Системный воспалительный ответ и апоптоз в патогенезе пост-травматической полиорганной недостаточности

Радивилко Артем Сергеевич; Григорьев Евгений Валерьевич

СИСТЕМНЫЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ И АПОПТОЗ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Артем Сергеевич Радивилко1,2, Евгений Валерьевич Григорьев1,2 ('Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН, директор - д.м.н., проф. О.Л. Барбараш; 2Кемеровская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. В.М. Ивойлов)

Резюме. Полиорганная недостаточность (ПОН) - наиболее частая причина поздней посттравматической летальности. Тяжелые повреждения приводят к активации иммунной системы и развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), который вызывает повреждение органов на расстоянии от травматического очага с развитием ПОН. На сегодняшний день биохимические и клеточные механизмы органной дисфункции остаются недостаточно изученными. Теория о том, что апоптоз способствует полиорганной недостаточности, первоначально сформулирована Р. Боуном в 1996 году. Выдвигался аргумент, свидетельствующий о том, что определенные иммуномодулирующие факторы, которые присутствуют в большинстве случаев ССВО, могут способствовать генерализованному системному увеличению объема клеточного апоптоза, который, в свою очередь, способствует формированию органной недостаточности. В научном обзоре обобщены данные о роли системного воспалительного ответа и апоптоза в патогенезе посттравматической ПОН.

Ключевые слова: полиорганная недостаточность, полиорганная дисфункция, синдром системного воспалительного ответа, апоптоз, тяжелая травма.

SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE AND APOPTOSIS IN THE PATHOGENESIS OF POSTTRAUMATIC MULTIPLE ORGAN FAILURE

A.S. Radivilko1,2, E.V. Grigoriev1,2 ^Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases under the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo; 2Kemerovo Sate Medical Academy, Russia)

Summary. Multiple organ dysfunction (MOD) is the most frequent cause of late posttraumatic lethality. Massive injury leads to activation of the immune system and the inflammatory immune response after trauma has been defined as systemic inflammatory response syndrome (SIRS). SIRS can lead to tissue destruction in organs not originally affected by the initial trauma with subsequent development of MOD. The biochemical and cell biological basis for organ dysfunction per se remains very poorly understood. The theory that apoptosis contributes to the multiple organ dysfunction was formulated originally by Bone in 1996. The argument has been proposed that certain immunomodulatory factors which present in overwhelming amounts in SIRS could contribute to a generalized systemic increase in cellular apoptosis, which, in turn, promotes organ failure. The scientific data on the role of systemic inflammatory response and apoptosis in the pathogenesis of posttraumatic MOD is summarized in the review.

Key words: multiple organ dysfunction, multiple organ failure, systemic inflammatory response syndrome, apoptosis, programmed cell death, polytrauma.

Травма является основной причиной смертности и инвалидизации наиболее молодого и трудоспособного населения в возрасте до 45 лет. Почти все пострадавшие с тяжелой травмой имеют общие или местные осложнения, которые определяют ее исход [1]. Немедленная и ранняя смерть при травме обусловлена тяжелым повреждением головного мозга или значительной крово-потерей, в то время как более поздняя летальность вызывается вторичными повреждениями жизненно важных органов и систем, а также глубокой дисфункцией иммунной системы [39]. Полиорганная недостаточность (ПОН) встречается более чем у 80% пострадавших с тяжелыми травмами и сопровождается высокой летальностью (35-85%) [7,12]. Начиная с 90-х годов прошлого века, развитие ПОН обоснованно признается основной причиной смерти наиболее тяжелых пациентов хирургических стационаров [9]. Новые методы диагностики и лечения незначительно повлияли на исход при ПОН, что является самой сложной проблемой данного синдрома [16,27]. При этом современные представления о клинико-патофизиологических закономерностях развития посттравматической ПОН явно недостаточны.

Считается, что формирование ПОН у пострадавших с тяжелой травмой происходит на фоне шока в процессе реализации реакции организма по стратегии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [6,42]. На стадии генерализации воспалительной реакции, при которой регулирующие системы не способны обеспечить гомеостаз, медиаторы воспаления приобретают деструктивные качества и развивается ПОН [41,59,61,66].

В настоящее время ПОН рассматривается как недо-

статочность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием той или иной органной недостаточности [4]. H.G. Cryer и соавт. утверждают, что ПОН формируется в течение первых 24 часов после травмы [24]. Первичная ПОН развивается вследствие непосредственного повреждения органов и шока. Вторичная ПОН является результатом ССВО в ответ на повреждение.

Первоначальная интенсивность ССВО зависит от объема повреждения тканей, степени шока и факторов со стороны хозяина (таких как возраст и сопутствующие заболевания). ССВО от легкой до умеренной степени разрешается, как только пациент выздоравливает. Однако, если первичная травма массивная, то возникающий ССВО может вызвать вторичную раннюю (до 48-72 часов после травмы) ПОН («одноударная» модель) [51]. На основании анализа 1277 случаев тяжелой травмы D.J. Ciesla и E.E. Moore сделали вывод, что в течение 48 часов после травмы развивается полиорган-ная дисфункция (ПОД), которая является обратимым физиологическим ответом на множественные повреждения и реанимацию [23]. N. Mongardon считает ПОД транзиторным снижением метаболизма, аналогичным гибернации [50]. Вторичная поздняя ПОН (более 48 -72 часов после травмы) развивается, когда органы подвергаются вторичным воспалительным воздействиям, связанными с хирургическим стрессом или инфекцией («двухударная» модель) [34,51] (рис. 1).

Системы отрицательной обратной связи (КСАО -компенсаторный синдром антивоспалительного ответа)

пытаются ингибировать компоненты ССВО, ограничивая деструктивное воспаление. Такая защитная реакция может привести к иммуносупрессии. Интенсивность и продолжительность КСАО коррелирует с первичным ССВО. Следовательно, больные с тяжелыми повреждениями испытывают более выраженную иммуносупрессию и подвержены высокому риску развития инфекционных осложнений, главным образом пневмонии, которые могут усугубить раннюю или вызвать позднюю ПОН [27,51].

Последовательность клинических событий по мере развития иммунного дистресса была представлена R.C. Bone в виде мнемограммы CHAOS: Cardiovascular compromise - сердечно-сосудистые нарушения, обычно отражают преобладание ССВО; Homeostasis - соответствует равновесию ССВО и КСАО; Apoptosis - программированная клеточная смерть - преобладание ССВО; Organ dysfunction - моно- или полиорганные нарушения - преобладание ССВО; Suppression of immune system

- иммуносупрессия: анергия, повышение восприимчивости к инфекции - преобладание КСАО. Эти процессы предусматривают роль эндотелиальной дисфункции, влияние молекул адгезии, оксида азота, белков теплового шока и апоптоза в развитии ПОН [39].

второй удар

ОДНОУДАРНАЯ МОДЕЛЬ —-----ДВУХУДАРНАЯ МОДЕЛЬ

КСАО

КСАО-------

ССВО - СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА КСАО - КОМПЕНСАТОРНЫЙ СИНДРОМ АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

Рис. 1. Двухударная модель формирования посттравматической ПОН.

Роль апоптоза в патогенезе посттравматической

ПОН. Апоптоз, или запрограммированная гибель клетки, является естественным физиологическим процессом, представляющий собой основной компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей. Назначение апоптоза состоит в поддержании постоянства численности клеток, обеспечении правильного соотношения клеток различных типов и удалении генетически дефектных клеток, т.е. поддержании клеточного гомеостаза [2]. Со времени введения термина «апоптоз» J.

Kerr в 1972 году интерес к процессу физиологической гибели клеток неуклонно растет, что связано с выявляемыми его нарушениями в ряде патологических состояний [55].

Процесс апоптоза характеризуется определенными особенностями морфологии - ядро и цитоплазма уменьшаются в размерах, конденсируются, фрагментируются, клетка распадается на несколько частей (апоптотические тельца), содержащих элементы ядра и интактные органеллы. Ядро подвергается разрушению через образование крупных фрагментов с последующей их межнуклеосомной деградацией. Плазматическая мембрана клетки претерпевает ряд изменений, делающих ее узнаваемой для фагоцитов, в результате чего апоптотические тельца быстро поглощаются макрофагами. Таким образом, структурная целостность биологических мембран в ходе апоптоза не нарушается, что предупреждает выход содержимого цитоплазмы (в том числе лизосомальных ферментов) во внеклеточную среду. Поэтому процесс апоптоза, как правило, происходит

без макроскопических признаков, структурных и функциональных дефектов ткани и без развития воспаления [2,8,55].

Апоптоз регулируется комплексом генетических, молекулярных, биохимических факторов, большинство из которых полностью не изучены. К наиболее важным регуляторам этого процесса относятся рецепторы гибели клетки, каспазы, митохондрии, семейство Bcl-2 протоонкогенов, отдельные опухоль подавляющие гены. В конечном счете, апоптоз является результатом баланса про- и противоапоптозных факторов. Принято выделять два принципиально различных механизма индукции апоптоза: внешний путь (путь «рецепторов смерти», расположенных на поверхности клетки), характерен для неповрежденных клеток; внутренний -митохондриальный путь, характерен для патологически измененных клеток [2,13].

Морфологические исследования указывают на присутствие двух альтернативных путей гибели клеток травмированного органа: непосредственного повреждения - некроза и отсроченной апоптозной гибели клеток. С некрозом связывают первичное непосредственное повреждение ткани в момент приложения травматической силы, а также дисциркуляторные расстройства.

Наряду с некрозом, в момент травмы запускается механизм отсроченного (вторичного) повреждения клеток, в основе которого лежит апоптоз, тем самым предохраняя ткани от возможных последствий при сублетальных повреждениях, недостаточных для прямого уничтожения клетки путем некроза [31]. При таком слабом повреждении селективное уничтожение одной или нескольких клеток, несомненно, способствует оздоровлению органа. Однако если слабое повреждение охватывает значительную зону органа (например, при его контузии или гипоксии), то апоптоз превосходит по своей силе репарационный потенциал ткани и фактически убивает поврежденную зону или весь орган. Многочисленные исследования последних лет показали, что часто именно апоптоз, а не некроз, лежит в основе инфаркта миокарда, острой почечной недостаточности, инсульта, травмы головного мозга и других заболеваний, связанных с высокой смертностью; апоптоз обычно развивается при действии менее сильного повреждающего фактора, который запускает внутренние энергозависимые механизмы самоуничтожения клетки. При этом апоптоз продолжается после травмы и затрагивает интактные клетки на значительном удалении от травматического очага. Другими словами, суммарное число погибших клеток значительно превышает количество разрушенных в момент травмы.

Теория о том, что апоптоз способствует полиорган-ной недостаточности, первоначально сформулирована R.C. Bone (1996). Определенные иммуномодулирующие факторы, которые присутствуют в большинстве случаев ССВО, могут способствовать генерализованному системному увеличению объема клеточного апоптоза, который, в свою очередь, способствует формированию органной недостаточности при ПОН [19,20,46,53]. Поскольку ССВО является нарушением баланса между про- и противовоспалительной иммунной активностью, индуцирование или ингибирование апоптоза является несоответственным и, в конечном итоге, более аутоагрессивным, чем благотворным явлением. Было показано, что некоторые патофизиологические состояния, которые сложным образом связаны с ССВО и началом развития ПОН, дифференциально модулируют скорость апоптоза в клетках органных тканей и их соответствующих эндотелиальных инфраструктурах [53,58,63]:

- Увеличение уровней про- и противовоспалительных цитокинов. Многочисленные исследования доказывают, что главенствующая роль в развитии ССВО/

ПОН принадлежит цитокинам [40,48,49].

- Повышение уровней глюкокортикоидов после стимуляции коры надпочечников. Стрессовая ситуация приводит к повышению уровней циркулирующих глю-кокортикоидов, которые индуцируют апоптоз в лимфоцитах и незрелых тимоцитах, а также предотвращают апоптоз лейкоцитов [64].

- Увеличение производства активных форм кислорода (АФК), связанные с ишемией/реперфузией. Высокореакционные АФК (супероксид О, синглетный кислород, Н,О2 и радикал гидроксила ОН-) образуются во всех аэро2бн2ых клетках, а их повышенные уровни являются одним из характерных признаков ССВО [14].

- Продукты бактериальных стенок в кровотоке. В клинических условиях продукты стенок бактерий являются наиболее часто встречаемыми и мощными медиаторами воспаления. R. Bingisser и соавт. (1996) показали, что липополисахарид в четыре раза усиливают апоптоз в альвеолярных макрофагах в динамике ПОН.

- Экспрессия и высвобождение белков теплового шока. Наиболее важное значение среди стрессиндуци-руемых молекул имеют белки теплового шока, которые обладают анти- и проапоптотической функцией [37].

Самые последние работы показывают обширную органонаправленную апоптозную активность при ПОН [17,57].

В исследовании R.S. Hotchkiss и соавт. (1999) показано быстрое начало апоптоза интерстициального эпителия и лимфоцитов у больных с тяжелой травмой и шоком. Обширный очаговый апоптоз криптового эндотелия и лимфоцитов отмечали у большинства травмированных больных, при этом степень тяжести травматического повреждения коррелировала со степенью апоптоза. Сделан вывод о том, что апоптозная потеря клеток интерстициального эпителия может предрасполагать к бактериальной транслокации и, что повышенный апоптоз лимфоцитов может нарушать иммунологическую защиту [32]. В качестве связующего звена между микробным сепсисом и немикробным ССВО является транслокация бактерий и эндотоксина из кишечника в результате ишемии последнего в ходе общего воспалительного процесса [25]. Апоптоз эндотелиоцитов также является одной из причин системной капиллярной утечки [28,30].

Убедительно доказано, что апоптоз активированных лимфоцитов лежит в основе иммунологической «ареактивности» при гнойно-септических процессах и хирургической инфекции. При сепсисе и ССВО как по результатам клинических наблюдений, так и по данным экспериментальных работ, обнаруживается массивный апоптоз лимфоцитов в лимфоидных органах и слизистых оболочках с развитием посттравматической иммуносупрессии, но наблюдается замедление апоптоза нейтрофилов, что способствует повреждению тканей [5,10,11,17,26]. Развитие сепсиса и ПОН после травмы тесно связано с экспрессией нейтрофильных антиапоп-тотичесих факторов (белки Bcl-2) и снижением апоптоза активированных нейтрофилов [54]. Преобладание митохондриальных проапоптотических факторов с последующим развитием апоптоза выявлено в селезенке после травмы, сопровождающейся геморрагическим шоком. Морфологические изменения характеризуются рассасыванием белой пульпы из-за массивного апопто-за лимфоцитов с увеличением стромальных элементов селезенки [34,36].

Апоптоз является обязательным компонентом ОПЛ [65], т.к. в клетках бронхо-альвеолярной лаважной жидкости выявляются различные маркеры апоптоза (каспа-

за-3, Bax, p53 и др.), и содержатся значительно более высокие концентрации растворимых Fas и FasL [18,44,56,62 67]. Существуют убедительные доказательства того, что при ОПЛ, с одной стороны, происходит повышение интенсивности апоптоза альвеолярных клеток, а с другой

- угнетение апоптоза аутоагрессивных нейтрофилов [3,35,47].

Почечная недостаточность часто развивается при критических состояниях. Хотя основным типом гибели клеток является некроз, апоптоз также играет определенную роль. При гипоперфузии возникает апоптоз клеток эпителия канальцев, который активируется гипоксией и дефицитом АТФ в очаге ишемии [43,45]. В течение 30 мин. после реперфузии происходит образование церамида, который также стимулирует апоптоз [30]. Механизмом септической ОНП, кроме гипоперфузии, является апоптоз, индуцированный бактериальными продуктами и провоспалительными медиаторами [22].

Печень - это один из органов, наиболее подверженных посттравматическому повреждению. В эксперименте показано, что гибель гепатоцитов происходит как по пути некроза, так и апоптоза [30,52]. Апоптотические клетки часто обнаруживают при повреждениях печени, но факторы, регулирующие апоптоз, до конца не выяснены. Источником проапоптотических факторов являются Купферовские клетки (тканевые макрофаги), а механизмом индукции апоптоза - дисфункция эндоплазматического ретикулума [21]. Считается, что кроме участия систем Fas/Fas-лиганд и перфорин/гран-зим в механизмах апоптоза гепатоцитов важную роль играют внутриклеточные сигнальные системы, в которых участвуют протеинкиназы А и С. Кроме того, в гепатоцитах обнаружен белок Bax, который выполняет функцию ингибитора антиапоптотического белка Bcl-2. Образование гетеродимеров Bax/Bcl-2 вызывает гибель гепатоцитов путем апоптоза [60].

В ранние сроки посттравматической ишемии - реперфузии выявлена гибель нейронов головного мозга путем апоптоза [38]. В 1999 г. R. Clark с соавт. обнаружили признаки фрагментации ДНК и расщепления каспа-зы-1 и -3, подтверждая тем самым запуск каспаззави-симого пути апоптоза нейронов. Активация каспазы-3 также подтверждена в исследованиях, демонстрирующих изменение концентрации одного из ее субстратов (PARP) в мозговой ткани у пострадавших с ЧМТ [15]. В 2003 г. X. Zhang с соавт. сообщили об активации ка-спазы-8 преимущественно в нейронах головного мозга после его травмы. Имеются сообщения об увеличении концентрации Fas-лиганда и Fas-рецептора в цереброспинальной жидкости пациентов с травматическим повреждением головного мозга. Установлено, что уровень Fas-рецептора коррелирует с уровнем внутричерепного давления [29]. L. Jenkins с соавт. (2003) определил, что апоптозу подвергаются нейроны перифокальной зоны повреждений серого вещества и олигодендроциты белого вещества. Доказана важная роль апоптоза в формировании энцефалопатии, как компонента ПОН [33].

Анализ литературы показывает, что на сегодняшний день вклад апоптоза в развитие посттравматической ПОН недостаточно выяснен, несмотря на очевидную значимость. Апоптоз является ключевым механизмом иммунорегуляции и фактором развития множества патологических состояний, что определяет перспективность дальнейших исследований в этой области. Фундаментальные свойства апоптоза - упорядоченность и регулируемость - позволяют рассматривать его компоненты в качестве потенциальных «мишеней» в терапии посттравматической ПОН.

ЛИТЕРАТУРА

1. Агаджанян В.В., Устьянцева И.М., Пронских А.А. и др. Политравма. Септические осложнения. - Новосибирск: Наука, 2005. - 391 с.

2. Варга О.Ю., Рябков В.А. Апоптоз: понятие, механизмы

реализации, значение // Экология человека. - 2006. - №7. -С.28-32.

3. Голубев А.М., Москалева Е.Ю., Северин С.Е. Апоптоз при критических состояниях // Общая реаниматология. -

2006. - Т. 2. №5-6. - С.184-190.

4. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 568 с.

5. Калинина Н.М., Сосюкин А.Е., Вологжанин Д.А. и др. Травма: воспаление и иммунитет // Цитокины и воспаление.

- 2005. - Т. 4. №1. - С.28-35.

6. Козлов В.К., Малыш И.Р. Профиль цитокинов и их продукция мононуклеарными клетками у пострадавших с сочетанной механической травмой // Вестник Российской военномедицинской академии. - 2006. - Т. 15. №1. - С.26-34.

7. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы. Лекция. Ч. 1 // Вестник интенсивной терапии. - 1999. - №2. - С.8-13.

8. Майборода А.А. Апоптоз - гены и белки // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Т. 118. №3. - С.130-135.

9. Мороз В.В., Лукач В.Н., Шифман Е.М. и др. Сепсис. Клинико-патогенетические аспекты интенсивной терапии: рук-во для врачей. - Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. - 291 с.

10. Останин А.А., Норкин М.Н., Шалганова И.Г. и др. Роль активационно-индуцированного апоптоза Т-клеток в развитии вторичного иммунодефицита у больных гнойнохирургической патологией // Медицинская иммунология. -1999. - №3-4. - С.79-80.

11. Сибиряк С.В., Капулер О.М., Курчатова Н.Н. и др. Апоптоз и иммунная система // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 1. №1. - С.127-133.

12. Синагевский А.Б., Малих И.Ю. Летальность при различных видах тяжелой сочетанной травмы // Актуальные проблемы современной тяжелой травмы. - СПб., 2001. -С.106-107.

13. Стоян С.А. Апоптоз: современный взгляд на проблему // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2004. - Т.

42. №1. - С.16-19.

14. Шилов В.Н. Молекулярные механизмы структурного гомеостаза. - М.: Интерсигнал, 2006. - 288 с.

15. AngB., Yap E., Lim J. Poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase expression in human traumatic brain injury // J. Neurosurg. - 2003. - Vol. 99. №1. - P.125-130.

16. Arthur E. Baue MOF, MODS, and SIRS: what is in a name or an acronym? // SHOCK. - 2006. - Vol. 26. №5. - P.438-449.

17. Bantel H., Schulze-Osthoff K. Cell death in sepsis: a matter of how, when, and where // Crit. Care. - 2009. - Vol. 13. №4. - P.173.

18. Barlos D., Deitch E.A., Watkins A.C., et al. Trauma-hemorrhagic shock-induced pulmonary epithelial and endothelial cell injury utilizes different programmed cell death signaling pathways // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol Physiol. - 2009. - Vol. 296. №3. - P.L404-L417.

19. Baue A.E. Mediators or markers of injury, inflammation, and infection (harbingers of doom or predictors of disaster) and biologic puzzles or ambiguities // Arch. Surg. - 2007. - Vol. 142. №1. - P.89-93.

20. Baue A.E., Durham R., Faist E. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), multiple organ failure (MOF): are we winning the battle? // Shock. - 1998. - Vol. 10. №2. - P.79-89.

21. Bixi J., Chi-Hsun H., Jianguo Ch. Activation ofEndoplasmic Reticulum Stress Response Following Trauma-Hemorrhage // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1782. №11. - P.621-626.

22. Cantaluppi V., Quercia A.D., Dellepiane S., et al. New mechanisms and recent insights in the pathogenesis of acute kidney injury (AKI) // G. Ital. Nefrol. - 2012. - Vol. 29. №5. -P.535-547.

23. Ciesla D.J., Moore E.E., Johnson J.L., et al. Multiple Organ Dysfunction During Resuscitation is not postinjury multiple organ failure // Arch Surg. - 2004. - Vol. 139. №6. - P.590-595.

24. Cryer H.G., Leong K., McArthur D.L., et al. Multiple organ failure: by the time you predict it, it’s already there // J. Trauma. -1999. - Vol. 46. №4. - P.597-604.

25. Deitch E.A. Gut-origin sepsis: evolution of a concept // Surgeon. - 2012. - Vol. 10. №6. - P.350-356.

26. Delogu G., Moretti S., Antonucci A., et al. Apoptosis and surgical trauma // Arch. Surg. - 2000. - Vol. 135. №10. - P.1141-1147.

27. Dewar D., Moore F.A., Moore E.E., et al. Postinjury multiple organ failure // Injury. - 2009. - Vol. 40. №9. - P. 912-918.

28. Elizabeth D.E., Papathanassoglou R.N., Moynihan, J.A., et al. Does programmed cell death play a role in development of MODS in critically ill patients? // Crit. Care Med. - 2002. - Vol.

28. №2. - P.537-545.

29. Ertel W., Keel M., Stocker R. Detectable concentrations of Fas ligand in cerebrospinal fluid after severe head injury // J. Neuroimmunol. - 1997. - Vol. 80. №1-2. - P.93-96.

30. Guan J., Jin D.D., Jin L.J., et al. Apoptosis in organs of rats in early stage after polytrauma combined with shock // J. Trauma.

- 2002. - Vol. 52. №1. - P.104-111.

31. Harmon B.V., Corder A.M., Collins R.J., et al. Cell death induced in a murine mastocytoma by 42-470C heating in vitro: evidence that the form of death changes from apoptosis to necrosis above a critical heat load // Intern. Radiat. Biol. - 1990. - Vol. 58. №5. - P.845-858.

32. Hattori Y., Takano K., Teramae H., et al. Insights Into Sepsis Therapeutic Design Based on the Apoptotic Death Pathway // J. Pharmacol. Sci. - 2010. - Vol. 114. №4. - P.354-365.

33. Hosoya M., Kawasaki Y., Katayose M., et al. Prognostic predictive values of serum cytochrome c, cytokines, and other laboratory measurements in acute encephalopathy with multiple organ failure // Arch Dis Child. - 2006. - Vol. 91. №6. - P.469-472.

34. Hostmann A., Jasse K., Schulze-Tanzil G. Biphasic onset of splenic apoptosis following hemorrhagic shock: critical implications for Bax, Bcl-2, and Mcl-1 proteins // Crit. Care. -2008. - Vol. 12. №1. - R8.

35. Hoth J.J., Scott M.J., Owens R.K. Trauma alters alveolar effector cell apoptosis // Surgery. - 2003. - Vol. 134. №4. - P.631-637.

36. Jiangyang L., Qian L., Xiaohong W. Changes of spleen dendritic cells in the terminal stage of multiple organ dysfunction syndrome // Acta Biomed. - 2011. - Vol. 82. №2. - P.146-153.

37. Joly A.L., Wettstein G., Mignot G., et al. Dual role of heat shock proteins as regulators of apoptosis and innate immunity // J. Innate Immun. - 2010. - Vol. 2. №3. - P.238-247.

38. Kalkan E., Eser O., Avunduk M.C. Apoptosis and cerebral ischemic reperfusion injury developed after haemorrhagic shock: experimental study // Ulus. Travma Acil Cerrahi Derg. - 2006. -Vol. 12. №4. - P.263-267.

39. Keel M., Trentz O. Pathophysiology of polytrauma // Injury. - 2005. - Vol. 36. №6. - P.691-709.

40. Kobbe P., Vodovotz Y., Kaczorowski D.J. Patterns of cytokine release and evolution of remote organ dysfunction after bilateral femur fracture // Shock. - 2008. - Vol. 30. №1. - P.43-47.

41. Kochanek P.M., Berger R.P., Bayir H., et al. Biomarkers of primary and evolving damage in traumatic and ischemic brain injury: diagnosis, prognosis, probing mechanisms, and therapeutic decision making // Curr. Opin. Crit. Care. - 2008. -Vol. 14. №2. - P.135-141.

42. Lenz A., Franklin G.A., Cheadle W.G. Systemic inflammation after trauma // Injury. - 2007. - Vol. 38. №12. -P.1336-1345.

43. Lieberthal W., Levine J.S. Mechanisms of apoptosis and its potential role in renal tubular epithelial cell injury // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 271. № 3, pt. 2. - P.477-488.

44. Liener U.C., KnoferlM.W., StraterJ. Induction of apoptosis following blunt chest trauma // Shock. - 2003. - Vol. 20. №6. -P.511-516.

45. Lydon A. Apoptosis in critical illness // Int. Anesthesiol. Clin. - 2003. - Vol. 41. №1. - P.65-77.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

46. Maier B., Lefering R., Lehnert M. Early versus late onset of multiple organ failure is associated with differing patterns of plasma cytokine biomarker expression and outcome after severe trauma // Shock. - 2007. - Vol. 28. №6. - P.668-674.

47. Marshall J.C. Neutrophils in the pathogenesis of sepsis // Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 33. №12. Suppl. - P.502-505.

48. McDaniel D.O., Hamilton J., Brock M. Molecular analysis of inflammatory markers in trauma patients at risk of postinjury complications // J. Trauma. - 2007. - Vol. 63. №1. - P.147-157.

49. Mimasaka S., Funayama M., Hashiyada M. Significance of levels of IL-6 and IL-8 after trauma: a study of 11 cytokines postmortem using multiplex immunoassay // Injury. - 2007. - Vol. 38. №9. - P.1047-1051.

50. Mongardon N., Dyson A., Singer M. Is MOF an outcome parameter or a transient, adaptive state in critical illness? // Curr. Opin Crit Care. - 2009. - Vol. 15. №5. - P.431-436.

51. Moore F.A., Sauaia A, Moore E.E., et al. Postinjury multiple organ failure : a bimodal phenomenon // J. Trauma. - 1996. - Vol.

40. №4. - P.501-510.

52. Moran A., Akcan A.A., Mastrangelo M.A., et al. Prevention of trauma and hemorrhagic shock-mediated liver apoptosis by activation of stat3alpha // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2008. - Vol. 1. №3. - P.213-247.

53. Papathanassoglou E.D., Moynihan J.A., Ackerman

M.H. Does programmed cell death (apoptosis) play a role in the development of multiple organ dysfunction in critically ill patients? a review and a theoretical framework // Crit. Care Med.

- 2000. - Vol. 28. №2. - P.537-549.

54. Paunel-Görgülü A., Kirichevska T., Lugters T., et al. Molecular Mechanisms Underlying Delayed Apoptosis in Neutrophils from Multiple Trauma Patients with and without Sepsis // Mol. Med. - 2012. - №18. - P.325-335.

55. Perl M., Chung C.S., Ayala A. Apoptosis // Crit. Care Med.

- 2005. - Vol. 33. № 12. suppl. - P.526-529.

56. Perl M., Chung C.S., Neira J.L. Silencing of Fas, but Not Caspase-8, in Lung Epithelial Cells Ameliorates Pulmonary Apoptosis, Inflammation, and Neutrophil Influx after Hemorrhagic Shock and Sepsis // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 167. №6. - P.1545-1559.

57. Pinheiro da S.F., Nizet V Cell death during sepsis: integration of disintegration in the inflammatory response to overwhelming infection // Apoptosis. - 2009. - Vol. 14. №4. -P.509-521.

58. Power C., Fanning N., Redmond PH. Cellular apoptosis and organ injury in sepsis : a review // Shock. - 2002. - Vol. 18. №3. - P.197-211.

59. Rittirsch D., Flierl M.A., Ward PA. Harmful molecular mechanisms in sepsis // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. №10.

- P.776-787.

60. Rust C., Gores G.J. Apoptosis and liver disease // Am. J.

Med. - 2000. - Vol. 108. №7. - P.567-574.

61. Schneider E.M., Flacke S., Liu F., et al. Autophagy and ATP-induced anti-apoptosis in antigen presenting cells (APC) follows the cytokine storm in patients after major trauma // J. Cell Commun. Signal. - 2011. - Vol. 5. №2. - P.145-156.

62. Seitz D.H., Palmer A., Niesler U. Altered expression of Fas receptor on alveolar macrophages and inflammatory effects of soluble Fas ligand following blunt chest trauma // Shock. - 2011.

- Vol. 35. №6. - P.610-617.

63. Sepsis and Non-infectious Systemic Inflammation / Ed. J.M. Cavaillon, Ch. Adire. - Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2009.

64. Smith L.K., Cidlowski J.A. Glucocorticoid-induced apoptosis of healthy and malignant lymphocytes // Prog. Brain Res. - 2010. - №182. - P.1-30.

65. Tang P.S., Mura M., Seth R., et al. Acute lung injury and cell death: how many ways can cells die? // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 294. №4. - P.L632-L641.

66. Vodovotz Y., Constantine G., Rubin J., et al. Mechanistic simulations of inflammation: Current state and future prospects // Math Biosci. - 2009. - Vol. 217. №1. - P.1-10.

67. Weckbach S., Hohmann C., Braumueller S. Inflammatory and apoptotic alterations in serum and injured tissue after experimental polytrauma in mice: distinct early response compared with single trauma or “double-hit” injury // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 74. №2. - P.489-498.

REFERENCES

1. Aghajanian V.V., Ustyantseva I.M., Pronskih A.A. Multiple injuries and others. Septic complications. - Novosibirsk: Nauka, 2005. - 391 p. (in Russian)

2. Varga O.Yu., Ryabkov V.A. Apoptosis: concept, mechanisms of realization, significance // Ekologiya cheloveka. - 2006. - №7.

- P.28-32. (in Russian)

3. Golubev A.M., Moskaleva E.Yu., Severin S.E. Apoptosis in Critical Conditions. // Obshhaja reanimatologija. - 2006. - Vol. 2. №5-6. - P.184-190. (in Russian)

4. Zilber A.P. Studies critical medicine. - Moscow: MEDpress-inform, 2006. - 568 p. (in Russian)

5. Kalinina N.M., Sosyukin A.E., Vologzhanin D.A., et al. Trauma: inflammation and immunity. // Citokiny i vospalenie. -2005. - Vol. 4. №1. - P.28-35. (in Russian)

6. Kozlov V.K., Malysh I.R. Cytokine profile and production of cytokines of mononucleare cells of multiple-injured patients. // Vestnik Rossiiskoi Voenno-medicinskoi Akademii. - 2006. - Vol. 15. №1. - P.26-34. (in Russian)

7. Ledermann I.N. Multiple organ dysfunction syndrome. Metabolic basis. Part 1 // Vestnik Intensivnoj Terapii. - 1999. -№2. - P.8-13. (in Russian)

8. Majboroda A.A. Apoptosis - genes and proteins. // Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk). - 2013. - Vol. 118. №3. - P.130-135. (in Russian)

9. Moroz V.V., Lukach V.N., Shifman E.M. Sepsis: Clinical and pathophysiological aspects of intensive care. - Petrozavodsk: IntelTek, 2004. - 291 p. (in Russian)

10. Ostanin A.A., Norkin M.N., Shalganova I.G. T cell subsets apoptosis in the pathogenesis of immunodeficiency in patients with surgical sepsis // Medicinskaja immunologija. - 1999. - №3-

4. - P.79-80. (in Russian)

11. Sibiryak S.V., Kapuler O.M., Kurchatova N.N., et al. Apoptosis and immune system // Medicinskij zhurnal Bashkortostana. - 2006. - №1. - P.127-133. (in Russian)

12. Sinagevskiy A.B., Malich I.Yu. Mortality in various types of severe associated injury. Actual problems of modern severe injury. - St. Petersburg, 2001. - P.106-107. (in Russian)

13. Stoyan S.A. Apoptosis: modern view on the problem // Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk). - 2004. - Vol. 42. №1. -P.16-19.

14. Shilov V.N. Molecular mechanisms of structural homeostasis. - Moscow: Intersignal, 2006. - 288 p. (in Russian)

15. Ang B., Yap E., Lim J. Poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase expression in human traumatic brain injury // J. Neurosurg. - 2003. - Vol. 99. №1. - P.125-130.

16. Arthur E. Baue MOF, MODS, and SIRS: what is in a name or an acronym? // SHOCK. - 2006. - Vol. 26. №5. - P.438-449.

17. Bantel H., Schulze-Osthoff K. Cell death in sepsis: a matter of how, when, and where // Crit. Care. - 2009. - Vol. 13. №4. -P.173.

18. Barlos D., Deitch E.A., Watkins A.C., et al. Trauma-

hemorrhagic shock-induced pulmonary epithelial and endothelial cell injury utilizes different programmed cell death signaling pathways // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol Physiol. - 2009. - Vol. 296. №3. - P.L404-L417.

19. Baue A.E. Mediators or markers of injury, inflammation, and infection (harbingers of doom or predictors of disaster) and biologic puzzles or ambiguities // Arch. Surg. - 2007. - Vol. 142. №1. - P.89-93.

20. Baue A.E., Durham R., Faist E. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), multiple organ failure (MOF): are we winning the battle? // Shock. - 1998. - Vol. 10. №2. - P.79-89.

21. Bixi J., Chi-Hsun H., Jianguo Ch. Activation of Endoplasmic Reticulum Stress Response Following Trauma-Hemorrhage // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1782. №11. - P.621-626.

22. Cantaluppi V., Quercia A.D., Dellepiane S., et al. New mechanisms and recent insights in the pathogenesis of acute kidney injury (AKI) // G. Ital Nefrol. - 2012. - Vol. 29. №5. -P.535-547.

23. Ciesla D.J., Moore E.E., Johnson J.L., et al. Multiple Organ Dysfunction During Resuscitation is not postinjury multiple organ failure // Arch Surg. - 2004. - Vol. 139. №6. - P.590-595.

24. Cryer H.G., Leong K., McArthur D.L., et al. Multiple organ failure: by the time you predict it, it’s already there // J. Trauma. -1999. - Vol. 46. №4. - P.597-604.

25. Deitch E.A. Gut-origin sepsis: evolution of a concept // Surgeon. - 2012. - Vol. 10. №6. - P.350-356.

26. Delogu G., Moretti S., Antonucci A., et al. Apoptosis and surgical trauma // Arch. Surg. - 2000. - Vol. 135. №10. - P.1141-1147.

27. Dewar D., Moore F.A., Moore E.E., et al. Postinjury multiple organ failure // Injury. - 2009. - Vol. 40. №9. - P. 912-918.

28. Elizabeth D.E., Papathanassoglou R.N., Moynihan, J.A., et al. Does programmed cell death play a role in development of MODS in critically ill patients? // Crit. Care Med. - 2002. - Vol.

28. №2. - P.537-545.

29. Ertel W., Keel M., Stocker R. Detectable concentrations of Fas ligand in cerebrospinal fluid after severe head injury // J. Neuroimmunol. - 1997. - Vol. 80. №1-2. - P.93-96.

30. Guan J., Jin D.D., Jin L.J., et al. Apoptosis in organs of rats in early stage after polytrauma combined with shock // J. Trauma.

- 2002. - Vol. 52. №1. - P.104-111.

31. Harmon B.V., Corder A.M., Collins R.J., et al. Cell death induced in a murine mastocytoma by 42-470C heating in vitro: evidence that the form of death changes from apoptosis to necrosis above a critical heat load // Intern. Radiat. Biol. - 1990. - Vol. 58. №5. - P.845-858.

32. Hattori Y., Takano K., Teramae H., et al. Insights Into Sepsis Therapeutic Design Based on the Apoptotic Death Pathway // J. Pharmacol. Sci. - 2010. - Vol. 114. №4. - P.354-365.

33. Hosoya M., Kawasaki Y., Katayose M., et al. Prognostic

predictive values of serum cytochrome c, cytokines, and other laboratory measurements in acute encephalopathy with multiple organ failure // Arch Dis Child. - 2006. - Vol. 91. №6. - P.469-472.