,0 мкМ, вс вистyпaли як сильш стимулятори aгрегaцiï [3]. Ha rai терaпiï у хворих I гр. знизилися покaзники швидкостi стимульо-вaноï АДФ aгрегaцiï tr (вiд 4б,4 [42,0-б0,8]% / зa першi 30с (301с) до 32,б [15,8-47,8]% /301с), при iндyкцiï колaгеном - стушнь aгрегaцiï tr (вiд 59,5 [54,9-бб,2]% до 47,7 [2б,3-55,б]%) тa aктивнiсть tr фaкторa фон Вiллебрaндтa (vWF) (вiд 174,0
[1б7,0-18З,8]% до 155,4 [114,5-1б9,0]%). При тромбiн - iндyковaнiй aгрегaцiï tr в I гр. до-стовiрно знизилися: стyпiнь aгрегaцiï tr (вiд 70,б [б0,4-8б,4]% до 47,1 [2З,З-б7,З]%), швидкiсть aгрегaцiï tr (вiд 51,0 [42,0-71,2]% / 301с до 32,8 [18,4-52,3]% / 301с) тa стyпiнь aктивностi trvWF (вiд 190,0 [175,4-210,7]% до 1б0,1 [107,б-18б,7]%) (p<0,05). У хворих II групи покaзники iндyковaноï АДФ, колaгеном тa тромбiном aгре-гaцiï tr зaлишилися без суттевих змiн (p>0,05).
18/ Том XXIII/ 2 ч. 1
11
Таблиця 2
1ндукована агрегацЁя тромбоцит1в у хворих на ХОЗЛ з1 сполученою ГХ
на тл1 застосування L- арг1н1ну
1ндуктор Група СтупЁнь агрегаци, % ШвидкЕсть агрегацй, % / 30'с АктивнЕсть фактора фон ВЕллебрандта, %
агрегацй хворих
до п1сля до ПЁСЛЯ до пёсля
лЕкування лЕкування л1кування л1кування л1кування л1кування
АДФ
58,3 [48,7-73,1]
51,0 [36,8-68,6]
46,4 [42,0-60,8]
32,6 * [15,8-47,8]
172,5 [157,1-193,3]
160,3 [150,1-187,3]
Колаген
ТромбЁн
II 57,1 55,4 49,3 46,9 175,6 174,2
[43,7-76,5] [39,9-77,6] [41,7-65,2] [42,7-64,8] [156,6-189,2] [152,2-190,0]
I 59,5 47,7* 33,4 25,2 174,0 155,4*
[54,9-66,2] [26,3-55,6] [26,4-49,2] [16,4-45,0] [167,0-183,8] [114,5-169,0]
II 57,4 55,7 32,8 32,8 176,4 170,4
[52,4-63,2] [52,1-65,9] [25,2-48,8] [25,2-48,8] [164,4-188,0] [160,2-182,2]
I 70,6 47,1* 51,0 32,8* 190,0 160,1*
[60,4-86,4] [23,3-67,3] [42,0-71,2] [18,4-52,3] [175,4-210,7] [107,6-186,7]
II 68,4 62,4 53,5 54,2 186,8 182,0
[60,8-82,2]
[56,2-82,6]
[44,0-73,1]
[40,0-78,4]
[173,6-199,0]
[170,2-198,0]
I
Примака. * - при значенш р<0,05 (критерiй Вiлкоксона).
При проведенш електронно! трансмюивно! мшроскопи тромбоципв (табл. 3) у пащент1в I групи в динамщ лшування було виявлено достов1рне зниження вщсотка активованих tr (змша форми tr на диско1дну, поява псевдоподш, централ1защя цитоплазматичних гранулярних
структур). Також у цих хворих зменшилася кшьюсть агрегованих та дегранульованих tr (р<0,05), що можна пояснити зменшенням внутршньосудинного впливу сильних шдук-тор1в, яю викликають незворотню активащю тромбоципв та стшку реакщю визволення [2].
Таблиця 3
МорфологЁчш зм1ни тромбоцит1в у хворих на ХОЗЛ у сполученш з ГХ у динамщЁ лЁкування 1з застосуванням L-аргiнiну
^^^-—Ультраструктурна характеритика Етап дослЕдження НеактивованЁ й-, % АктивованЁ tr, % АгрегованЁ tr, % ДегранульванЁ tr, %
До початку 55,0 45,0 11,5 16,5
терапи (п=6) [52,0-57,0] [43,0-480] [10,0-14,0] [16,0-20,0]
НаприкЁнцЁ 63,0* 37,0* 9,5* 11,0*
терапи (п=6) [59,0-67,0] [33,0-41,0] [8,0 -12,0] [9,0 -13,0]
ВЁлкоксона 0,0277 0,0277 0,0431 0,0277
критерЁй
Примiтка. * - при значенш р < 0,05.
Як компенсаторний мехашзм у вщповщь на присутшсть тромбшу та речовин, що вившь-няються при агрегаци tr, шдвищуеться синтез N0, який пригшчуе агрегащю tr [11, 13]. Характерно, що в I гр. пащеипв при застосуванш L-арпшну збшьшилась щшьшсть пакування саме
а-гранул, яю депонують активш адгезивш макро-молекули (vWF, тромбоспондин, Р-селектин, ф1бронектин) та коагуляцшш бшки (ф1бриноген та ш.) при зниженш кшькосп дегранульованих tr (табл. 4). Стосовно кшькосп 5-гранул (мютять АDF, аденозинтрифосфат, кальцш, серотонш),
12
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / ЫЕШСМ РЕЯЗРЕКТШ
^-грaнyл ^з вмiстом лiзосомaльного проте1'ну) тa мiтохондрiй - в обох трутах пaцiентiв у динaмiцi лiкyвaння достовiрних змiн виявлено не було.
Цей фaкт, ймовiрно, пов'язaний з меншим впли-вом NO - зaлежних мехaнiзмiв нa цi сyбклiтиннi структури.
Таблиця 4
Щшьшсть пакування тромбоцитарних гранул у хворих на XOЗЛ 3i сполученою ГX у дннампщ лжування í3 застосуванням L-аргшшу
^"^-Ультраструктурна характеритика Етап дослвдження a-гранули, мкм3/мкм3 б-гранули, мкм3/мкм3 Х-гранули, мкм3/мкм3 М^охондри, мкм3/мкм3
До початку 0,073 0,028 0,089 0,025
терапй (n=6) [0,071-0,078] [0,023-0,030] [0,070-0.096] [0,021-0,028]
Наприкшщ 0,087 0,031 0,092 0,024
терапй (n=6) [0,080-0,092] [0,030-0,032] [0,087-0,107] [0,022- 0,025]
В^лкоксона 0,0277 0,2489 0,1159 0,6749
критерш
Примiткa. * - при з^чеит р<0,05.
ВИСНОВМ
1. Зaстосyвaння препaрaтy L-aргiнiнy (^вор-тiнy) у хворих нa ХOЗЛ iз супутньою aртерiaль-ною гiпертензiею приводить до зменшення ступеня aдгезiï тa морфологiчних ознaк внутршньо-судинно1' aктивaцiï тромбоцитiв.
2. Пщ впливом L-aргiнiнy зменшуються по-тазники стимyльовaноï АДФ, колaгеном i, особливо, тромбшом тромбоцитaрноï aгрегaцiï,
що шдтверджуеться вiдповiдними змiнaми в yльтрaстрyктyрi тромбоцштв.
3. У коморбiдних хворих та ХOЗЛ тa aр-терiaльнy гшертензда зaстосyвaння L-aргiнiнy (Tiвортiнy) зменшуе тромбоцш^рну aктивность i може сприяти зниженню тромбогенного потен-цiaлy тa ризику виникнення тромботичних подш.
СПИСOK ЛITEРATУРИ
1. Коваленко О.М. Особливостi тромбоцитарно! ланки гемостазу у хворих з хротчним обструктивним захворюванням легенiв у сполучент з гiпертонiчною хворобою / О.М. Коваленко, В.В. Родюнова, Н.О. Во-ронiна // Медичнi перспективи. - 2017. - № 3 (1) - C. 2833. http://medpers.dsma.dp.ua/issues/2017/N3part1/28-33.
2. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агре-гацш / В.Н. Козловский, О.М. Ковтун, О.П. Серо-ухова, И.Н. Детковская [та т.] // Вестник Витебск. гос. мед. ун-та. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 79-91. https://cyberleninka.m/article/n/metody-issledovaniya-i-klinicheskoe-znachenie-agregatsii-trombotsitov-fokus-na-spontannuyu-agregatsiyu
3. Практичш навички з питань гемостазюлогп: навч.-метод. поаб. / Г.В. Дзяк, Т.О. Перцева, А.П. Кузь-мiна [та 1н.]; за ред. Г.В. Дзяка. - Дншропетровськ: 1МА-прес, 2011. - 308 с.
4. Cardiovascular Disease in COPD / J.D. Maclay, W. MacNee // Chest- 2013. - Vol. 143, N 3. - P. 798807. https://doi.org/10.1378/chest.12-0938
5. Cellad hesion Mechanism sinpletelets / D. Varga-Szabo, I. Pleines, B. Nieswandt [ et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, VascularBiology. - 2008. - Vol. 28. - P. 403412. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.107.150474
6. Chronic obstructive pulmonary diseases and comorbidities / M. Dercamer,W. Yanssen // Lancet Respir Med. - 2013. - Vol. 1 - P. 73-78. https://doi.org/-10.1016/S2213-2600(12)70060-7
7. Gimbrone M. Endothelial Cell Dysfunction and the Pathobiology of Atherosclerosis / M. Gimbrone, G. García-Cardeña // Circulation Research. - 2016. -Vol. 118. - P. 620-636. https://doi.org/10.1161/CIRCRESA-HA.115.306301
8. ESH/ESC Guide lines for the managemen tof arterial hypertension: the Task Forcefor the managemen to arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K.Narkiewicz [et al.] // J. Hypertension. - 2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357. https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc
9. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) The Global Strategy for tre Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2018 report) http://www.goldcopd.org.
10. Risk of cardio vascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic revie wand meta-analysis / W. Chen, J. Thomas, M. Sa-datsafavi, JM. FitzGerald // Lancet Resp. Med. - 2015. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00241-6
i8/ ТомXXIII/ 2 ч. i
13
OPHUHÄRbHI ROCMRMEHHH
11. The Role of Nitric Oxideon Endothelial Function / D. Tousoulis, A.M. Kampoli, C. Tentolouris, N. Papa-georgiou [et al.] // Current Vascular Pharmacology. -2012. - Vol. 10. - P. 4 - 18. https://doi.org/10.2174/-157016112798829760
12. World report on ageing and health [E^eKrpoHHHH pecypc] // World Health Organization. - 2015.
http://www.who.int/ageing/publications/world-report-2015/en/.
13. Zhao Yingzi. Vascularnitricoxid: Beyonde NOS/ Yingzi Zhao, Paul M. Vanhoutte, Susan W.S. Leung // J. Pharmacol. Sciences. - 2015. - Vol. 129. - P. 83-94. https://doi.org/10.1016/jjphs.2015.09.002
REFERENCES
1. Kovalenko OM, RodIonova VV, Voronina NO. [Features of thrombocyte linkage of hemostasis in patients with chronic obstructive pulmonary disease in combination with hypertension]. Medicni Perspektivi. 2017;3(1):28-33. Ukrainian.
2. Kozlovskii VN, Kovtun OM, Serouhova OP, Det-kovskaya IN. [Research methods and clinical value of aggregation of thrombocytes. Focus on the spontaneous aggregation]. Vestnik Vitebskogo Gosudarstvennogo Me-dicinskogo universiteta. 2013;4:79-91. Russian.
3. Dzyak GV, Pertseva TO, Kuz'mina AP, et al. [Practical skills on issues of hemostasiology: Teaching aid]. Dnipropetrovsk: IMA-pres. 2011;308. Russian.
4. Maclay JD, MacNee W. Cardiovascular Diseasein COPD. Chest. 2013;143:798-807.
5. Varga-Szabo D, Pleines I, Nieswandt B. Cellad hesion Mechanism sinpletelets. Arteriosclerosis, Thrombosis, andVascularBiology. 2008;28:403-12.
6. Dercamer M, Yanssen W. Chronic obstructive pulmonary diseases and comorbidities. Lancet Respir Med. 2013;1.73-8.
7. Gimbrone M, Garcia-Cardena G. Endothelial Cell Dysfunction and the Pathobiology of atherosclerosis. Circulation Research. 2016;118:620-36.
8. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the managemen to arterial
hypertension: the Task Forcefor the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertension. 2013;31:1281-357.
9. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) The Global Strategy for tre Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2018 report). [Internet]. Available from: http://www.goldcopd.org
10. Chen W, Thomas J, Sadatsafavi M, Fitz Gerald JM. Risk of cardio vascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic revie wand meta-analysis. Lancet Respir Med; 2015. Available from: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00241-6
11. Tousoulis D, Kampoli AM, Tentolouris C, Papa-georgiou N, Stefanadis C. The Role of Nitric Oxide on Endothelial Function. Current Vascular Pharmacology. 2012;10:4-18.
12. World report on ageing and health [Internet]. World Health Organization. 2015. Available from: http://www.who.int/ageing/publications/world-report-2015/en/
13. Zhao Y, Vanhoutte P, Leung S. Vascular nit-ricoxid: Beyonde NOS. Journal of Pharmacological Sciences. 2015;129:83-94.
♦
14
ME^HHHI nEPCnERTHBH / MEDICNI PERSPEKTIVI
