CC BY
156
К 100-ЛЕТИЮ ОТКРЫТИЯ ПЕРВОГО РЕТРОВИРУСА
Ретровирусы человека и вызываемые ими инфекции: итоги изучения за сто лет
В истории изучения pетpовиpусов 2008 г стал заметной вехой по нескольким дичинам. Во-пеpвых, он завеpшил столетие, минувшее с момента отбытия пеpвого вируса птиц, впоследствие отнесенного к pетpовиpусам и оказавшегося пеpвым из отбытых онкогенных виpусов. Во-втоpых, в 2008 г исполнилось 30 лет со дня отбытия пеpвого pетpовиpуса человека - НТЪУ-1. И, наконец, 2008 г стал годом присуждения Нобелевской пpемии ученым, за чет-веpть века до этого отбывшим виpусы иммунодефицита человека.
Пеpвое из этих отбытий осуществили датчане Виллем Эллеpман и Олаф Банг - в 1908 г они выделили pанее неизвестный филирующийся агент у куp, больных эритромиелолейкозом. Однако истинное значение этого открытия было осознано значительно позже, когда выяснилось, что оно положило начало развитию нового и необычайно перспективного направления изучения вирусов - онковирусологии, сыгравшего ключевую роль в раскрытии молекулярных механизмов канцерогенеза.
В 1911 г Джон Пейтон Раус сообщил об открытии второго ретровируса - вируса саркомы кур (в 1966 г за это открытие Раус был удостоен Нобелевской премии). В 1934 г Джон Биттнер открыл вирус рака молочной железы мышей, вошедший в науку под названием "фактора молока", а в 1951 г Людвиг Гросс обнаружил вирус лейкоза мышей [Биомедицина, 2003, N.2, с.31].
Позднее был идентифицирован и детально изучен ряд других вирусов разных млекопитающих животных, которые сегодня относятся к ретровирусам. Однако их биологическую уникальность удалось постулировать лишь после ряда эпохальных открытий в биологии в начале второй половины ХХ в (установления пространственной структуры ДНК, механизмов биосинтеза белка и "расшифровки" генетического кода и др.), ставших основой для дальнейшего развития вирусологии.
К концу 50-х гг было окончательно доказано, что геном каждого из вирусов может быть представлен только одной из нуклеиновых кислот, и в 1961 г. П.Купер предложил разделить все известные вирусы на ДНК- и РНК-содержащие. Данный подход, будучи применен к упомянутым выше вирусам, выявил их
первое общее свойство - геномы всех этих вирусов были представлены РНК.
Учитывая, что большинство из этих вирусов обладали онкогенной активностью, с середины 60-х гг ХХ в их стали именовать "онкорнавирусами" (от греч. oncos - опухоль и англ. RNA - РНК). Однако это название не получило официального статуса - в проекте первой классификации вирусов, разработанной в 1966 г Международным комитетом по номенклатуре и таксономии вирусов (МКТВ) и изданной в 1970 г под редакцией П.Уайльди, эти вирусы были объединены в один род под провизорным названием "лейко-вирусов". В составе последнего были выделены 4 подрода: А - вирусы лейкозов-сарком; B - вирусы опухолей молочных желез; C - вирус прогрессирующей пневмонии и вирус висны и D - "пенящие" агенты.
Предпосылкой к открытию второго важнейшего свойства этих вирусов, лежащего в основе их сегрегации в самостоятельную таксономическую группу стала предложенная в 1964 г американским вирусологом Говардом Теминым гипотеза о том, что у РНК-со-держащих онкогенных вирусов первоначально на РНК-матрице синтезируется ее ДНКкопия, которая встраивается в клеточную ДНК. Между тем, такой путь противоречил "центральной догме" молекулярной биологии, согласно которой перенос генетической информации возможен лишь от ДНК к РНК. Однако, уже в 1970 г выяснилось, что такой перенос наследственной информации все же возможен - Темин и независимо от него американец Дэвид Балтимор впервые обнаружили фермент - РНК-зависимую ДНК-полимеразу, катализирующую синтез ДНК на матрице РНК и названную "обратной транскрипта-зой". Это открытие в 1975 г принесло Нобелевскую премию (совместно с их соотечественником Ренато Дульбекко, изучившим механизмы реализации канцерогенной активности онкогенных вирусов).
В том же 1970 г американцы Сол Спигельман и Роберт Галло доказали, что лейковирусы (онкорна-вирусы) обладают собственной обратной транскрип-тазой, а ее наличие является общим биологическим признаком этих вирусов. Поэтому при пересмотре упомянутой выше классификации вирусов в 1977 г было предложено объединить их под общей рубрикой "ретровирусы" (от лат. retro - назад). Под таким назва-
нием эта группа вкусов была пpедставлена в "Классификации и номенклатуpе вкусов", pазpаботанной МКТВ и изданной под pедакцией Р.Мэтьюза в 1979 г.
Отметим, что позднее обpатная тpанскpиптаза была идентифициpована и у некотоpьгх дpугих и, в том числе, ДHК-содеpжащих вкусов, напpимеp, у виpусов гепатита В человека и гепатитов животных -данный факт дал основание назвать их "pетpоидными вкусами". Наличие этого феpмента и сегодня считается важнейшей таксономической особенностью всех вкусов, котоpые носят название pетpовиpусов.
Hесмотpя на успехи, достигнутые в изучении общебиологического значения pетpовиpусов и их pоли в пpоцессах канцеpогенеза, на котоpых мы остановимся ниже, без ответа оставались волосы об их возможной pоли в инфекционной и неинфекционной патологии человека.
Попытки ответить на эти волосы начали пpедпpиниматься еще сеpедины 60-х гг ХХ в. Так, в 1970 г в Hациональном институте pака в г.Бетезде (США) с целью изучения этих во^осов была создана научная группа, котоpую возглавил Р.Галло.
Здесь в 1978 г удалось выделить у человека и впеpвые идентифициpовать pанее неизвестный РHК-содеpжащий в^ус, обладавший обpатной тpанскpип-тазой и полностью соответствующий дефиниции pетpовиpусов. Шличие у него вьфаженного тpопизма к лимфоидным клеткам и, в пеpвую очеpедь, к Т-лим-фоцитам, в котоpых пpоисходила его активная pепpодукция, побудили Р.Галло назвать его Т-клеточ-ным лимфотpопным виpусом человека - Human T-cell lymphotropic virus и обозначить аббpевиатрой HTLV.
Роль этого в^уса в патологии человека pаскpылась пpи изучении незадолго до этого (в 1976 г) описанного в Японии К.Такацуки и тугими учеными pанее неизвестного лимфопpолифеpативного заболевания, названного ими "adult T-cell leukemia/lym-phoma" (Т-клеточный лейкоз/лимфома взpослых" (ТЛЛВ).
Вскоpе случаи ТЛЛВ были отмечены у чеpноко-жих жителей США, а в последующем его эндемические очаги были выявлены в ряде стpан Африки, юго-восточных штатах Северной Америки, в некоторых районах Центральной и Южной Америки. ^и этом, pяд закономеpностей pаспpостpанения ТЛЛВ наводили на мысль о его инфекционной ^^оде и стиму-лиpовали поиск его возбудителя.
Шконец, в 1980 г Б.Пойз (в лабоpатоpии Галло) и в 1981 г И.Миоши в Японии выделили у больных Т-клеточной лимфомой виpус, оказавшийся пpактичес-ки идентичным уже идентифциpованному HTLV и способный in vitro тpансфоpмиpовать Т-лимфоциты. Более того, в геноме лимфомных клеток этих больных была идентифициpована ДИКкопия вкусной РHК. Было pешено этот в^ус по-пpежнему обозначать аббpевиатуpой HTLV, котоpая, однако, должна была pаcшифpовываться по-новому - human T-cell leukemia/ lymphoma virus.
Тем вpеменем в 1980 г у больного Т-клеточным
ваpиантом волосатоклеточного лейкоза Галло об-наpужил втоpой лимфотpопный виpус, по многим свойствам сходный с HTLV, и обозначил его как HTLV-2. Именно эти виpусы, в дальнейшем обозначенные как HTLV-1 и HTLV-2, позднее были ^изна-ны не только пеpвыми pетpовиpусами человека, но и возбудителями лимфопpолифеpативных пpоцессов у людей.
Здесь же отметим, что вскоpе были обнаpужены pетpовиpусы обезьян, биологически сходные с HTLV-1,2 и названные вирусами Т-клеточной лейкемии обезьян - Simial T-cell leukemia virus (STLV: STLV-1,2,3, но не патогенные для человека.
И, наконец, два последних pетpовиpуса человека были откpыты в ^оцессе исследований, посвященных pасшифpовке этиологии синдpома пpиобpетенно-го иммунодефицита (СПИД), впеpвые появившегося на миpовой "эпидемиологической" аpене в 1981 г.
Согласно ныне установившемуся мнению, пеpвый из них был идентифициpован весной 1983 г фpанцузкими виpусологами из Паpижского института Пастеpа Люком Монтанье и Фpансуазой Баppе-Сину-асси и чуть позднее амеpиканскими исследователями из группы Галло. Фpанцузские ученые назвали его "вирусом, ассоциированным с лимфаденопатией" -Lymphadenopathy assocciated virus (LAV), в то вpемя как амеpиканские виpусологи pасценили его как тpетий лимфотpопный pетpовиpус человека, обозначив его символом HTLV-3.
Уже к концу 1984 г. стало ясным, что и фpанцузс-кие и амеpиканские ученые идентифиц^овали pетpовиpус одного и того же биологического вида, ко-TOpbffl с конца 1984 г стали обозначать символом -LAV/HTLV-III.
Спустя почти 2 года ситуация вновь повтоpилась - группа Монтанье идентифициpовала втоpой виpус, по свойствам близкий к LAV и назвала его LAV-2. Менее, чем чеpез полгода и группа Галло обнаpужила виpус, близкий к HTLV-3 и обозначила его как HTLV-4. После доказательства видовой идентичности этих в^усов для их стали обозначать символом LAV-2/HTLV-4 [Биомедицина, 2008, N.2, c....].
Биологическим аналогом этих вкусов, об-наpуженным у обезьян, оказался pетpовиpус, откpытый в 1985 г группой амеpиканских ученых, возглавляемой Максом Эссексом - автоpы обозначили его как STLV-4 и показали, что вызванная им инфекция пpиводит к pазвитию у этих животных ^огрес-с^ующей иммунологической недостаточности.
Отбытие pетpовиpусов человека и обезьян потpебовало пеpесмотpа классификации и номенкла-туpы pетpовиpусов вообще. ^и составлении новой классификации этих вкусов, в котоpой пpиняли уча-экспеpты МКТВ и ВОЗ, во внимание был ^инят pяд обстоятельств.
Во-пеpвых, онкогенные pетpовиpусы HTLV-1 и HTLV-2, будучи близки дpуг к дpугу, имели ряд свойств, отличающих их от LAV1/HTLV-3 и LAV2/HTLV-4. Если пеpвые вызывали пpолифеpацию
и неопластическую трансформацию инфицированных лимфоцитов, то последние индуцировали гибель этих клеток, в итоге приводящую к развитию прогрессирующей иммунологической недостаточности.
Во-вторых, LAV-1,2/HTLV-3,4 имели ряд существенных свойств, сближавших их возбудителями "медленных" инфекций, для обобщенного названия которых Р.Галло ранее предложил термин "ленти-вирусы". К середине 80-х гг ХХ в эти вирусы были уже хорошо изучены, поскольку первый представитель этой группы вирусов - вирус инфекционной анемии лошадей был впервые идентифицирован французскими ветеринарами Анри Валле и Андре Карре еще в 1904 г.
В-третьих, учитывая своеобразие биологических свойств и особенности основного субстрата патологии, вызываемой LAV-1/HTLV-3 и LAV-2/HTLV-4, в
1985 г Монтанье предложил объединить их под названием "вирусов иммунодефицита человека" (ВИЧ) -Human immunodeficiency viruses (HIV), а два вида этих вирусов обозначить символами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Итак, в классификации ретровирусов, принятой в
1986 г, все известные ретровирусы были объединены в семейство Retroviridae, а в его составе было выделено три подсемейства: Oncovirinae, Lentivirine и Spumavirinae.
К первому из этих подсемейств были отнесены все онкогенные ретровирусы вирусы человека и животных, в том числе, HTLV-1, HTLV-2, STLV-1, STLV-2 и STLV-3. Ко второму подсемейству, наряду с вирусами инфекционной анемии лошадей и вирусом меди/висна, были отнесены LAV-1/HTLV-3 и LAV-2/HTLV-4, обозначенные как ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также обезьяний ретровирус STLV-4, получивший название Simian immunodeficiency virus (SIV) - вирус иммунодефицита обезьян (ВИО). В 3-е подсемейство был включен только "пенящий" вирус.
Дальнейшее изучение ретровирусов привело к значительному углублению представлений о молекулярных и генетических свойствах ретровирусов и об их филогенезе (палеогенезе). Уже к концу минувшего века назрела необходимость в очередном пересмотре классификации этих вирусов. Работа по разработке такой классификации звершилась лишь в 2005 г.
Швая международная классификация основана на результатах детального ультрамикроскопического и молекулярно-генетического исследования сходства и различий как отдельных представителей этого семейства, так и внутри каждого из вновь выделенных таксонов. Поэтому в ней существенно изменена вся таксономическая структура семейства Retroviridae и иерархическая соподчиненность основных таксономических групп ретровирусов.
В ней упразднены подсемейства, а вместо выделенных в прежней классификации (1986 г) подсемейств Lentivirine и Spumavirinae введены 2 рода ретровирусов, за которыми были оставлены прежние названия соответствующих двух подсемейств -Lentivirus и Spumavirus. Вместо подсемейства
Oncovirinae выделено 5 родов ретровирусов, обозначенных греческими буквами от "альфа" до "эпсилон".
Таким образом, все известные члены этого семейства (24 вида вирусов) оказались распределенными между 7 обособленными родами. В частности, к роду альфаретровирусов были отнесены вирус лейкоза птиц и вирус саркомы птиц (Рауса), а к родам бета-и гамма-ретровирусов - онкогенные вирусы млекопитающих. Онкогенные ретровирусы человека (НТЪУ-1 и Ш1Л^-2), обезьян ^ИЛЧ, STLV-2 и STLV-3) и коров объединены в род дельта-ретровирусов, а к роду эпсилон-ретровирусов отнесены вирусы дермальной саркомы и эпидермальной гиперплазии. К роду Lentivirus отнесены 6 вирусов (ВИЧ-1, ВИЧ-2, ВИО, вирус инфекционной анемии лошадей, вирус артрита/ энцефалита коз и вирус висна/меди, а к роду Spumavirus был отнесен "пенящий" вирус человека [Биомедицина, 2007, N.3, с.27].
Итак, сегодня известно лишь 4 ретровируса человека, два из которых представлены "классическими" лимфотропными ретровирусами НТЪ^1 и НТЪУ-2, а два другие - "лентиретровирусами" ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Соответственно, идентифицировано 4 вирусные инфекции, две из которых, составляя этиологическую основу СПИД'а, более четверти века остаются в центре внимания не только медиков, но всей мировой общественности [Биомедицина, 2006, N.3, с.36].
Приняв во внимание меньшую известность двух других ретровирусных инфекций человека, ниже мы остановимся на краткой характеристике инфекций, вызванных лимфотропными ретровирусами НТЪУ
Эпидемиология этих инфекций хорошо изучена. НИЛМ-инфекция обнаружена во многих регионах мира, однако эндемичной она считается лишь для стран Карибского бассейна, Латинской Америки, Африки, Юго-Восточной Азии и Океании - в этих регионах антитела к вирусу выявляются с частотой от 2 до 15%, а данный показатель увеличивается с возрастом. В других странах (Северная Америка, Европа и Астралия), в которых наличие этой инфекции связывают с мигрантами из эндемичных регионов, уровень серопозитивности крайне низок. Так, осуществленный в начале 90-х гг прошлого века в пяти главных городов США скрининг более 1,7 млн доноров крови выявил 0,01% серопозитивнных лиц в отношении НТЪУ-1.
НИЛ^-инфекция также обнаружена во многих регионах мира, но важнейший эндемичный район для нее - бассейн Амазонки на территории Бразилии, где отмечен наиболее высокий в мире показатель серопо-зитивности, достигающий в отдельных группах 60% (в среднем для Южной Америки этот показатель не превышает 17%). В Северной Америке эта инфекция распространена среди нескольких больших племен коренного населения, показатель серопревалентности у которых колеблется от 2 до 14%. Однако, упоминавшийся скрининг 1,7 млн доноров в США выявил антитела среди них лишь в 0,02% случаев.
Особенностью НТи^2-инфекции является ее
ш^окое pаспpостpанение сpеди потpебителей инъекционных наpкотиков (ПИП) - частота выявления антител сpеди них в США колеблется от 6% у белого населения до 20% сpеди чеpнокожих жителей и выходцев из Мексики. В странах южной Евpопы этот показатель достигает 20%, а в странах севеpной Евpопы около 15%. Зачастую у ПИИ эта инфекция выявляется вместе с ВИЧ-инфекцией, что веpоятно связано с общностью путей пеpедачи этих вкусов.
Обе инфекции pаспpостpаняются, как и дpугие тpансфузионные инфекции, несколькими путями: половым (с ^еобладающей pолью гетеpосексуальных контактов), ишранатальным и галактогенным. Hа совpеменном этапе они интенсивно pаспpостpаняют-ся паpентеpальным путем, и в пеpвую очеpедь, в сpеде ПИК
Сегодня HTLV-I пpизнается основным этиологическим факсом пpи ТЛЛВ. Пеpвоначально тpактов-ка механизмов pеализации канцеpогенной активности HTLV-1 за^уднялась отсутствием в его геноме каких-либо известных вкусных онкогенов. Это не позволяло считать возникновение ТЛЛВ pезультатом внедpения в геном лимфоцитов вкусных онкогенов. Позднее выяснилось, что интегрированный ДЛК-пpовирус pеализует свое трансформирующее действие путем пpомотоpной активации клеточных пpотоонкогенов. ^и этом было высказано мнение о том, что этот эффект связан с экс^есс^й особого участка вкусного генома - pX, pасположенного между геном env и длинным концевым пов-тоpом (LTR) у З'-конца виpусной РHК. Было установлен, что pX участок не только ^кутс^ет почти во всех трансформированных клетках, но и активно экспpессиpуется.
Однако оказалось, что основным факсом кан-цеpогенеза является онко^отеин - пpодукт экс^ес-сии гена Tax - цистpона, экспpессиpующегося посpедством одной из пяти откpытых pамок считывания с pегиона pX. Указанный сайт, как пpавило, об-наpуживается в составе интегpатов ДЫК-копии в^ус-ного генома и может быть идентифициpован молеку-ляpными методами в и-РHК в клетках ТЛЛВ.
Белок Tax способен, in vitro тpансфоpмиpуя CD4+ лимфоциты, фоpмиpовать клон ^оисходящих из них клеток. Более того, на Tax- тpансгенных мышах удалось воспpоизвести модель лимфомы и мезенхималь-ных опухолей; ^и этом экспpессия гена Tax была отмечена во многих оpганах, включая мозг, слюнную железу, селезенку, тимус, кожу, мышцы и молочную железу.
Tax-белок обладает свойствами тpансактиватоpа тpанскpипции, и активация кодиpующего его гена пpиводит к гипеpэкспpессии клеточных генов, отвечающих за pост Т-клеток (гены некотоpых цитокинов и их pецептоpов) и большой группы pегулятоpных генов, код^ующих тpанскpипционные фактоpы (c-fos, c-sis, c-jum, c-myc и дp), а также к гипеpэкспpессии генов комплекса адгезивных молекул. В этих условиях ^оисходят: а) дизpегуляция клеточного цикла; б) усу-
губление дестабилизации клеточного генома, обусловленной интеграцией ДНК-провируса ИИЛМ; в) дисфункция систем, ответственных за репарацию генетических повреждений и г) инактивация генов-супрессоров, по крайней мере, р53, и снижение режима апоптоза инфицированных клеток. В результате активируется транскрипция клеточных генов, детерминирующих пролонгированную пролиферацию Т-лим-фоцитов, внешне проявляющуюся как их иммортали-зация.
Иа фоне ускоренной и неконтролируемой пролиферации резко возрастает вероятность появления трансформированных клеток, дающих начало клонам быстро делящихся клеток с измененным геномом. В процессе последнего происходит обусловленное внутрипопуляционным отбором прогрессирующее изменение фенотипа трансформированных клеток, который все больше приближается к таковому у лейкоз-ных или лимфомных клеток (возникновение лейкоза или лимфомы, вероятно, зависит от исходных свойств изначально трансформированных клеток-предшественниц Т-лимфоцитов).
Описанные события происходят на протяжении длительного периода, являющегося по сути предкли-ническим. Считается, что развитие ТЛЛВ происходит через десятилетия после инфицирования ИТГЛМ. При этом, кумулятивный риск их возникновения среди лиц, инфицированных этим вирусом, не превышает 4%.
Столь низкую вероятность реализации канцерогенных потенций вируса связывают, с одной стороны, с длительным периодом формирования условий, необходимых для трансформации инфицированных клеток, а, с другой стороны, с онкогенной активностью вирусных промоторов, которые, внедряясь в клеточный геном, в итоге детерминируют инициацию канцерогенеза.
Здесь же необходимо отметить, что многолетняя продолжительность латентного периода болезни, а также факт значительного преобладания числа инфицированных этим вирусом над числом больных ТЛЛВ не позволяют исключить возможную роль в его этио-патогенезе добавочных, возможно, невирусных факторов.
Заключительным этапом является появление очагов неупорядоченной пролиферации малигнизирован-ных клеток - это событие, классифицируемое как опухолевая прогрессия, знаменует клиническую манифестацию ТЛЛВ. Интерес представляют данные о том, что этом этапе наличие ретровирусной инфекции также может оказывать определенное негативное влияние на развитие ТЛЛВ, обусловленное наличием у НТХЛМ умеренно вьграженных иммуносупрессивных свойств - показано, что инфицированные им Т-лимфо-циты, зачастую изменяют свою функциональную активность, а нередко и вообще утрачивают свои иммунные функции. Это приводит не только к формированию условий, способствующих ускоренной прогрессии ТЛЛВ, но и объясняется факт значи-
тельного снижения резистентности больных ТЛЛВ к инфекциям, вызванным как патогенными, так и условно-патогенными возбудителями. Возможно также, что вирусиндуцированная иммуносупрессия вносит свой вклад на ранних этапах канцерогенеза, усиливая в организме формирующуюся предиспозицию к неопластическому процессу.
Важно отметить, что вскоре после постулирования вероятной роли НТЛМ в возникновении ТЛЛВ появились данные, расширившие представления о роли этого вируса в патологии человека.
В середине 80-х гг. было высказано мнение об вероятном участии НТУ-1 в патогенезе описанного еще в середине 50-хх гг.ХХ в нейродегенеративного синдрома, отмеченного у жителей Японии, Колумбии и Ямайки и проявляющегося развитием медленно прогрессирующего спастического парапареза, сопровождающегося проприоцептивными и сенсорными нарушениями, дисфункцией сфинктеров тазовых органов и изменением походки. У лиц с этим заболеванием, получившим название тропического спастического парапареза (ТСП), регулярно выявлялись антитела к НТУ-1. Позднее выяснилось, что в его основе лежит НТЛМ-ассоциированная миелопа-тия, обусловленная аутоиммунно-воспалительной лейкоцитарной инфильтрацией серого и белого веществ грудного отдела спинного мозга и поражение интраспинальных капилляров.
В начале 90-х гг. появились данные о том, что этот вирус может иметь прямое отношение и к развитию артритов и полимиозитов, отмечаемых у жителей стран, эндемичных по HTLV-1. Почти одновременно с этим появились данные о вероятной причастности этого вируса к патогенезу бронхоальвелярной пневмонии, увеита и аутоиммунного тиреоидита. Последующие исследования подтвердили факт причастности НПУ-1 к указанным заболеваниям - в клетках пораженных органов-мишеней были выявлены вирусные белки, а в части случаев в их геноме были обнаружены ДНК-копии НТЪУ-1.
Детальное изучение инфекции, вызванной HTLV-2, показало, что вопреки пероначальному представлению о его этиологической роли при волосатоклеточ-ном лейкозе, маркеры вызванной им инфекции при лимфомах и лейкозах выявляются значительно реже, чем маркеры НПЛМ-инфекции. Это поставило под сомнение его решающую этиологическую роль при лимфопролиферативных заболеваниях.
В то же время HTLV-2 оказался обладающим более широким инфекционным потенциалом, нежели предполагалось ранее. Появились сообщения о том, что он может быть тесно связан с развитием ряда неврологических нарушений, наподобие НПЛМ-ас-социированного ТСП, а также периферической нейропатии и спиноцеребеллярного синдрома.
Кроме того, были получены данные о том, что HTLV-2-инфекция сопровождается развитием умеренно выраженного иммунодефицитного состояния, на фоне которого может отмечаться активация таких па-
тогенов, как пневмококки, стафилококки и микобак-терии туберкулеза. Именно так объясняют повышение частоты у инфицированных этим вирусом лиц бронхопневмоний и пиодермий.
Проблема диагностики ретровирусных инфекций может считаться решенной. Первоначально с этой целью использовались коммерческие иммуно-ферментные тест-системы на основе вирусных лиза-тов для выявления антител, а позднее - на основе рекомбинантных пептидов обоих ретровирусов. Использование последних снизило частоту перекретного выявления антител к HTLV-1 и HTLV-2 и ложнопози-тивных результатов. Для подтверждения результатов рекомендуется использование иммуноблотинга, а позднее и ПЦР. Последняя имеет неоценимое значение при исследовании младенцев, рожденных HTLV-инфицированными матерями, в крови которых могут присутствовать материнские антитела к вирусам.
Центр по контролю и профилактике заболеваний США рекомендует при интерпретации результатов обследования на эти вирусы принимать во внимание и наличие у индивидуума факторов, указывающих на повышенный риск (эти факторы почти идентичны таковым при ВИЧ-инфекции). Поэтому лица, инфицированные онкогенными ретровирусами должны считаться имеющими высокий риск инфицирования и ВИЧ.
Лица с подтверженнным лабораторным диагнозом должны подвергаться детальному клиническому обследованию с акцентуацией на оценку состояния кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов, щитовидной железы, легких, печени и селезенки, а также тщательному исследованию неврологического статуса. Необходимо проведение максимально широкого исследования периферической крови, включая серологические исследования на ВИЧ, гепатиты В и С, туберкулез и сифилис.
Убедившись в отсутствии у обследованного лица признаков ТЛЛВ, неврологических расстройств и других возможных заболеваний, пациентам рекомендуют оставаться под медицинским наблюдением. У инфицированных HTLV-2 лиц высок риск развития умеренного иммунодефицита и, соответственно, отягощения течения бактериальных и других ин-теркуррентных инфекций. Им рекомендуют ежегодно вакцинироваться против гриппа и иных респираторных инфекций.
Вопрос о целесообразности превентивной ан-тиретровирусной терапии окончательно не решен, хотя показано, что назначение таких средств как зидову-дин и ламивудин снижает уровень ретровиремии.
Диагноз HTLV-ассоциированных ТЛЛВ, даже у серопозитивных лиц, не прост и может быть поставлен только с учетом важнейших особенностей этих заболеваний: 1) возраст между 30 и 50 годами; 2) наличие лимфоидных Т-клеток с измененным иммунофе-нотипом; 3) наличие увеличенных лимфатических узлов под кожей и в брюшной полости; 4) гиперкальци-емия, необъяснимая другими причинами, и 5) выявле-
ние pеаpанжиpованного гена клонового pецептоpа T-клеток и обнаружение в них интегpиpованной ДЫК-копии HTLV-1. Последний бизнак особенно ценен в диагностике клинически стеpтой каpтины указанных заболеваний.
Подтвеpждение наличия HTLV-ассоцииpованных ТЛЛВ должно становиться поводом для немедленного начала лечения. Однако, тpадиционная ботивоопухо-левая химиотеpапия (ХТ), эффективная в отношении дpугих лимфом, в этих случаях и особенно би агрессивных фоpмах болезни обычно малоэффективна и обеспечивает медиану выживаемости, не бевышаю-щую двух лет. Hе эффективно и бименение только антиpетpовиpусной теpапии.
^именение специально pазpаботанных пpогpамм ХТ (введение ботивоопухолевых пpепаpатов на фоне биема зидовудина и введения высоких доз альфа-интеpфеpона и дp.) позволило заметно повысить эффективность лечения. №давно показана пеpспективность пpименения трёхокиси мышьяка (влияющей на апоптоз опухолевых клеток) в комбинации с ХТ и интеpфеpоном. Есть pяд сообщений об успешном бименении аллогенной трансплантации стволовых клеток после ХТ. С паллиативной целью могут использоваться методы лучевого воздействия на экстpанодальные пpоявления заболевания (на опухоли костей и би комбессии спинного мозга), а также бисфосфанаты для коppекции гипеpкальцие-мии. Для лечения этих заболеваний пpедпpинимаются попытки использования и дpугих подходов, однако существенный богресс в этом набавлении все еще не достигнут.
Попытки лечения невpологических и аутоиммунных pасстpойств путем назначения антиpетpовиpус-ной теpапии остаются безуспешными, а бименение коpтикостеpоидов и иммунодепpессантов может ус-коpить пpогpессию заболеваний.
Концепция бофилактики pетpовиpусных инфекций пока не pазpаботана, хотя считается, что достаточно эффективными в этом отношении могут быть подходы, используемые для пpофилактики ВИЧ-инфекции и тpансфузионных виpусных гепатитов. Так, еще в конце 1988 г. в США FDA pекомендовала осуществлять с^ининг всей пеpеливаемой доноpской кpови на маpкеpы инфициpованности HTLV-1.
Hадежды на создание эффективных вакцин пока не обавдались, хотя исследования в этом набавлении ^одолжаются. Финансиpованию этих pабот не способствует тот факт, что в наиболее экономически преуспевающих стpанах пpоцент сеpопозитивности в отношении HTLV-1 очень низок.
Итак, батю охаpактеpизовав pетpовиpусные инфекции человека, можно бидти к выводу о том, что несмотpя на таксономическую близость возбудителей, эти инфекции имеют существенные отличия как по хаpактеpу течения, так и конечному pезультату. Если HTLV-1 может считаться типичным онкогенным вбусом, то онкогенность HTLV-2 не является столь демонстpативной. Из этого следует, что деление
вирусов на онкогенные и инфекционные, во многом носит условный характер. Это вновь демонстрирует целесообразность при изучении как инфекционных, так и онкогенных вирусов, консолидировать усилия онкологов и специалистов в области инфекционной патологии.
Завершая наш очерк, нельзя не отметить, что открытие ретровирусов и детальное изучение их биологии и генетики не только существенно обогатило вирусологию и молекулярную онкологию, но и имело неоценимое значение для развития целого ряда других отраслей биологии и медицины и разработки и совершенствования генно-инженерных технологий. Вместе с тем, не имея возможности в кратком очерке отразить все аспекты научно-практического значения изучения этих вирусов, ниже мы назовем лишь два важнейших из них.
В первую очередь, необходимо подчеркнуть, что исследование ретровирусов оказалось необычайно плодотворным для развития представления о молекулярных механизмах канцерогенеза вообще. Так, само понятие "онкоген" было впервые использовано для обозначения особого гена '^гс", выявленного в геноме вируса саркомы Рауса в 1970 г и в геноме нормальной клетки в 1972 г. Эти и другие открытия дали жизнь гипотезе Р.Хюбнера и ДжТодаро (1972) об универсальной вирусной этиологии опухолей, получившую впоследствии название "теории онкогена". И хотя эта теория сегодня имеет лишь историческое значение, в свое время она сыграла важную роль в последующем развитии онковирусологии. В частности, эта теория постулировала существование "эндогенных ретровирусов", геном которых был привнесен в клетку в результате ее первоначального инфицирования более 300 млн лет назад и сегодня в форме ДНК-провируса присутствует в геноме клеток позвоночных на правах обычных клеточных генов.
Следующим этапом развития представлений о роли ретровирусов стала разработка концепции о клеточном происхождении онкогенов ретровирусов, согласно которой эти онкогены прежде были нормальными клеточными генами, отвечающими за регуляцию клеточного деления и включились в состав генома ретровирусов лишь недавно. Позднее эта концепция получила многочисленные подтверждения, первые из которых были получены к 1976 Майклом Бишопом и Гарольдом Вэрмасом (они были удостоены Нобелевской премии в 1989 г).
И, наконец, к середине 70-х гг ХХ в было доказано, что ретровирусы в процессе развития интегратив-ной инфекции могут "захватывать" клеточные гены (в том числе, протоонкогены) и переносить их в другие клетки или в другие участки генома той же клетки. Это явление, получившее название "ретровирусной трансдукции", позволило продемонстрировать роль этих вирусов в канцерогенезе - если ретровирус "включит" в свой геном протоонкоген и перенесет его в участок клеточного генома, соседствующий с сильным промотором, то под воздействием последнего мо-
жет произойти активация протоонкогена и "превращение" его в функционируюзий онкоген со всеми последствиями для клетки и организма.
Данный механизм активации протоонкогенов, известный под названием "вставки промотора", способствовал раскрытию и важной роли в канцерогенезе транспозонов - генов, способных перемещаться из одного участка генома в другие. Стало понятным, что транспозоны, структура которых имеет сходство с ДНК-копиями ретровирусов, меняя свое место в геноме, могут присоединять к себе и переносить в новые локусы другие клеточные гены, как это имеет место при ретровирусной трансдукции. Это позволяет рассматривать эндогенные ретровирусы, утратившие способность к самостоятельной репродукции, как частный случай транспозонов.
И, наконец, идентификация эндогенных ретровирусов и установление их роли в качестве "переносчиков" клеточных генов облегчили понимание общебиологического значения вирусов в качестве одного из важных факторов эволюции органического мира. Сегодня уже очевидно, что, перенося "блоки" наследственной информации из организма в организм, вирусы обеспечивали последние "новым" генетическим материалом, который рекомбинировался с генетическим материалом организма и модифицировался в мутационном процессе. Именно этот комплекс событий приводил к существенному расширению диапазона изменчивости, в пределах которой естественный отбор наследственно "фиксировал" биологически наиболее целесообразные формы органической материи.
Если на ранних этапах эволюции эту функцию выполняли бактериофаги, обеспечивающие своих од-
ноклеточных хозяев новыми генами, то на этапе эволюции многоклеточных организмов и высших животных эту функцию выполняли интегрированные прови-русы, примером которых могут послужить эндогенные ретровирусы, обеспечивающие инфицируемые ими организмы новыми свойствами, далеко не во всех случаях, вредными. Последнее позволяет полагать, что обретение ретровирусами онкогенных потенций является лишь сформировавшейся издержкой за привнесенную вирусами полезную генетическую информацию.
Типичным примером прогрессивных свойств, приобретенных за счет вирусов, сегодня считается появление иммунной системы у высших животных. Есть основания полагать, что механизм обеспечения специфичности иммунологических реакций, представле-ный способностью лимфоцитов продуцировать необычайно широкий спектр антител, связанный со способностью некоторых участков их ДНК, динамически "перестраиваясь" под антигены, детерминировать синтез соответствующих рецепторов к этим антигенам, является результатом ретровирусной инфекции гамет древних челюстных рыб.
В заключение следует отметить, что за сто лет, минувшие со времени открытия первого ретровируса наука обогатилась не только знаниями об этой группе весьма своеобразных вирусов и вызываемых ими инфекциях, но и существенным расширением горизонтов ретроспективной и проспективной оценки их важного общебиологического значения.
М.К.Мамедов А.А.Кадырова
Национальный центp онкологии, Республиканский центp по борьбе со СПИД, г.Баку
