CC BY
45
№ 4 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616-001.3:616-003.215
ДИНАМИКА СЫВОРОТОЧНЫХ
МАРКЕРОВ АПОПТОЗА У ПОСТРАДАВШИХ С ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМОЙ
А. С. Радивилко1. Е. В. Григорьев1-2
1ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН (г. Кемерово) 2ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России
(г. Кемерово)
В работе представлены данные по изучению динамики уровня сывороточных маркеров апоптоза у 103-х пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Средний балл по шкале ISS составил 31,7 (11,8), APACHE-II 10,7 (6,3), SOFA 3,9 (2,4) балла. У всех пострадавших течение посттравматического периода осложнилось развитием полиорганной недостаточности. В сыворотке крови определяли APO-1/Fas, Fas-L, Bcl-2 и р53 методом иммуноферментного анализа. Полученные данные свидетельствуют о системном характере апоптоза в посттравматическом периоде. Динамика приведенных показателей позволяет предполагать, что вследствие тяжелой сочетанной травмы апоптоз развивается в клетках как по внешнему, так и по внутреннему пути.
Ключевые слова: тяжелая травма, апоптоз, полиорганная недостаточность.
Радивилко Артем Сергеевич — научный сотрудник ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, рабочий телефон: 8 (3842) 64-36-04, e-mail: [email protected]
Григорьев Евгений Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, заведующий кафедрой анестезиологии и реанимации ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», рабочий телефон: 8 (3842) 26-436-04, e-mail: [email protected]
Полиорганная недостаточность (ПОН) встречается более чем у 80 % пострадавших с тяжелыми травмами и сопровождается высокой летальностью (35-85 %) [4]. Считается, что формирование ПОН у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой (ТСТ) происходит на фоне шока в процессе реализации реакции организма по стратегии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [4, 13]. На стадии генерализации
воспалительной реакции, при которой регулирующие системы не способны обеспечить гомеостаз, медиаторы воспаления приобретают деструктивные качества, и развивается ПОН [7, 15]. Важнейшим механизмом перехода от ССВО к ПОН является программированная клеточная гибель или апоптоз, который развивается в подверженных воспалительному воздействию органах-мишенях [2, 6].
Самые последние работы показывают обширную органонаправленную апоптозную активность при ССВО/ПОН [10, 14]. В ранний период после тяжелой травмы апоптоз индуцируется в тимусе, селезенке, печени, легких и кишечнике, при этом процент фрагментированной ДНК в этих органах возрастает в соответствии с тяжестью травмы [12]. В последние годы в изучении апоптоза получены важные результаты, но проблема программированной гибели клеток во многом остается открытой, большинство материалов относятся к категории экспериментальных исследований. Клинические материалы, в частности, исследования, касающиеся оценки значимости сывороточных растворимых маркеров апоптоза при травматических повреждениях, крайне малочисленны и фрагментарны.
Поэтому целью нашей работы стало определение уровней сывороточных маркеров апоптоза у пациентов с ТСТ для уточнения их роли в патогенезе посттравматической ПОН.
Материал и методы исследования. В исследование были включены 103 пострадавших с ТСТ. Критерии исключения: возраст менее 16 и старше 59 лет, превалирование тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) (менее 7-ми баллов по шкале ком Глазго), сопутствующая суб- и декомпенсированная хроническая соматическая патология (сахарный диабет, тяжелые хронические болезни органов дыхания, хроническая сердечная недостаточность и др.), умершие в первые двое суток посттравматического периода.
Средний возраст пациентов составил 38,4 (13,3) года, из них 76 мужчин (74 %). Все пострадавшие поступили в состояния травматологического шока I-III степени, тяжесть повреждений по шкале ISS составила 31,7 (11,8) балла, тяжесть состояния по шкале APACHE-II 10,7 (6,3) балла. У всех пострадавших течение посттравматического периода осложнилось развитием ПОН. Наличие органной дисфункции, ее тяжесть и эволюцию оценивали по шкале SOFA. Средний балл по шкале SOFA при поступлении 3,9 (2,4). Средняя продолжительность ПОН — 3-е (1; 5) суток. Летальность составила 26 % (27 пациентов).
Пострадавшие были доставлены в клинику в течение 2-х часов с момента травмы. Всем проводилось определение биохимических показателей, исследование газового состава крови, кислотно-щелочного состояния, клинический анализ крови, мочи. По показаниям проводились ультразвуковое и рентгенологическое исследования. В первые сутки пострадавшим были выполнены оперативные вмешательства, иммобилизация переломов. Интенсивная терапия включала в себя нормализацию ОЦК и кислородного статуса, обезболивание, профилактику и лечение органных расстройств. По показаниям осуществляли респираторную, инотропную и нутритивную поддержку.
Лабораторными маркерами апоптоза являлись плазменные уровни белков — регуляторов апоптоза (APO-1/Fas, FasL, Bcl-2, р53). Венозная кровь забиралась при поступлении, далее на 2, 3 и 5-е сутки. Кровь центрифугировали и сохраняли сыворотку до проведения исследования при температуре — 25 °С. Определение проводилось методом иммуноферментного анализа на планшетном фотометре Multiskan-EX (Labsystems,
Финляндия) наборами фирмы Bender Medsystems (Австрия) в соответствии с инструкциями. Контрольную группу составили 11 здоровых доноров в возрасте от 23 до 47 лет (средний возраст 36 лет). Из них 9 мужчин и 2 женщины, что в процентном отношении составило 81 и 19 % соответственно.
Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов STATISTICA-10. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза. По всем количественным признакам производилась оценка следующих дескриптивных статистик: минимальное и максимальное значения, среднее, ошибка среднего, стандартное отклонение (СО), медиана, мода, а также следующие процентили: 5, 10, 25, 50, 75, 90 и 95 %. Дескриптивные статистики для нормально распределенных данных в тексте представлены как M (m), где М — среднее, а m — стандартное отклонение. Для данных, распределение которых отличается от нормального — Me (25%; 75%), где Me — медиана, а в скобках — интерквартильная широта (значения 25 и 75 процентилей). Проверка нормальности распределения количественных признаков в отдельных группах сравнения проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения центральных параметров групп использовались параметрические и непараметрические методы: дисперсионный анализ, в том числе с критерием Краскела-Уоллиса и ранговыми метками Вилкоксона, медианный критерий и критерий Ван дер Вардена.
Результаты и обсуждение. Апоптоз, или запрограммированная гибель клетки, является естественным физиологическим процессом, представляющим собой основной компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей. Назначение апоптоза состоит в поддержании постоянства численности клеток, обеспечении правильного соотношения клеток различных типов и удалении генетически дефектных клеток, т. е. поддержании клеточного гомеостаза [1]. Принято выделять два принципиально различных механизма индукции апоптоза: внешний путь (путь «рецепторов смерти», расположенных на поверхности клетки), характерен для неповрежденных клеток; внутренний — митохондриальный путь, характерен для патологически измененных клеток [17]. Внешний путь индукции апоптоза начинается со связывания специфических лигандов с рецепторами плазматической мембраны. Рецепторы гибели расположены на поверхности клетки и служат сенсорами внеклеточных сигналов к апоптозу. Главным из них является Apo-1/Fas (CD 95) и соответствующий ему лиганд — Fas — лиганд (FasL). Важнейшими эффекторами внутреннего пути являются белки-регуляторы: Bcl-2 (супрессор апоптоза) и p53 (промотор апоптоза).
При изучении содержания растворимых маркеров апоптоза было установлено, что у всех пострадавших в посттравматическом периоде отмечается повышение в крови уровней Apo-1/Fas, FasL, Bcl-2, p53 (см. табл.).
Динамика показателей апоптоза у пострадавших с ТСТ
Показатель 1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки 5-е сутки
Apo-1/Fas 269,17 (74,25)* 196,28 (73,75)* 176,41 (60,34)* 171,79 (63,21)*
FasL 148,81 (45,81)* 133,35 (42,68)* 170,56 (31,96)* 208,34 (98,74)*
Bcl-2 33,39 (9,93)* 23,52 (6,36)* 25,61 (7,87)* 22,96 (13,59)*
p53 9,96 (5,17)* 6,0 (3,22)* 6,15 (4,45)* 6,35 (5,01)*
Контроль
Fas 108(12) пг/мл
FasL 48(14) пг/мл
Bcl-2 7,11(5,55) нг/мл
P53 2,3(0,40) U/ml
Примечание: *— результат статистически значимо отличается от контрольных значений (p < 0,05)
Система Apo-1/Fas-FasL. У пострадавших с ТСТ в первые сутки определяется исходно высокий уровень Apo-1/Fas 269,17 (74,25) пг/мл, который прогрессивно снижался до пятых суток, оставаясь при этом статистически значимо выше контрольных значений, составлявших для Fas 108 (12) пг/мл. Уровень растворимого FasL исходно в 3 раза превышал контрольные значения, составлявшие 48 (14) пг/мл, незначительно снижался ко вторым суткам и с третьих суток повышался, достигая максимума на пятые сутки (рис. 1).
Рис. 1. Динамика концентрации Apo-1/Fas и FasL у пострадавших с ТСТ
Система FasL/Fas является одним из наиболее значимых механизмов, регулирующих индукцию апоптоза. Apo-l/Fas-рецептор (CD95) — это белок на клеточной поверхности, наиболее изученный член семейства TNF-мембранных рецепторов. Apo-1/Fas экспрессируется в различных типах клеток, включая тимоциты, активированные В-и Т-клетки, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, а также в неиммунных клетках в легких и сердце. Apo-1/Fas опосредует апоптоз в том случае, когда он связывается со специфическими белками. Естественный специфически связывающийся с Apo-1/Fas белок — его лиганд или FasL, массой 40 kDa, который является мембранным белком типа II и принадлежит семейству TNF. FasL доминирует на активированных Ти NK-клетках. Таким образом, FasL — опосредованная клеточная гибель связана с Т- или NK-клеточной цитотоксичностью, некоторыми видами патологического повреждения тканей и регуляцией лимфоцитарного гомеостаза. Молекула FasL может «отрезаться» от мембраны матриксной металлопротеиназой (ММР) и переходить в растворимую форму sFasL. Fas — опосредованный апоптоз играет важную роль в воспалительном ответе. Растворимые формы sFas образуются в результате альтернативного сплайсинга мРНК. Механизмы регулирующего действия sFas в организме еще до конца не изучены.
Предполагают, что растворимые формы ингибируют апоптоз, блокируя связывание мембранной формы Fas с FasL за счет взаимодействия в кровотоке [12].
Сепсис, шок и травма ассоциированы с индукцией системного воспаления и последующей активацией лейкоцитов, приводящей к дизрегуляции и активации иммунных клеток и далее к повреждениям органов и развитию ПОН. Мы предполагаем, что в ответ на повышение FasL происходит выброс sFas, как защитный механизм от возможных аутоиммунных повреждений. В эксперименте было показано, что sFas проявляет цитотоксичность в культуре лимфоцитов, в то время как FasL частично блокирует этот эффект [16]. Снижение sFas и sFasL на вторые сутки, возможно, связано с индукцией апоптоза и потерей лимфоцитов. Исследования состояния лимфоцитов в раннем посттравматическом периоде показывают резкое снижение содержания этих клеток уже в течение первых 24 часов после травмы [3].
Обширный апоптоз лимфоцитов может приводить к иммуносупрессии и способствовать риску вторичных оппортунистических инфекций, которые наблюдаются у пациентов в критических состояниях. Взаимодействие Fas-FasL описывали как причину потери лимфоцитов во вторичных лимфоидных органах [11]. Таким образом, можно предполагать, что соотношение Apo-1/Fas и FasL является одним из основных показателей, определяющих развитие осложнений при критических состояниях. При повышенной экспрессии FasL и недостатке sFas обширный апоптоз в органах и тканях приводит к развитию ПОН, а при избытке sFas массовая гибель лимфоцитов может вызывать иммуносупрессию.
Вс1-2 и р53. В нашем исследовании уровень Bcl-2 в сыворотке крови в первые сутки был выше, чем в контрольной группе 7,11 (5,55) нг/мл, и составлял 33,39 (9,93) нг/мл. После снижения на вторые сутки 23,52 (6,36), не достигая контрольных значений, уровень Bcl-2 оставался стабильно высоким, статистически значимо выше контрольных значений (рис. 2).
Рис. 2. Динамика концентрации Bcl-2 и р53 у пострадавших с ТСТ
Ген Bcl-2 открывает новое семейство генов, причастных к регуляции апоптоза и повышению жизнеспособности клеток без воздействия на клеточную пролиферацию. Ген Bcl-2 выполняет уникальную среди онкогенов млекопитающих функцию в качестве негативного регулятора апоптоза [17].
Основной функцией Bcl-2 является сохранение целостности митохондрий, ингибируя высвобождение проапоптотических факторов, в частности, цитохрома С, который активирует каспазный каскад, неминуемо ведущий к апоптозу. Способность Bcl-2 образовывать на наружной митохондриальной мембране гетеродимеры с проапоптотическими белками ингибирует прямую пермеабилизацию мембраны, тогда как способность ингибировать высвобождение Ca2+ из ЭПР препятствует транспорту Ca2+ в митохондрии, тем самым предотвращая открытие РТР (permeability transition pores, поры временной проницаемости) [9].
Белок р53 является транскрипционным фактором, запускающим внутренний путь апоптоза. В здоровых клетках концентрация р53 поддерживается на низком уровне благодаря его короткому периоду полужизни и деградации в протеасомах. На ранних этапах изучения индукции р53 было установлено, что активность р53 появляется в ответ на повреждения ДНК. Условия для появления генетически измененных клеток возникают при самых разнообразных сбоях физиологических процессов. Описан целый ряд состояний, способных активировать р53. К ним относится состояния гипоксии и ишемии, гипероксии, отсутствие или избыток некоторых цитокинов, действие окиси азота и многое др. Все эти состояния вызывают характерные для каждого из них модификации как самого белка р53, так и систем, контролирующих его уровень и активность [5].
У пациентов с тяжелой травмой в первые сутки уровень р53 в сыворотке крови в 5 раз превышал контрольные значения, составлявшие 2,30 (0,4) U/ml и достигал 9,96 (5,17) U/ml. На вторые, третьи и пятые сутки происходило снижение концентрации р53, оставаясь выше контрольных величин. Помимо регуляции транскрипции р53 может напрямую взаимодействовать с белками семейства BCL-2. В семейство BCL-2 белков входят как анти-, так и проапоптотические белки, которые содержат гомологичные последовательности внутри консервативного участка, известного как BCL-2 — гомологичные (ВН) домены [8]. Возможно, увеличение уровня р53, индуцированное гипоксией, неизбежной при тяжелой травме, приводит к повышению концентрации антиапоптотического белка Bcl-2. На каком уровне происходит регуляция Bcl-2 неизвестно, в то время как возрастание р53 при гипоксии осуществляется посредством посттранскрипционных механизмов, а не увеличением синтеза мРНК [1].
Это клиническое исследование не ставило целью идентифицировать источники сывороточных маркеров апоптоза. Механизмы их секреции можно только предполагать, так же как и участие в аутокринных и паракринных взаимодействиях. Однако повышение сывороточного уровня внутриклеточных белков-регуляторов апоптоза в динамике посттравматического периода позволяет предположить, что их появление в плазме является не только следствием массивного цитолиза, всегда сопутствующего травме, но может носить регуляторный характер.
Выводы. Полученные нами данные свидетельствуют о системном характере апоптоза в посттравматическом периоде. Отсроченная (вторичная) апоптозная гибель клеток, в том числе и на расстоянии от травматического очага, способствует ПОН. Общие тенденции в динамике уровней маркеров апоптоза показывают, что вследствие тяжелой травмы апоптоз развивается в клетках различных органов и тканей как по внешнему пути — через «рецепторы смерти», так и по внутреннему — через регуляцию проницаемости митохондриальных мембран. Фундаментальные свойства апоптоза — упорядоченность и регулируемость — позволяют рассматривать его компоненты в качестве потенциальных «мишеней» в терапии посттравматической ПОН, что определяет перспективность дальнейших исследований в этой области.
Список литературы
1. Варга О. Ю. Апоптоз : понятие, механизмы реализации, значение / О. Ю. Варга,
B. А. Рябков // Экология человека. - 2006. - № 7. - С. 28-32.
2. Голубев А. М. Апоптоз при критических состояниях / А. М. Голубев, Е. Ю. Москалева,
C. Е. Северин // Общая реаниматология. — 2006. — Т. 2, № 5-6. — С. 184-190.
3. Травма : воспаление и иммунитет / Н. М. Калинина, А. Е. Сосюкин, Д. А. Вологжанин, А. А. Кузин // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 28-35.
4. Синагевский А. Б. Летальность при различных видах тяжелой сочетанной травмы / А. Б. Синагевский, И. Ю. Малих // Актуальные проблемы современной тяжелой травмы. — СПб., 2001. — С. 106-107.
5. Adams J. M. Ways of dying: multiple pathways to apoptosis / J. M. Adams // Genes and Development. — 2003. — N 17. — P. 2481-2495.
6. Bantel H. Cell death in sepsis: a matter of how, when and where / Н. Bantel, K. Schulze-Osthoff // Crit. Care. — 2009. — Vol. 13, N 4. — P. 173.
7. Baue A. E. Mediators or markers of injury, inflammation, and infection (harbingers of doom or predictors of disaster) and biologic puzzles or ambiguities / А. Е. Baue // Arch. Surg.
— 2007. — Vol. 142, N 1. — P. 89-93.
8. Eberle J. Expression and Function of Bcl-2 Proteins in Melanoma / J. Eberle, A. Hossini // Curr. Genomics. — 2008. — Vol. 9, N 6. — P. 409-419.
9. Graham S. Bcl-2 family gene products in cerebral ischemia and traumatic brain injury / S. Graham, J. Chen, R. Clark // J. Neurotrauma. — 2000. — N 17. — P. 831-841.
10. Apoptosis in organs of rats in early stage after polytrauma combined with shock / J. Guan,
D. D. Jin, L. J. Jin [et al.] // J. Trauma. — 2002. — Vol. 52, N 1. — P. 104-111.
11. Hostmann A. Biphasic onset of splenic apoptosis following hemorrhagic shock : critical implications for Bax, Bcl-2, and Mcl-1 proteins / А. Hostmann, K. Jasse, G. Schulze-Tanzil // Crit. Care. — 2008. — Vol. 12, N 1. — Р. 8.
12. Krammer P. H. CD 95 (Apo — 1/Fas) — mediated apoptosis : live end let die / Р. Н. Krammer // Adv. Immunol. — 1999. —Vol. 76. — P. 163-210.
13. Lenz A. Systemic inflammation after trauma / А. Lenz, G. A. Franklin, W. G. Cheadle // Injury. — 2007. — Vol. 38, N 12. — P. 1336-1345.
14. Pinheiro da S. F. Cell death during sepsis : integration of disintegration in the inflammatory response to overwhelming infection / da S. F. Pinheiro, V. Nizet // Apoptosis.
— 2009. — Vol. 14, N 4. — P. 509-521.
15. Autophagy and ATP-induced anti-apoptosis in antigen presenting cells (APC) follows the cytokine storm in patients after major trauma / E. M. Schneider, S. Flacke, F. Liu [et al.] // J. Cell Commun. Signal. — 2011. — Vol. 5, N 2. — P. 145-156.
16. Telegina E. A role of Fas-ligand-mediated «reverse signaling» in pathogenesis
of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / Е. Telegina, Т. Reshetnyak, Moshnikova // Immunol. Letters. — 2009. — Vol. 122, N 1. — P. 12-7.
17. Youle R. J. The Bcl-2 protein family : Opposing activities that mediate cell death / R. J. Youle, A. Strasser // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2008. — N 9. — P. 47-59.
DYNAMICS OF SERUMAL MARKERS OF APOPTOSISAT VICTIMS WITH SEVERE MULTISYSTEM TRAUMA
A. S. Radivilko1. E. V. Grigoryev12
1FSBE «Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases»
SB RAMS (Kemerovo c.) 2SBEIHPE «Kemerovo State Medical Academy» of Ministry of Health (Kemerovo c.)
Data on studying concerning dynamics of level of serumal markers of apoptosis at 103 victims with severe multisystem trauma are submitted in the work. The GPA on a scale of ISS made 31,7 (11,8), APACHE-II 10,7 (6,3), SOFA 3,9 (2,4) points. At all victims the progress of the posttraumatic period was complicated by development of a multiorgan failure. In blood serum APO-1/Fas, by Fas-L, Bcl-2 and r53 was determined by method of enzyme immunoassay. The obtained data testify to systemic character of apoptosis in the posttraumatic period. Dynamics of the given indicators allows to assume that owing to the severe multisystem trauma an apoptosis develops in cells both on external, and on an internal way.
Keywords: severe trauma, apoptosis, multiorgan failure.
About authors:
Radivilko Artem Sergeyevich — research associate at FSBE «Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases» SB RAMS, office phone: 8 (3842) 64-36-04, e-mail: [email protected]
Grigoriev Evgeniy Valeryevich — doctor of medical science, professor, deputy director on scientific and medical work at FSBE «Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases» SB RAMS, head of anesthesiology and reanimation chair at SBEI HPE «Kemerovo State Medical Academy» ofMinistry of Health, office phone: 8 (3842) 26-436-04, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Varga O. Y. Apoptosis: concept, realization mechanisms, value / O. Y. Varga, V. A. Ryabkov // Bionomics of the person. — 2006. — № 7. — P. 28-32.
2. Golubev A. M. Apoptosis at critical conditions / A. M. Golubev, E. Y. Moskalyova, S.E. Severin // General reanimotologia. — 2006. — V. 2, № 5-6. — P. 184-190.
3. Trauma: inflammation and immunity / N. M. Kalinina, A. E. Sosyukin, D. A. Vologzhanin, A. A. Kuzin // Cytokines and inflammation. — 2005. — V. 4, № 1. — P. 28-35.
4. Sinagevsky A. B. Lethality at different types of the severe multisystem trauma / A. B. Sinagevsky, I. Y. Malikh //Actual problems of a modern severe trauma. — SPb., 2001. — P. 106-107.
5. Adams J. M. Ways of dying: multiple pathways to apoptosis / J. M. Adams // Genes and Development. — 2003. — N 17. — P. 2481-2495.
6. Bantel H. Cell death in sepsis: a matter of how, when and where / H. Bantel,
K. Schulze-Osthoff // Crit. Care. - 2009. - Vol. 13, N 4. - P. 173.
7. Baue A. E. Mediators or markers of injury, inflammation, and infection (harbingers of doom or predictors of disaster) and biologic puzzles or ambiguities / A. E. Baue // Arch. Surg.
- 2007. - Vol. 142, N 1. - P. 89-93.
8. Eberle J. Expression and Function of Bcl-2 Proteins in Melanoma / J. Eberle, A. Hossini // Curr. Genomics. - 2008. - Vol. 9, N 6. - P. 409-419.
9. Graham S. Bcl-2 family gene products in cerebral ischemia and traumatic brain injury / S. Graham, J. Chen, R. Clark // J. Neurotrauma. - 2000. - N 17. - P. 831-841.
10. Apoptosis in organs of rats in early stage after polytrauma combined with shock / J. Guan, D. D. Jin, L. J. Jin [et al.] // J. Trauma. - 2002. - Vol. 52, N 1. - P. 104-111.
11. Hostmann A. Biphasic onset of splenic apoptosis following hemorrhagic shock : critical implications for Bax, Bcl-2, and Mcl-1 proteins / A. Hostmann, K. Jasse, G. Schulze-Tanzil // Crit. Care. - 2008. - Vol. 12, N 1. - P. 8.
12. Krammer P. H. CD 95 (Apo - 1/Fas) - mediated apoptosis : live end let die / P. H. Krammer // Adv. Immunol. - 1999. -Vol. 76. - P. 163-210.
13. Lenz A. Systemic inflammation after trauma / A. Lenz, G. A. Franklin, W. G. Cheadle // Injury. - 2007. - Vol. 38, N 12. - P. 1336-1345.
14. Pinheiro da S. F. Cell death during sepsis : integration of disintegration in the inflammatory response to overwhelming infection / da S. F. Pinheiro, V. Nizet // Apoptosis.
- 2009. - Vol. 14, N 4. - P. 509-521.
15. Autophagy and ATP-induced anti-apoptosis in antigen presenting cells (APC) follows the cytokine storm in patients after major trauma / E. M. Schneider, S. Flacke, F. Liu [et al.] // J. Cell Commun. Signal. - 2011. - Vol. 5, N 2. - P. 145-156.
16. Telegina . A role of Fas-ligand-mediated «reverse signaling» in pathogenesis of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / E. Telegina, T. Reshetnyak, Moshnikova // Immunol. Letters. - 2009. - Vol. 122, N 1. - P. 12-7.
17. Youle R. J. The Bcl-2 protein family : Opposing activities that mediate cell death / R. J. Youle, A. Strasser // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - N 9. - P. 47-59.
