CC BY
20
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К 30-ТИ ЛЕТИЮ ИДЕ^ИФИКАЦИИ ВИРУСА
ГЕПАТИТА Е
Вирус гепатита Е и вызванная им инфекция: основные итоги
тридцатилетнего изучения
В сентябpе 2011 г исполнится 30 лет с момента идентификации ^ежде неизвестного вкусного агента, ^изнанного возбудителем самостоятельной этионозологической фоpмы вкусного гепатита, котоpый пеpво-начально был отнесен к группе "гепатитов ни А, ни В", а ныне именуется "гепатитом E".
В этой связи мы, обpатив взгляд в дошлое, попытались в настоящем коpотком очеpке, вспомнить ученых, исследования ко-тоpых на ^отяжении минувших тpех десятилетий внесли наибольший вклад в от^ытие возбудителя этой фоpмы вкусного гепатита и коснуться тех успехов, шт^ые за этот пеpиод были достигнуты в изучении этого в^уса и вызываемой им инфекции.
Задавшись, в пеpвую очеpедь, целью ^атко охаpактеpизовать научные изыскания, котоpые в итоге ^ивели к откpытию этого в^уса, мы должны отметить, что важнейшими ^едпосылками этого достижения в^усологии стали исследования, завеpшив-шиеся идентификацией виpуса гепатита В (ВГВ) в 1963-1964 гг [Биомедицина, 2003, N.4, а38] и виpуса гепатита А (ВГА) в 1973 г [Биомедицина, 2004, N.1, а36] и позволившие pазpаботать надежные методы ла-боpатоpной диагностики инфекций, вызываемых этими вкусами.
Использование этих методов в клинической ^актите для веpификаци клинических диагнозов вкусных гепатитов и в эпидемиологических исследованиях уже к 1974 г показало существование вкусных гепатитов, ^и котоpых специфические маpкеpы инфи-циpования ВГА и ВГВ не выявлялись. Учи-
тывая данные, указывающие на существование нескольких таких гепатитов, С.Файнсто-ун, один из ученых, в 1973 г отбывших ВГА, ^едложил вpеменно объединить их под pубpикой "гепатиты ни А, ни В" (в 1977 г теpмин был включен в номенклатуpу вкусных гепатитов, пpинятую комитетом экспертов ВОЗ по вкусному гепатиту).
Разумеется, что немедленно начались исследования, надавленные на этиологическую "pасшифpовку" таких гепатитов, что иници^овало pазвеpтывание эпидемиологических и клинических исследований в этом напpавлении. ^и этом внимание исследователей сосpедоточилось, в основном, на инфекциях, эпидемиологически связанных с пеpеливаниями кpови, в то вpемя как существование еще одного гепатитного в^уса, пеpедающегося посpедством фекально-оpального механизма инфициpования еще в конце 70-х гг ХХ в большинству исследователей пpедставлялось ^облематичным.
Идеологический пеpелом во взглядах на возможность существования именно такой pазновидности гепатита "ни А, ни В" ^оизо-шел лишь в 1980 г, после того, как в Англии и США были опубликованы pезультаты сеpоэпидемиологического анализа двух ^упных эпидемических вспышек ос^ого гепатита, кот^ый пеpвоначально этиологически связывали с ВГА.
Пеpвое исследование было доведено амеpиканцами Дэвидом Уонгом и Робеpтом Пуpселлом и индийскими коллегами, ко-тоpые сеpологически исследовали сывоpотки ^ови, pанее полученных у лиц, вовлеченных
в крупную водную вспышку вирусного гепатита, разразившуюся в Нью-Дели (Индия) в 1955 г и вошедшую в историю как типичная вспышка гепатита А (ГА). Второе исследование, проведенное Мохаммедом Хуру и его коллегами было посвящено анализу результатов исследования сывороток лиц, вовлеченных в крупную эпидемию гепатита, имевшую место в Кашмирской долине (Индия) в 1978 г.
В обоих наблюдениях, вопреки ожиданиям, в сыворотках заболевших гепатитом не удалось выявить серологических маркеров "свежего" инфицирования как ВГА (^М-апй-НАУ), так и ВГВ (^М-апй-НВс), а обнаруженные в большинстве этих сывороток IgG-anti-HAV, пришлось признать "анамнестическими" и связать их присутствие с интенсивной циркуляцией ВГА в указанных регионах.
Кроме того, в период эпидемии в Кашмире из фекалий заболевших были выделены вирусы, которые по важнейшим морфологическим и биофизическим свойствам мало отличались от ВГА, но не реагировали с референс-сыворотками, содержащими антитела к ВГА.
Заметим, что об аналогичных находках сообщил и американец Дж.Мейнард, который еще в 1981 г в Непале изучал случаи групповой заболеваемости гепатитом, клинически и эпидемиологически сходным с ГА.
Из результатов этих наблюдений прямо следовал вывод о том, что несмотря на отчетливое эпидемиологическое сходство с ГА, заболевания, регистрировавшиеся во время обеих вспышек, не были связаны с ВГА и представляли собой эпидемический гепатит "ни А, ни В", который, в отличии от посттрансфузионных гепатитов такого типа, как и ГА, распространялся посредством фе-кально-орального механизма инфицирования.
Все эти данные также указывали на существование неизвестного вируса, способного распространяться как ВГА и вызывать гепатит, клинически неотличимый от ГА. Доказательства реальности существования такого вируса были получены в период 1981-1982 гг российскими учеными из лаборатории гепа-
тита Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР. Работая в тот период в этой лаборатории и будучи очевидцем всех проводимых здесь исследований, мы попытаемся описать, все еще остающиеся для многих малоизвестными, события тех дней. Все началось с того, что вначале лета 1981 г главный эпидемиолог Министерства обороны СССР генерал-майор медицинской службы В.И.Агафонов обратился к известному специалисту в области диагностики ГА, руководителю лаборатории гепатита доктору медицинских наук М.С.Балаяну с просьбой разобраться в причинах резкого повышения заболеваемости острым гепатитом неясной этиологии среди контингента советских войск, находящегося в Афганистане.
В институт были доставлены сыворотки заболевших таким гепатитом, при серологическом исследовании которых выявить ^М-апй-НАУ не удалось. Стало ясным, что это заболевание не имеет этиологической связи с ВГА и, по всей вероятности, представлено эпидемической формой гепатита "ни А, ни В", передающегося посредством фекально-орального механизма. Соответственно, на повестку был поставлен вопрос об этиологии этого заболевания.
Обсуждение сложившейся ситуации привело ученых к выводу о том, что изолировать и идентифицировать вызвавший такой гепатит вирус можно лишь в эксперименте по заражению волонтера, ранее перенесшего ГА. В детали запланированного эксперимента был посвящен лишь ограниченный круг сотрудников института и специалистов из Министерства обороны.
В конце июля 1981 г, мы, вместе со стажером-исследователем лаборатории А.Е.Анненковым, доставили в лабораторию расположенной в г.Ташкенте военной части оснащение для обработки и фильтрации биоматериалов, полученных у заболевших лиц. Сюда же из Афганистана были привезены образцы фекалий, полученные в первые дни желтухи у 9 солдат, заболевших типичной формой острого гепатита. Из этих материалов был приготовлен концентрат пула суспензий, который и послужил потенциально вируссодержащим материалом в опыте
пеpоpального заpажения добpовольца. Чуть позднее мы узнали, что добpовольцем, ко-тоpый 12 августа осуществил самозаpаже-ние, стал сам М.С.Балаян, впоследствии академик Российской Академии медицинских наук и всем^но известный ученый и член ручного кооpдинационного комитета по виpусным гепатитам ВОЗ.
Далее, уже в Москве, началось наблюдение за добpовольцем и ежедневный сбоp получаемых у него биоматеpиалов. В сеpедине сентябpя, на 37 день наблюдения, у него появились пеpвые ^изнаки, а еще чеpез неделю, все клинико-лабоpатоpные симптомы заболевания ос^ым гепатитом. Будучи помещен в 1-ю гоpодскую инфекционную больницу, он находился под постоянным наблюдением главного инфекциониста Министеpства здpавоохpанения СССР пpофессоpа Е.С.Ке-тиладзе. Отсутствие в сывоpотке кpови добpовольца IgM-anti-HAV исключало pазви-тие у него ГА.
В те дни из сывоpотки ^ови добpоволь-ца была выделена фpакция IgM, котоpая в качестве содеpжащего антитела pеагента была использована пpи исследовании гомогената фекалий с помощью иммуноэлек^онной ми^оскопии, пpоведенной А.Г. Анджапаpид-зе, стаpшим научным сотpудником ла-боpатоpии гепатита.
Ш полученных ультpамикpофотогpафи-ях выявились вкусные частицы, окpужен-ные "венчиком" специфических антител (впоследствии эти фото^афии были опубликованы в целом pяде автоpитетных в^усоло-гических жуpналов). Матеpиал, в котоpом были выявлены указанные вкусные частицы, в лабоpатоpном жуpнале был пеpвона-чально обозначен как "обpазец ПХ" (аббpевиатуpа обозначала пеpвые буквы названия Пули-Хумpи - того гоpодка в Афганистане, где находился гаpнизон, в котоpом служили те заболевшие солдаты, у котоpых был получен виpуссодеpжащий матеpиал).
Одновpеменно, С.С.Савинская и дpугие сотpудники лабоpатоpии пеpиодатным методом химически "пpисоединили" выделенный из сывоpотки добpольца IgМ к молекулам феpмента пеpоксидазы. Полученный конъю-гат стал основой "сконстpуиpованной" в ла-
боpатоpии пеpвой экспеpиментальной тест-системы твеpдофзного иммунофеpментного метода, позволявшего сеpологически выявлять как антиген вновь откpытого виpуса в фекалиях, так и антитела к нему в сывоpотке ^ови.
Пpоведенное в лабоpатоpии ^ед-ваpительное изучение вновь откpытого виpуса уже к концу 1981 г позволило установить, что его частицы по внешним с^ук-туpным особенностям и по важнейшим свойствам (РHК-содеpжащий геном, плавучая плотность, pезистентность к эф^у и дp.) были весьма близки к таковым у ВГА.
Таким обpазом, был изол^ован в^ус ПХ, вызывавший инфекцию, котоpая, ко-тоpая по эпидемиологическим хаpактеpисти-кам, как и по клиническим особенностям обусловленного ею заболевания, была неотличима от инфекции, вызванной ВГА.
Отличие в^уса ПХ от ВГА состояло лишь в неспособности его антигена вступать в иммунологическое взаимодействие с антителами к антигену ВГА. Учитывая последнее обстоятельство, pоссийские ученые пеpвона-чально выдвинули гипотезу о том, что в^ус ПХ является лишь сеpологическим ваpиан-том ВГА - его обозначили как "ВГА 2-го типа", а вызываемое им заболевание назвали "фекально-оpальным гепатитом ни А, ни В". Пеpвое сообщение о pезультатах этих исследований было опубликовано в августе 1982 г в СССР и лишь в 1983 г - в междунаpодном жуpнале "Intervirilogy".
И, хотя позднее выяснилось, что этот в^ус не связан с ВГА, пpиоpитет pоссийс-ких ученых в отбытии этого в^уса в осуществленном в 1981 г опыте самозаpажения единодушно ^из^ется междунаpодным научным сообществом, а их имена упоминаются во всех издаваемых в м^е монофафиях и pуководствах по виpусным гепатитам.
Изучение свойств этого в^уса, начатое в нескольких ведущих в^усологических центpах и ^одолжающееся поныне позволило установить, что он имеет pяд существенных, в том числе, таксономических отличий как от ВГА и дpугих энтеpовиpусов (в 1982 г ВГА был отнесен к pоду энтеpовиpусов семейства Picomaviridae), так и от дpугих пи-
корнавирусов.
В 1990 г американцы Джордж Райс с коллегами осуществили клонирование генома этого вируса и на основе полученных результатов привели аргументы в пользу мнения о целесообразности признания его самостоятельным видов. Ими было предложено назвать его "вирусом гепатита Е" (ВГЕ) и включить его, вместе с вирусом одного из гастроэнтеритов человека, в состав выделенного в 1980 г семейства Caliciviridae.
Однако в 2000 г, учитывая уникальность ряда биологических свойств ВГЕ, Т.Берке и Д.Мэтсон предложили пересмотреть таксономию ВГЕ и, исключив его из числа кали-цивирусов, отнести к семейству Hepaviridae -в итоге, сегодня согласно последнему 8-му изданию международной классификации вирусов ВГЕ отнесен к роду Hepevirus, включенному в состав нового семейства Hepeviridae.
Использование метода секвенирования генома ВГЕ показало гетерогенность популяции этого вируса и существование его 4 генотипов, каждый из которых циркулирует в той или иной частях света. В то же время, идентифицирован лишь один серотип ВГЕ.
Еще в начале 90-гг было установлено, что несмотря на таксономические различия ВГЕ и ВГА, динамика появления и исчезновения серологических и вирусологических маркеров ВГЕ-инфекции мало отличается от таковых при ГЕ. Именно в силу этого алгоритм лабораторной диагностики ГЕ не отличается от такового при ГА.
Уже в тот период сначала в США, а затем и в других странах было налажено промышленное производство коммерческих иммуно-ферментных тест-систем, пригодных для лабораторной диагностики инфекции, вызванной ВГЕ, а их широкое применение в клинической практике и эпидемиологических исследованиях обеспечило возможность более детального проспективного изучения клинической картины ГЕ и исследования особенностей течения и распространения инфекции.
Так, выяснилось, что хотя клинически отличить ГЕ от ГА не представляется возможным, ГЕ отличается от ГА относительно
более тяжелым течением, более частым развитием тяжелых и, в том числе, фульминант-ных форм. Весьма характрным для таких форм ГЕ и, в первую очередь, у беременных, оказались частое развитие почечной недостаточности, печеночной комы и синдрома дис-семинированного внутрисосудистого свертывания, протекающего с быстрым нарушением синтеза факторов свертывания крови и, как следствие, возникновением нередко массивных желудочно-кишечных, легочных, носовых кровотечений и, особенно опасных, маточных (при родах). Соответственно, при ГЕ отмечается более высокая летальность и, особенно среди женщин, заразившихся на 3-м триместре беременности.
В то же время, было показано, что ВГЕ-инфекция, так же как ВГА-инфекция, может протекать в безжелтушных и субклинических формах, которые регистрируются примерно в 2 раза чаще, чем клинически манифестный ГЕ.
Надо подчеркнуть, что в начальном периоде изучения ГЕ сложилось представление о том, что он является самоограничивающимся заболеванием и протекает только в острой форме, а его хронические формы, как и длительная персистенция ВГЕ, не существуют; только позднее были описаны случаи затяжного течения ГЕ.
Начиная же с 2007 г появился ряд сообщений о том, что у иммунокомпроме-тированных лиц и, в том числе, перенесших транплантацию печени и костного мозга ГЕ протекал в хронической форме, сопровождавшейся стойким повышением активности аминотрансфераз и длительной (более 30 месяцев) персистенцией РНК ВГЕ в крови. При этом указывалось, что развитие этих форм в отдельных случаях было результатом реактивации латентно персистирующего ВГЕ.
Вместе с тем, поскольку случаи хрониза-ции инфекции у иммунокомпетентных пациентов все еще не описаны, эпидемиологическое значение хронизации инфекции у имму-нокомпрометированных лиц, как и возможность субклинической персистенции у них ВГЕ и его реактивации еще предстоит оценить и осмыслить.
Применение молекулярно-генетических
методов детекции методов выявления генома ВГЕ, даже в отсутствии адекватных экспериментальных моделей инфекции у животных, обеспечило возможность углубления представлений о ряде патогенетических аспектов ГЕ.
Считается, что "воротами" инфекции является слизистая оболочка тонкой кишки, проникнув через которую ВГЕ попадает в сосуды воротной вены и с кровью заносится в печень. В то же время, не исключено, что ВГЕ, как и ВГА, может проникать в кровь через лимфоидные структуры ротоглотки.
Первоначально предполагалось, что вирусассоциированная альтерация гепатоци-тов и других клеток печени обусловлена реализацией цитопатогенного эффекта репродукции вируса в этих клетках. Однако сегодня считается, что ВГЕ прямым цитопа-тическим действием не обладает, а повреждение гепатоцитов является следствием двух типов воздействия.
С одной стороны, это иммуноопосредо-ванное цитодеструктивное действие сенсибилизированных цитотоксических лимфоцитов, а с другой стороны, прямое вторичное цитотоксическое действие токсинов, продуцируемых бактериальной флорой толстого кишечника, усиливающееся и в условиях функциональной несостоятельности
стромальных клеточных элементов печени, обеспечивающих защиту гепатоцитов.
Репродукция ВГЕ в клетках печени сопровождается его выходом в желчное русло и попаданием в кишечник, и выделением с калом. В то же время, имеются основания полагать, что ВГЕ может репродуцироваться в лимфатических элементах тонкого и толстого кишечника.
Здесь же отметим, что хотя причины развития тяжелых форм ГЕ до конца не исследованы, есть основания полагать, что "чистая" ВГЕ-инфекция, т.е. у пациентов без какой-либо преморбидной патологии печени и/или других органов и, в том числе, ранее не инфицированных другими гепатотропными вирусами, как правило, протекает в относительно доброкачественной форме и не ведет к развитию каких-либо клинически выраженных хронических осложнений.
Тяжелые же формы ГЕ отмечаются лишь в случаях инфицирования ВГЕ лиц, ранее инфицированных ВГВ или вирусом гепатита С или же, незадолго до этого, ВГА. Во всяком случае, показано, что часть случаев тяжелых форм ГЕ - есть результат смешанной инфекции, тем более, что суперинфицирование этим вирусом часто отягощает течение острого ГА и ГВ и обостряет течение хронических гепатитов В и С. В странах, в которых широко распространены ГА и ГВ этот фактор может приобретать решающее значение.
Кроме того, имеются сведения о том, что течение ГЕ, особенно, его спорадических случаев, способны отягощать несколько ныне уже идентифицированных факторов: наличие выраженного иммунодефицита, пожилой возраст и мужской пол. Нельзя также исключить аналогичное влияние такой сопутствующей патологии, как хронические заболевания печени, сахарный диабет и ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, злоупотребление алкоголем, а также влияние каких-либо, пока неустановленных, факторов.
Более частое развитие тяжелых форм ГЕ у беременных может быть следствием отягощения на фоне "физиологической" иммуно-депрессии, а также более выраженного повреждения синусоидальных и купферовс-ких клеток, которое в дальнейшем усиливается за счет развития интенсивных аутоиммунных реакций и присоединения вторичной бактериальной инфекции. Кроме того, есть основания полагать, что отягощение ГЕ у таких пациенток может инициироваться и обусловленным беременнностью повышением интенсивности внутрисосудистой коагуляции крови, приводящим к вовлечению в процесс почек и печени.
Появление первых доступных тест-систем для выявления ВГЕ-инфекции позволило уточнить эпидемиологические ее особенности и установить, что ее источником является человек с клинически манифестной и, чаще, с субклинической инфекцией.
При этом, в абсолютном большинстве случаев ВГЕ передается лишь посредством фекально-орального механизма и, чаще всего, с контаминированной им питьевой водой.
Возможность его контактной пеpедачи по цепочке от человека человеку, осуществляемая посpедством "фомитов" - загрязненных бытовых пpедметов, напpимеp, кухонной ут-ваpи, имеет меньшее эпидемиологическое значение и пpиобpетает pеальную pоль лишь в возникновении небольшого числа вторичных случаев ГЕ в семьях и во вpемя и после водных вспышек.
Кроме того, наличие доступных диагностических тест-систем позволило начать широкомасштабное изучение эпидемиологических особенностей этой инфекции и харак-теp ее pаспpостpанения в мире. Результаты этих исследований показали, что эта инфекция шиpоко pаспpостpанена в целом pяде pегионов миpа и, прежде всего, с жаpким климатом. Эпидемиологический анализ заболеваемости и pетpоспективное исследование сывоpоток кpови жителей этих pегионов позволили установить, что на протяжении лишь втоpой половины ХХ в до начала 90-х гг было заpегистpиpовано около 50 более или менее крупных вспышек ГЕ более, чем в 20 стpанах Азии, Афpики и Центральной Амеpики. К пpимеpу отметим, что согласно pезультатам pетpоспективного исследования банков сывоpоток, сохpаненных в пpоцессе изучения семи отмеченных в Индии в пеpвой половине 80-х гг водных вспышек остpого гепатита, шесть были обусловлены ВГЕ.
Более того, еще в 1988 г RПуpселл предположил, что в основе вспышек инфекционной желтухой с тяжелыми исходами, отмеченных во втоpой половине XIX в сpеди взpослых не только в Евpопе, но и в стpанах дpугих континентов, скоpее всего, лежал именно ГЕ.
Итак, к началу 90-гг, на основе данных о том, что вспышки ГЕ pегистpиpуются и pегистpиpовались в дошлом на теppитоpиях стран Юго-Восточной Азии (Индии, Китая Непала, Биpмы, Таиланда), Центpальной Азии (Афганистан, Иран, Пакистан, Узбекистан, Таджикистан, Туpкмения), Северной и Центральной Африки (Алжира, Туниса) и даже стран Центральной Америки (Мексика, Коста-Рика), сложилось пpедставление о эн-демичности этих pегионов в отношении ВГЕ-инфекции и существовании на их тер-
pитоpии устойчивых очагов этой инфекции.
В большинстве случаев pегистpиpуемые в них вспышки ГЕ имели "водное" происхождение, связанное с фекальным загрязнением источников питьевого водоснабжения и отличались эксплозивным хаpактеpом - в них вовлекались тысячи и даже десятки тысяч человек (т.е. в количествах, пpимеpно в 10 pаз пpевышающих число лиц, обычно вовлекаемых в водные вспышки ГА). В то же вpемя, выявлялась определенная, хотя и не достаточно явная в жаpких стpанах, летне-осенняя сезонность; чаще всего, крупные водные вспышки ГЕ отмечались в пеpиод или сpазу после сезона дождей.
Хаpактеpным для таких вспышек было своеобpазное возpастное pаспpеделение больных: хотя заболеваемость регистрируется в достаточно широкой возpастной гpуппе от 15 до 40 лет, однако, в отличии от ГА, наиболее часто заболевали взpослые в возpасте 30-40 лет. Возможно, что последняя законо-меpность была обусловлена тем, что протек-тивный иммунный ответ при ГЕ слабее, чем при ГА, а anti-HEV из кpовяного pусла исчезают быстpее, чем anti-HAV.
Отмечалось также, что мужчины заболевали в 2 pаза чаще, нежели женщины, тогда как сpеди детей уpовни заболеваемости мальчиков и девочек, пpактически, неотличимы, что, возможно, обусловлено более высоким pиском заpажения в силу более активного их участия в хозяйственной деятельности.
В то же вpемя, в эндемичных pегионах вне эпидемических пеpиодов pегуляpно в течении года pегистpиpуются и спорадические случаи заболевания ГЕ, котоpые чаще выявляются среди подростков и молодых людей, но обычно pеже, чем среди детей.
К этому надо добавить, что в pяде исследований было показано, что сpеди лиц, проживающих в эндемичных по ГЕ регионах с высокой частотой (до 40%) выявляются антитела к ВГЕ (anti-HEV), что косвенно отражало интенсивность циркуляции сpеди них ВГЕ.
Достаточно выраженная географически-стpановая сегрегация эндемичных по ГЕ регионов на первом этапе послужила поводом для выделения и "неэндемичных" регио-
нов, к которым были отнесены страны с умеренным и холодным климатом и характеризующиеся отсутствием групповой заболеваемости ГЕ и единичными "завозными" случаями. И надо признать, что почти до конца ХХ в все редкие доказанные случаи заболевания ГЕ, отмеченные у жителей неэндемичных по этой инфекции регионов, однозначно связывали с недавним пребыванием заболевших в эндемичных по ГЕ районах или, как минимум, с их контактом с лицами, недавно приехавшими из таких районов.
Однако за последнее десятилетие число подтвержденных случаев заболевания ГЕ в Европейских и других неэндемичных странах стало заметно увеличиваться, причем связать их с предшествующим заболеванию выездом в эндемичные по ГЕ регионы все чаще, не удавалось. Поэтому такие случаи объединили под общим названием "аутохтонный" ГЕ.
В основном, с целью выяснения причин возникновения таких заболеваний, во многих странах было проведено сероэпидемиологи-ческое обследование здорового населения, результаты которых показали, что вопреки ожиданиям, у части жителей таких стран удается выявить апй-НЕУ, хотя процент серопо-зитивных лиц среди них оказался достаточно низким и не превышал 5%.
В этой связи уместно заметить, что еще в 2000 г мы, серологически обследовав группу здоровых взрослых жителей Азербайджана, в 2% случаев обнаружили эти антитела. Для сравнения отметим, что частота выявления апй-НЕУ среди здорового населения в Англии и Франции составляет около 1%, в Италии и Испании, а также в США и Канаде -примерно 2%, в Дании и Швеции - около 5%, а в России - колеблется от региона к региону от 0,6 до 4%.
Кроме того, в неэндемичных регионах были выявлены отдельные группы людей, у которых отмечалась более высокая частота обнаружения апй-НЕУ (группы с высоким риском). Таковыми оказались ВИЧ-инфицированные лица, больные, получающие заместительную терапию путем проведения программного гемодиализа, потребители инъекционных наркотиков, больные гемофи-
лией, медицинские работники и пожилые люди.
Отмеченные выше факты серопозитив-ности жителей неэндемичных по ГЕ стран и существование групп населения с высокой частотой выявления апй-НЕУ, при отсутствии в этих странах пропорционально адекватных показателей регистрируемой в них заболеваемости ГЕ потребовали специального объяснения.
Для трактовки этих фактов был предложен ряд гипотез и, в том числе, допускающей, что в неэндемичных и, в первую очередь, развитых странах условия, необходимые для реализации фекально-орального механизма передачи ВГЕ, отсутствуют. Однако уже к середине 90-х гг было доказано, что в особых ситуациях ВГЕ может передаваться и посредством иных механизмов инфицирования и, в частности, трансфузион-ным путем.
Рассматривались и другие варианты объяснения этих фактов и, в том числе, возможная зависимость характера и форм течения ВГЕ-инфекции зависит от климатической зоны, в которой находятся инфицированные лица и, даже возможность перекрестного серологического взаимодействия использованных в тест-системах антигенов ВГЕ с антителами иной специфичности. Обсуждалась роль возможного существования субклини-чески протекающих хронических форм инфекции и даже длительно здорового носи-тельства ВГЕ, затрудняющая выявление контакта заболевшего человека с людьми, инфицированными за пределами неэндемического региона.
Вместе с тем, теоретически допускалось существование внечеловеческих источников ВГЕ и, в том числе, среди домашних животных, с которыми люди имеют тесный контакт. Действительно, существование природного очага ВГЕ среди животных могло бы объяснить сохранение и распространение ГЕ на неэндемичной территории.
Однако оснований рассматривать эту инфекцию как зооноз было недостаточно, поскольку вплоть до начала 90-х гг она считалась антропонозной, а потенциальная пато-генность ВГЕ была проверена лишь на нес-
кольких видах приматов.
В то же время, надо заметить, что первоначальный интерес к ВГЕ, как потенциальному возбудителю зооантропонозной инфекции, возник после успешно проведенных еще в середине 80-х гг в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов в Москве опытов по заражению им поросят. Исходя из полученных при этом данных М.С.Балаян еще в 1990 г впервые высказал предположение о возможной межвидовой передаче ВГЕ и вероятной принадлежности вызываемой им инфекции к числу зоонозов.
Спустя несколько лет несколькими исследователями из разных стран были опубликованы сообщения, подтверждающие зооноз-ную природу ГЕ. Так, ВГЕ и подобные ему вирусы и/или антитела к ним были обнаружены не только у свиней и других домашних (коров, собак, кошек) и диких (кабанов, оленей, мелких грызунов) животных, но даже и у птиц (оказалось, что у кур ВГЕ вызывает гепатомегалию).
Появились сообщения и о том, что даже в неэндемичных регионах у лиц, контактирующих с животными по роду своей деятельности (работники свиноферм, ветеринары и др.) часто выявляются апй-НЕУ Наконец, в 2003 г в Японии впервые были описаны случаи заболевания людей ГЕ после приема в пищу сырой печени оленя, причем выделенная у них РНК ВГЕ оказалась идентичной вирусной РНК, изолированной из печени этого животного. Это послужило первым доказательством существования возможности заражения человека ГЕ от животного. В последующем были неоднократно зарегистрированы случаи ГЕ у людей, съевших сырую печень или плохо прожаренное мясо свиней, оказавшихся инфицированными ВГЕ.
Эта факты послужили основанием для появления доктрины, которая рассматривала ВГЕ-инфекцию как зооноз, резервуаром возбудителя которого и, в первую очередь, на территории неэндемических регионов, являются животные и в первую очередь, свиньи.
Повышенное внимание к свиньям, как наиболее важному резервуару ВГЕ-инфек-ции обусловлен не только важной ролью этих
животных во многих странах, как источников мяса (их органы и ткани нередко используются в качестве трансплантантов человеку), но и очень высокой степенью (порядка 90%) гомологии РНК ВГЕ, выделенных у свиней и человека. Кроме того, на важную роль свиней в качестве источника этого вируса указывает очень частое совпадение генотипов ВГЕ, выделенных у свиней и лиц, заболевших спорадическим ГЕ в неэндемичных регионах - в большинстве случаев такие изо-ляты относятся к генотипу 3, в то время как в эндемических по ГЕ регионах отчетливо доминирует генотип 1.
Признание зоонозного происхождения ВГЕ, позволившее объяснить причину серопозитивности жителей неэндемичных по ГЕ регионов, открыло новый этап в изучении этой инфекции - началось исследование ее эпизоотологических характеристик и целенаправленный поиск вирусов, подобных ВГЕ, среди домашних и диких животных и изучение их роли в патологии не только животных, но и человека.
В то же время, обнаружение факта циркуляции ВГЕ среди свиней, а возможно и других животных, указывает, что прежнее выделение эндемичных и неэндемичных в отношении ГЕ стран с точки зрения эпидемиологического надзора за ВГЕ-инфекцией должно считаться условным.
К примеру отметим, что согласно мнению такого авторитетного исследователя в области вирусных гепатитов, как академик РАЕН М.И.Михайлов (2009), Россия и некоторые другие страны, прежде считавшиеся неэндемичными по ГЕ, ныне, с учетом результатов недавно проведенных исследований, сегодня должны быть отнесены к числу эндемичных регионов.
Касаясь же ситуации в других неэндемичных странах, следует иметь ввиду, что распространение ГЕ в этих странах может в реальности оказаться значительно более широким, нежели представляется в настоящее время.
Именно такая ситуация имела место в целом ряде европейских стран, где проведенный лишь несколько лет назад обобщенный
анализ результатов лабораторной этиологической диагностики (с применением методов, позволяющих выявлять маркеры инфицирования ВГЕ) у всех заболевших острым гепатитом, а также результатов лабораторно-эпидемиологического обследования здорового населения продемонстрировали не только факт циркуляции ВГЕ в этих странах, но и практическую значимость этой инфекции для этих стран.
Очевидно, что в странах, в которых официальный учет случаев заболевания ГЕ не ведется и, соответственно, методы выявления этой инфекции в клинической практике не используются, случаи заболевания ГЕ остаются не выявленными и регистрируются под диагнозами ГА или ГВ (в случае, если у больных выявляется HBsAg).
Получить же данные, реально отражающие характер заболеваемости ГЕ можно, лишь обеспечив в национальных масштабах обязательное включение методов лабораторной диагностики ГЕ в алгоритм обследования всех больных с подозрением на вирусные гепатиты.
Надо также особо отметить, что такая практика целесообразна и с клинической точки зрения - она позволяет своевременно выявлять ГЕ и, ожидая более тяжелого течения заболевания, изначально придерживаться рациональной стратегии и более интенсивной тактики лечения, проводимого таким пациентам и, в первую очередь, беременным, у которых вероятность развития тяжелых или даже фульминантных форм ГЕ, наиболее высока.
Заслуживают отдельного упоминания и исследования по разработке методов иммунопрофилактики ГЕ, впервые предпринятых в самом начале 90-х гг ХХ в с целью оценить возможности применения полученных у перенесших ГЕ лиц иммуноглобулинов для профилактики развития тяжелых форм заболеваний и, в первую очередь, у беременных.
И хотя способность таких препаратов оказывать протективный эффект в отношении ВГЕ, при условии высокого содержания в них апй-НЕУ, была продемонстрирована в
экспериментальных и проспективных натурных наблюдений в период вспышек ГА, метод пассивной иммунопрофилактики сегодня не имеет широкого применения.
Поскольку случаи повторного заболевания ГЕ не были зарегистрированы, более перспективным представлялось создание вакцины против ГЕ, тем более, что популяция этого вируса в разных регионах мира представлена лишь одним серотипом.
И надо сказать, что работы в этом направлении оказались достаточно продуктивными - начиная с 1999 г были разработаны несколько различных вариантов экспериментальной вакцины, одна из которых успешно прошла предклиническое исследование и ныне проходит клинические испытания. Сегодня уже нет сомнений в том, что появления первых коммерческих препаратов такой вакцинны можно ожидать уже в ближайшее время.
Завершая наш очерк, посвященный истории открытия и изучения ГЕ, в котором мы попытались хотя бы упомянуть все важнейшие достижения в этой области вирусологии, нельзя не отметить, что и сегодня эта инфекция все еще хранит ряд "секретов", раскрытие которых остается актуальной задачей, над решением которой по-прежнему работают сотни ученых из разных стран мира.
И именно это дает нам надежду на то, что настанет время, когда таких "секретов" не останется и ГЕ перестанет серьезно "беспокоить" человечество, а история его изучения и борьбы с ним займет свое место среди множества других поучительных примеров того, как движимые самыми благородными устремлениями ученые-медики, наши предшественники и наши современники вели, порой самозабвенно и самоотверженно, свои изыскания, продолжить которые по законам самой жизни суждено лишь нашим потомкам.
М.К.Мамедов Национальный центр онкологии, г.Баку
