CC BY
102
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К 60-ТИ ЛЕТИЮ ПЕРВОГО ОПИСАНИЯ ЛИМФОМЫ
БЕРКИТТА
Лимфома Беркитта и вирус Эпштейна-Барр -первая естественная модель вирусассоциированного канцерогенеза у человека
М.К.Мамедов
Национальный центр онкологии, г.Баку
В этом году исполнилось 60 лет с момента публикации первого сообщения с описанием особой злокачественной опухоли лимфоидного гистогенеза, вскоре названной "лимфомой Беркитта". Это сообщение ознаменовало начало нового этапа развития представлений о способности вируса, имеющего вполне конкретное значение в неонкологической патологии человека, выступать в роли биологического фактора, способного инициировать появление злокачественной опухоли (ЗО).
Углубленное изучение этой опухоли и рассмотрение ее в едином комплексе с вызывающим ее "инфекционным" вирусом и другими факторами, влияющими на канцерогенез, привело к разработке первой естественной модели вирусас-социированного канцерогенеза у человека. Именно с помощью этой модели удалось подойти к пониманию мультивариантности взаимоотношений вирусов, обладающих онкогенной активностью и организма. Появление такой теоретической модели явилось одним из условий, способствующих постижению важнейших краеугольных постулатов вирусного онкогенеза у человека и, соответственно, приблизиться к пониманию общих механизмов канцерогенеза, воообще. Поэтому авторитетные ученые полагают, что всестороннее и углубленное изучение названной выше модели вирусного канцерогенеза имело непреходящее значение для развития не только онкогематологии, но и онкологии, в целом [1, 2].
Приняв во внимание столь высокую науковед-ческую оценку значения этих исследований, мы, вспоминая участников событий, связанных с изучением лимфомы Беркитта и ассоциированного с
ней вируса, в этом небольшом очерке попытались отразить наиболее важные аспекты значения этих изысканий и их результатов для науки.
Все события, связанные с обсуждаемыми нами вопросами, начались с того, что ирландский хирург Денис Парсонс Беркитт (D.Burkitt), во время войны служивший в британской армии в африканских странах, после ее окончания в 1946 г надолго (до 1964 г) обосновался в г.Кампале, столице Уганды (колония Великобритании до 1962 г). Здесь он работал в Управлении делами колониями в Африке.
Будучи региональным медицинским инспектором этого управления, он много ездил не только по стране, но и по близлежащим регионам и при этом вел наблюдения, важные с позиций медицинской географии. Кстати, в свое время была популярной его книга "Don't forget fibre in your diet: to he^ avoid many of our commonest diseases" (Лондон, 1979) - в ней автор впервые на основе своих наблюдений указывал на то, что регулярное включение в пищу компонентов, богатых растительными волокнами, значительно снижает риск не только рака толстой кишки, но и ряда других соматических заболеваний" [3].
В то же время, будучи убежденным гуманистом, он одновременно много сил отдавал работе хирурга в госпитале, обслуживавшем местное население страны. В начале 1957 г Беркитт впервые обратил внимание на весьма необычную и крайне агрессивную ЗО у детей. Она поражала верхнюю челюсть с разрушением костей лицевого черепа, с частым вовлечением в процесс глазницы и центральной нервной системы и неизменно завершалась летальным исходом.
Заинтеpесовавшись этим заболеванием, Беpкитт начал его систематическое изучение. За коpоткий сpок и используя лишь собственные финансовые сpедства он посетил более полусотни больниц в нескольких стpанах Экватоpиальной Афpики и осмо^ел более 200 больных детей с такой ЗО [4].
Обобщив собpанные данные, он заключил, что эта ЗО поpажает живущих в центpальной части континента детей в возpасте от 2 до 14 лет, но чаще всего она выявляется у 5-8-ми летних детей. Сообщение об этой ЗО, кот^ую он сам считал саpкомой, Беpкитт опубликовал в 1958 г [5]. Вскоpе выяснилось, что ЗО имеет лимфоидный гистогенез и скоpее должна pассматpиваться как лимфосаpкома. Однако, в литеpатуpе ее стали называть "лимфомой Беpкитта" (ЛБ).
Hельзя не отметить, что Беpкитт опpеделил гpаницы "зоны", в котоpой ЛБ встpечалась наиболее часто - оказалось, что ЛБ значительно чаще выявлялся пpеимущественно в тех стpанах, в кот^ых был высок уровень заболеваемости малярией (так называемые, "страны малярийного пояса") и, соответственно, высока численность летающих насекомых (комаpов, москитов и да.), пеpеносящих инфекционные агенты. Исходя из этих данных, ученый пpедположил, что описанная им ЗО, может иметь вкусную дадаоду и вызывается пеpеноси-мым кpылатыми насекомыми аpбовиpусом.
Гипотеза Беpкитта побудила исследователей заняться поисками возбудителя ЛБ, тем более, что на их пеpспективность косвенно указывали полученные в США данные об индентификации вдаусов, вызывающих лимфомы у животных. Так, в 1946 г в Б.Буpместеp от^ыл виpус лимфомы куp, а в 1951 г появилось сообщение Л.^осса об отбытии виpуса лейкоза мышей, вызывающего у них и лимфому [6].
Об этих данных знал и английский вдаусолог Майкл Энтони Эпштейн (M.Estein), занимавшийся изучением онкогенного вдауса куp в лондонском госпитале Миддлэссекса. В этот госпиталь был ^и^пашен и Беpкитт, котоpый в маpте 1961 г пpочитал здесь лекцию о ЛБ. Выслушав лекцию Беpкитта, Эпштейн заинтеpесовался вопpосом об этиологии ЛБ и остановил свои исследования. До-говоpившись с Беpкиттом, он вскоpе получил у него обpазцы эксплантиpованной ЛБ, котоpые он со-биpался культивиpовать in vitro и исследовать клетки ЛБ с помощью электpонного ми^осют.
К этой pаботе он пpивлек двух коллег, pаботав-ших в его лабоpатоpии. Пеpвым из них был испанский вpач и уже докт^ философии Беpт Эйчонг (B.Achong), удостоенный специальной стипендии
Денис Бэркитт (1911-1993)
пpавительства Республики Тpинидад и Табаго для научной командиpовки в Англию. BTOpbrn коллегой стала даландка Ивонна Баpp (Y.Barr), закончившая Лондонский унивеpситет и pаботавшая над диссеpтацией под научным pуководством Эпштейна. И надо пpизнать, что это сотpудничест-во оказалось плодотвоpным и уже в конце 1963 г на ультpамикpофотогpафиях клеток ЛБ были выявлены вдаусоподобные частицы. Статья с описанием полученных pезультатов ученых появилась в маpте 1964 г [7].
Эта публикация, по сути посвященная пеpво-му онкогенному виpусу человека, оказалась созвучной pяду сообщений об отбытии нескольких онкогенных виpусов животных: вдаус лейкоза кошек, вызывающий и лимфому (УДжаppет, 1964, Англия), вдаус saimirí, вызывающий лимфомы у сов и игрунковых обезьян (Л.Мелендеш и дp., 1968, США), виpус sylvilagus, вызывающий лимфомы у роликов (Г.Хинцe, 1969, США). Вскоpе появились сообщения и об отбытии вдаусов лимфомы собак, кpупного pогато скота и дpугих животных [8].
Хотя это отбытие пpинесло миpовую известность всем его автоpам, их дальнейшие судьбы сложились показному. Так, Эпштейн и Эйчонг даодолжили pаботу в Бpистольском унивеpсигете и сделали еще одно важное отбытие - в 1971 г они впеpвые выделили у человека "пенящий" (foamy) вдаус [9]. Здесь в дальнейшем Эпштейн стал пpофессоpом патологии, а позднее был избpан членом Лондонского коpолевского общества, насажден Оpденом Бpитанской импеpии и посвящен в pыцаpи. Б.Эйчонг, как пpофессоp унивеpситета, многие годы читал лекции по вдаусологии вплоть
ITS * f
Майкл Эпштейн
Берт Эйчонг (1928-1996)
Ивонна Баpp (1932-2016)
до выхода на пенсию. И.Баpp получила степень доктора философии, но в итоге вышла замуж и пеpеехала в Австралию, где вырастила двух сыновей.
Надо подчеркнуть, что появление их статьи привлекло внимание многих ученых, но дальнейшая судьба их открытия во многом предопределилась тем, что ею заинтересовались ученые из лаборатории вирусологии детского госпиталя в г.Филадельфия, работавшие под руководством Джорджа Клейна (G.Klein), всемирно известного шведско-американского ученого в области экспериментальной онкологии.
Здесь же работала его супруга Ева Клейн (E.Klein), хорошо известная в научных кругах, как крупный специалист в области иммунологии опухолевого роста, а также ранее эмигрировавшие в США из Германии вирусологи супруги Гертруда и Вернер Хэнл (Henle). Именно с этими именами связано дальшейшее изучение вируса, который они для краткости обозначили по фамилиям первого и последнего авторов упомянутой выше публикации - вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Получив образцы вируса из лаборатории Эпш-тейна, американцы немедленно приступили к его изучению и вскоре показали, что ВЭБ представляет собой первый из ДНК-содержащих вирусов, обладающих онкогенными свойствами для человека [10]. Углубленное изучение этого вируса показало, что по ряду свойств он весьма близок к вирусам герпеса.
Ученые выяснили, что ВЭБ, как и другие герпетические вирусы, однажды проникнув в организм, способен к продолжительной персистенции в организме. При культивировании in vitro он оказался способен не только трансформировать лим-
фоциты человека и индуцировать образование лимфобластоидных клеточных линий, но и вызывать в экспериментах лимфоидные опухоли у нечеловекообразных обезьян. Уже позднее его прямая причастность к возникновению ЛБ была подтверждена обширными эпидемиологическими наблюдениями и результатами высокоспецифичных молекулярно-генетических иследований и ныне сомнений не вызывает [11].
Вместе с тем, еще в 1966 г супруги Хенл высказали предположение о том, что ВЭБ может быть возбудителем "типичной" инфекции - инфекционного мононуклеоза (ИМ), этиология которого в течение длительного времени оставалась нерасшифрованной [12].
Дело было в том, что их сотрудница, работавшая с ВЭБ, заболела ИМ, что побудило поставить вопрос о прямой связи ИМ и ВЭБ-инфекции. Изу-
^ж^ж и Ева Клейн
чение этого водаоса даивело ученых к выводу о том, что именно ВЭБ является возбудителем ИМ -этот взгляд до настоящего вpемени сомнению не подвеpгается [13, 14].
В тот rapKw еще доминиpовало мнение о том, что вдаусы могут быть либо "инфекционными" (т.е. вызывающими инфекционные болезни) либо "опухолеpодными" (вызывающими опухоли у животных) [15].
Между тем, ВЭБ оказался возбудителем остpого инфекционного заболевания - ИМ. С даугой стоpоны, обладая способностью к многолетней пеpсистенции, ВЭБ оказался способным вызывать патологию, обусловленную и хpоничес-ким течением ВЭБ-инфекции (ВЭБИ) [14]. В то же самое вpемя, ВЭБ (точнее, вызванная им хpоничес-кая инфекция) выступает в pоли фактоpа, имеющего даямое отношение к возникновению онкологического заболевания у человека (!) - ЛБ. Это означало, что ВЭБ должен был быть даизнан пеpвым пpимеpом отсутствия пpинципиального pазличия между "инфекционными" и "неинфекционными" (онкогенными) виpусами [15]. С совpеменных позиций ВЭБ-инфекция остается типичным пpимеpом способности одного и того же вдауса вызывать как инфекционный даоцесс, так и ини-цииpовать возникновение ЗО.
Необходимо особо отметить, что появление доступной возможности выявлять антитела к антигенам ВЭБ (anti-EBV) позволило довести шиpокомасштабные сеpологические исследования в целом pяде стpан миpа и установить, что ВЭБ, как и большинство дpугих геpпетических виpусов, циpкулиpует пpактически во всех pегионах миpа и выявляется у большинства взpослых жителей планеты. Это побуждало пpичислить ВЭБ к числу убикви^ти виpусов [16].
Заметим, что в 1970 г в 1-м издании Между-наpодной классификации вдаусов ВЭБ был пpичислен к pоду Herpesvirus (семейство Herpesviridae в ней было выделено лишь в 1982 г) [17].
Инвеста, что в 1982 г в 1-й Междунаpодной "pабочей" классификации лимфом впеpвые появился т^мин "неходжкинские" лимфомы - ЛМ была включена в нее на даавах одной из таких лимфом [18].
Детализдауя хаpактеpистику ЛБ, мы наpушим последовательность изложения мат^иала и отметим, что изучение ЛБ показало гетеpогенность ее фоpм и существование тpех ее фоpм, котоpые, вместе с тем, в моpфологическом отношении имеют миинимальные отличия.
1-я фоpма - эпидемическая, встpечается лишь
у детей в Африке; риск ее развития у инфицированных ВЭБ детей наиболее высок. 2-я форма - спорадическая, имеющая менее "прочную" связь с ВЭБ-инфекцией и возникающая вне эндемичных регионов Африки; это редкая ЗО у детей и особенно у взрослых часто поражает кишечник, яичники, почки и др. 3-я форма - иммунодепрессивная, встречается у ВИЧ-инфицированных лиц [19].
Здесь же уместно вспомнить и то, что конец 60-х гг и начало 70-х гг ХХ в ознаменовались бурным развитием "клеточной" иммунологии и трансплантологии [20]. Это оказало определенное воздействие на направления изучения ВЭБ-инфек-ции.
В частности, применение уже первых тестов для оценки иммунного статуса показало, что ВЭБ обладает выраженной иммунотропной активностью. После предложения А.Ройта в 1969 г разделить Т- и В-лимфоциты, оказалось, что основными мишенями ВЭБ являются именно В-лимфо-циты (отметим, что по гистогенезу ЛБ также была отнесена к В-клеточной лимфоме) [18].
В тот же период стали появляться сообщения о том, что ВЭБ-инфекция, как и инфекция, вызванная вирусом цитомегалии, может распространяться в стационарах определенного профиля и порой обретать черты оппортунистической инфекции, поражающей в основном иммунокомпрометирова-ных больных [21, 22]. Неудивительно, что после появления на эпидемиологической арене ВИЧ-инфекции, ВЭБ-инфекция была причислена к СПИД-ассоциированным заболеваниям [23].
Наряду с этим, уже в 1968 г появились сообщения о том, что высокий титр апй-ЕВУ выявляется у большинства больных недифференцированным назофарингеальным раком, встречающимся, в основном, среди коренных жителей южного Китая, преимущественно мужского пола старше 40 лет [24]. Специально изучив вопрос о роли ВЭБ-ин-фекции в возникновении этой ЗО, упоминавшаяся выше группа иследователей из США подтвердила обоснованность точки зрения, согласно которой ВЭБ может выступать в роли индуктора указанной ЗО [25]. В настоящее время существование тесной связи между ВЭБ-инфекцией и этой ЗО сомнениям не подвергается [26].
Более того, в начале 70-х гг ХХ в появились сведения о частом выявлении высоких титров апй-ЕВУ среди больных ходжкинской лимфомой (ХЛ), которая в ряде европейских стран часто именовалась лимфогранулематозом [27, 28]. При этом, высокие титры этих антител у больных ХЛ обнаруживали за несколько лет до выявления самого заболевания [29]. Это указывало на специфический
Таблица. Онкологические заболевания, ассоциированные с инфекцией, вызванной виpусом Эпштейна-Баpp (по Rickinson Л., Kieff E. 2007 [37], с изменениями)
Онкологическое заболевание В ариант опухоли Проценты ассоциации Латентный период
Лимфома Беркитта эндемическая спорадическая иммуно де фицитная 100% 15-85% 30-40% 3-8 лет 3-8 лет 3-8 лет
Назофарингеальный рак неорогов евающий ороговев ающий 100% 30-100% >30 лет >30 лет
Ходжкинская лимфома смешанно-клеточная лимфоидное истощение нодулярный склероз 60-80% 60-80% 20-40% >10 лет >10 лет >10 лет
Т- и МС-клеточные лимф омы при гемофагоцитозе назальный тип лимфом 100% 100% 1-2 года > 30 лет
Рак желудка недифференциров анный аденокарционама 100% 5-15% > 30 лет >30 лет
Лейомиосаркома иммуно де фицитная трансплантационная СПИД-ас со циированная 100% 100% 100% < 3 лет < 3 лет < 3 лет
хаpактеp связи ХЛ с ВЭБ-инфекцией. Но наиболее весомым аpгументом в пользу существования таковой оказались данные о пpисутствии генома ВЭБ в составе генома клеток ХЛ, полученные впеpвые в 1987 г [30]. В дальнейшем в специальных наблюдениях выявилось, что наличие в анамнезе ИМ повышает pиск появления ХЛ [31, 32]. Сpавнительно недавно показано, что у лиц, пеpеболевших ИМ, pиск появления в дальнейшем ХЛ увеличивается почти в 3 pаза [33].
Следует иметь ввиду, что изложенное выше отpажает пpедставления о pоли ВЭБ-инфекции в возникновении онкологических заболеваний, существовавшее на протяжение 80-х гг ХХ в. Уже в 90-е гг были получены данные о том, что с ВЭБ-инфекцией могут быть связаны и некоторые другие неопластические процессы.
При этом оказалось, что ВЭБ-инфекция может инициировать возникновение не только ЛБ и ЛХ, но и другие типы неходжкинских лимфом - В-кле-точных и, даже, Т-клеточных и NК-клеточных [34].
Более того, были получены данные о том, что с ВЭБ-инфекцией может быть специфически связано появление ЗО не только лимфоидного, но и эпителиального и даже иного гистогенеза. Типичным примером эпителиальных ЗО могут быть указанный выше назофарингеальный рак, а также рак желудка. С этой инфекцией ассоциируется и лейо-миосаркома, исходящая из клеточных элементов гладких мышц [14, 19].
И, наконец, перечисляя неопластические процессы, так или иначе, связанные с ВЭБ-инфек-цией, надо упомянуть и, так называемые, "ассоциированные с ВЭБ лимфопролиферативные бо-
лезни" (ЛПБ), развивающиеся на основе иммуно-супрессий различного генеза [35].
Так, на фоне ЛПБ может нарушиться регуляция онкогенов и супрессорных генов, что делает возможным переход относительно доброкачественной гиперплазии (например, в форме "волосатая" лейкоплакия на слизистых) в ЗО, которые чаще связаны с В-клеточной и значительно реже - с Т- и NK-клеточной пролиферацией [36].
При этом, риск возникновения ВЭБ-ассоци-ированных лимфом особенно высок при наличии у пациентов врожденных или тяжелых приобретенных иммунодефицитов. Так, на фоне СПИД резко возрастает риск развития таких лимфом - чаще всего это иммунобластная лимфома и упоминавшаяся выше "иммунодепрессивная" ЛБ [37].
Надо помнить и то, что ятрогенные воздействия (особенно лекарственная иммуносупрессия после трансплантации органов), также могут инициировать разные феномены, проявляющиеся от поликлональной гиперпластической лимфоидной до моноклональной неопластической пролиферации. Подобные состояния, развившиеся после примерно 1-2% пересадок органов называют "посттрансплантационной" ЛПБ.
В то же время, частота появления разных ЗО у лиц с хронической ВЭБ-инфекцией отнюдь не одинакова - этот показатель отражает прочность связи между ВЭБ и данной ЗО и выражается процентом их ассоциации друг с другом. С другой стороны, характер взаимосвязи между ВЭБ-инфекцией и каждой из ЗО отражает продолжительность латентного периода возникновения этих ЗО, исчисляемого с момента заражения потенциальных пациен-
тов ВЭБ до появления ЗО. Ниже мы приводим таблицу, в которой представлены проценты ассоциации и продолжительность латентного периода возникновения 6-ти наиболее значимых ЗО, считающихся ассоциированными с ВЭБ-инфекцией.
Из таблицы следует, что "прочность" ассоциативной связи ВЭБ-инфекции с разными онкологическими заболеваниями отнюдь не одинакова. Сегодня причину такой вариабельности усматривают в том, что ВЭБ способен формировать латентно-персистентную инфекцию с помощью нескольких механизмов, отличающихся по спектру экспрес-сируемых и остающихся "молчащими" вирусных генов. В силу этой способности ВЭБ сегодня вирусологи говорят о 3 вариантах латенции этого вируса [14, 19].
С другой стороны, судя по представленным в таблице показателям, "прочность" связи ВЭБ-ин-фекции колеблется и в пределах одного заболевания - она не одинакова даже при разных морфологических вариантах одних и тех же ЗО. В первую очередь, это проявляется при ЛБ, назофарингеаль-ном раке и ХЛ.
Неоднозначность показателей ассоциации ВЭБ-инфекции с разными вариантами одних и тех же ЗО связывают с тем, что реализация онкоген-ных потенций ВЭБ осуществляется лишь при участии неких дополнительных факторов, которые при разных формах онкологических заболеваний, скорее всего, различны.
До обсуждения природы этих факторов, необходимо подчеркнуть, что большинство современных исследователей важнейшей ролью ВЭБ в он-когенезе единодущно считает его способность стимулировать ускоренную поликлональную пролиферацию клеток-мишеней [19].
Это влечет за собой локальное изменение тканевого гомеостаза за счет торможения дифферен-цировки, ведущее к увеличению в популяции доли митотически активных клеток, отличающихся повышенной генетической нестабильностью и соответственно, значительно повышенной сенситив-ностью к действию как генотропных, так и эпигенетических факторов, способных индуцировать хромосомные абберации, мутации и иные процессы, ведущие к трансформации этих клеток и, в итоге, к их малигнизации [38]. В то же время, есть основания полагать, что экспрессия некоторых генов ВЭБ, например, тормозящих апоптоз, также может усиливать генетическую нестабильность и, тем самым, оказывать стимулирующее влияние на генетические процессы, ведущие к появлению трансформированных клеток [39, 40].
Стоя на этой позиции, появление разных ЗО,
связанных с ВЭБ, можно объяснить исходя из того, что ВЭБ способен воздействовать на процессы пролиферации и дифференцировки В-клеток по-разному и на разных этапах этих процессов. Более того, при каждом из вариантов такого воздействия могут экспресироваться разные латентные вирусные гены [14].
Переходя к роли дополнительных (кокан-церогенных) факторов, способствующих ВЭБ-ас-социированному канцерогенезу и, в частности, трансформации инфицированных клеток, надо отметить следующее. Так или иначе воздействуя на ускоренно пролиферирующие клетки, именно эти факторы, во многом предопределяют конечный результат онкогенеза - последний находится в гис-топатологическом диапазоне возникающих неоп-лазий от относительно доброкачественной полик-лональной В-клеточной гиперплазии до монокло-нальной трансформации клеток и появления ЗО -лимфоидного, эпителиоидного или иного гистогенеза.
К примеру, появлению ЛБ, помимо ВЭБ-ин-фекции, могут способствовать несколько факторов. В эндемичных регионах таким фактором может становиться малярия, возбудитель которой при повторных эпизодах инвазии усиливает активацию В-лимфоцитов и повышает риск мутаций, ведущих клетки к трансформации. При этом, повторение таких эпизодов инициирует развитие Т-клеточной супрессии и способствует повышению вирусной нагрузки и риска появления вирусинду-цированных мутаций. Вне эндемичных регионов канцерогенный потенциал ВЭБ дополняется другими факторами, связанными с инфекциями и инвазиями, которые ведут к повышению уровней ци-токинов, стимулирующих пролиферацию и, главное, снижению генетической стабильности в пролиферирующих клетках.
Вместе с тем, весьма важным компонентом действия абсолютного большинства этих факторов является их способность индуцировать развитие иммуносупрессии или, как минимум, усугублять уже имеющиеся в организме иммунологические нарушения.
В заключение, кратко охарактеризовав роль ВЭБ, как онкогенного вируса человека, приходится признать некую парадоксальность ситуации. Последняя состоит в том, что убиквитарно распространенный вирус, способный вызывать острое инфекционное заболевание и ряд хронических патологических процессов инфекционной природы, в части случаев выступает в роли канцерогенного фактора.
При этом, особенностью последнего является
его способность вызывать у pанее инфицдаован-ных им лиц возникновение не одной, а нескольких ЗО, некотоpые из котоpых "пpивязаны" к опpеде-ленным геогpафическим pегионам и этническим группам. Сегодня эту особенность тpактуют как даизнак того, что в патогенезе ВЭБ-ассоциирован-ных ЗО, как и большинства ЗО, ассоцидаованных с дpугими виpусами, важную роль играют дополнительные коканцеpогенные факторы, без кот^ых онкогенный потенциал ВЭБ не pеализуется.
И именно действием pазных дополнительных фактоpов объясняется появление ЗО pазного гистогенеза.
Подводя итоги изложенному в нашем очеpке, нельзя не подчеpкнуть, что целенапpавленное изучение связи ВЭБ с ЗО человека успешно даодол-жается уже на даотяжение более полувека. ^и этом, пеpвые успехи в этом напpавлении научных изысканий, как и понимание его большой пеpспек-тивности, были достигнуты даи pасшифpовке этиологии ЛБ, впеpвые описанной 60 лет назад.
Однако и сегодня модель "ЛБ - ВЭБ" все еще сохpаняет важное методологическое значение, по меньшей меpе, в качестве наиболее типичного случая ВЭБ-ассоцииpованного канцеpогенеза, механизмы котоpого до конца все еще не познаны и нуждаются в изучении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Klein G. Burkitt's lymphoma' a stalking horse for cancer research. // Semin. Cancer Biol., 2009, v.19, p.347-350;
2. Young L., Rickinson A. Epstein-Barr virus: 40 years on. // Nation. Rev. Cancer, 2004, v.4, p.757-768;
3. Epstein A., Eastwood M. Denis Parsons Burkitt. / Biographical memoirs of fellow of the Royal Society, 1995, v.41, p.88-102;
4. Паpнес В.А. В поисках вщуса pака. М.:Наука, 1974,191 c.;
5. Burkitt D. A sarcoma involving the jaws in African children. // Br. J. Surg., 1958, v.46, p.218-223;
6. Беpгольц В.М., Румянцев Н.В. Сpавнительная патология и этиология лейкоза человека и животных. М.: Медицина, 1966, 291 c.
7. Epstein M., Achong B., Barr Y. Virus particles in cultured lym-phoblasts from Burkitt's lymphoma. // Lancet, 1964, N.1, p.702-703.
8. Biggs D. Oncogenic herpesvirus infections of animals. // J. Clin. Pathol, 1972, v.25S, p.65-72;
9. Achong B., Mansell W., Epstein M., Clifford P. An usual virus in culture from a human nasopharingeal carcinoma. // J.Natl. Cancer Insy., 1971, v.46, p.299-307;
10. Мамедов М.К. ДHК-содеpжащие виpусы и злокачественные опухоли человека. // Азеpб. Ж. онкологии, 2009, N.1, c.182-191;
11. Клиническая гематология. Под pед. М.А.Волковой. М.: Медицина, 2007, 1127, ;
12. Henle G., Henle W., Clifford P. et al. Antibodies to Epstein-Barr virus in Burkitt's lymphoma and control group. // J. National Cancer Inst., 1969, v.43, p.1147-1157;
13. Михнева С.А., фитина Ю.Ю., Кухтевич Е.В., Маpтынов Ю.В. Инфекционный мононуклеоз: хаpактеpистика пpоявле-ний эпидемического пpоцесса. // Инфекционнные болезни:
новости, мнения, обучение, 2017, N.5, с.61-64;
14. Кудин А.П. Эта "безобидная" вирус Эпштейна-Барр инфекция. Часть 3. Хроническая ВЭБ-инфекция и хронические ВЭБ-ассоциированные заболевания. // Медицинские новости (Минск), 2006, N.9. c.25-31;
15. Мамедов М.К., Гудратов Н.О. Вирусы, вирусные инфекции и злокачественные опухоли. Баку: Билик, 1992, с.94-97;
16. Баринский И.Ф., Чешик С.Г., Львов Н.Д, Инфекции, вызываемые герпесвирусом человека 4-го типа (HHV-4): болезнь ЭпштейнаБарр, инфекционный мононуклеоз, назофаринге-альная карцинома, лимфома Беркитта. / Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. Под ред. Д.К.Львова. М.: МИА, 2013, с.612-615;
17. Феннер Ф., Мак-Ослен Б., Мимс С и др. Биология вирусов животных, М.: Мир, 1977, n.1, с.121-127;
18. Мамедов М.К., Оруджев Э.М. Развитие номенклатуры и классификации лимфом. // Азерб. Ж. онкологии, 1997, N.1, с.3-5;
19. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогемато-логических заболевниях человека.// Клиническая онкогемато-логия, 2010, N.3, с.222-234;
20. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Клеточная теория иммунитета - этапы эволюции за 125 лет.// Биомедицина, 2008, N.1, c.55-60;
21. Внутрибольничные инфекции. Под ред. Р.Венцеля. 2-е изд. Перевод с англ. М.: Медицина, 2004, 840 с.
22. Бошьян Р.Е. Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр: эпидемиологические проявления и лабораторная диагностика. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. М., 2009;
23. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Дадашева А.Э. Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека. Под ред. М.К.Мамедова. Баку: 2018, 300 с.;
24. Old L., Boyse E., GeeringG., Oettgen H. Serologic approaches to the study of cancer in animals and in man. // Cancer Res., 1968, v.28, р.1288-1295;
25. Henle W., Henle G., Burtin P. et al. Antibodies to Epstein-Barr virus in nasopharyngeal carcinoma other head and neck neoplasma and control gro^s. // J.Natk. Cancer Inst., 1970, v.44, р.225-231;
26. Murray P., Young L. Epstein-Barr virus infection and patho-genesis of cancer: Lymphomas and nasopharyngeal carcinoma. / Viral and immunological malignancies. Eds. P.Volberding, J.Palefsky. Hamilton: BC Decker Inc., 2006, р.130-148;
27. Johansson B., Klein G., Henle W., Henle G. Epstein-Barr virus - associated antibody pattern in malignant lymphoma. Hodgkin's disease. // Intern. J. Cancer, 1970, v.6, р.450-453;
28. Levin P., Ablashi D., Berard C. et al. Elevated antibody titers to Epstein-Barr virus in Hodgkin's disease. // Cancer, 1971, v.27, р.416;
29. Mueller N., Evans A., Harris N. et al. Hodgkin's disease and Epstein-Barr virus: altered antibody pattern before diagnosis. // New Engl. J. Med., 1989, v.320, р.689-695;
30. Weiss L., Strickler J., Warnike R. et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin's disease. // Amer. J. Pathol., 1987, v. 129, р.86-91;
31. Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. et al. Risk of Hodgkin's disease and other cancers after infectious mononucleosis. // J. Natl. Cancer Inst., 2000, V.92, P.1522-1528;
32. Ambinder R. Epstein-Barr virus and Hodgkin's lymphoma. / Hematology. Amer. Soc. Hematol. Educ. Program., 2007, р.204-209;
33. Гурцевич В.Э. вирус Эпштейна-Барр и классическая лим-фома Ходжкина. // Клиническая онкогематология, 2016, N.9, c.101-114;
34. Hjalgrim H., Engels E.A. Infectious etiology of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas: a review of the epidemiological evidence. // J. Intern. Med., 2008, v.264, р.537-548;
35. Якушина С.А., Кистененва Л.Б. Влияние персистенции вируса Эпштейна-Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний. // Российский вестник перинато-логии и педиатрии, 2018, N. 1, c.22-26.
36. Горейко Т.В., Калинина Н.М, Дрыгина Л.Б. Современные представления об иммунопатогенезе инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. // Инфекция и иммунитет, 2011, N.2, c.121-130;
37. Rickinson A., Kieff E. Epstein-Barr virus. / Field's Virology. 5th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer and Lippincott Williams & Wilkins, 2007, v.2, р.2665-2700;
38. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогенезе. // Российс. медико-биологич. вестник им. акад. И.П.Павлова, 2014, N.3, с.75-80;
39. Мамедов М.К. О молекулярно-тканевой концепции канцерогенеза. // Азерб. Ж. онкологии, 2008, N.1, c.121-130;
40. Мамедов М.К., Злокачественные опухоли как болезни генетической нестабильности. // Современные достижения азербайджанской медицины, 2010, N.5, c.9-18;
SUMMARY
To the 60-th anniversary of Burkitt's lymphoma description Burkitt's lymphoma and Epstein-Barr virus - the first natural model of virus-associated carcinogenesis in human M.Mamedov
National Center of Oncology, Baku
The essay is dedicated to 60-th anniversary of Burkitt's lymphoma (BL) description and contains brief information about role of Epstein-Barr virus (EBV) in etiology of BL and several other malignant tumors. The author demonstrated main reasons of EBV carcinogenic ability and its important significance for science.
Поступила 26.08.2018
ISSN 1815-3917
Сдано в набор 28.09.2018. Подписано к печати 21.09.2018. Распространяется бесплатно. Тираж 500.
