CC BY
193
Статья поступила в редакцию 19. 10. 2012 г.
СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА И ПОЛИОРГАННАЯ ДИСФУНКЦИЯ У ДЕТЕЙ С ПОЛИТРАВМОЙ
SYSTEMIC INFLAMMATORI RESPONS SYNDROME AND MULTIPLE ORGAN DYSFUNCTION IN CHILDREN WITH POLYTRAUMA
Агаджанян В.В. Agadzhanyan V.V.
Устьянцева И.М. Ustyantseva I.M.
Хохлова О.И. Khokhlova O.I.
Федеральное государственное бюджетное Federal Scientific
лечебно-профилактическое учреждение Clinical Center
«Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», of Miners' Health Protection,
г. Ленинск-Кузнецкий, Россия Leninsk-Kuznetsky, Russia
Синдром полиорганной дисфункции (СПОД) - одно из наиболее тяжелых осложнений критических состояний у детей, определяющих исход заболевания и качество жизни пациента, как в раннем, так и отдаленном периодах. Тяжесть состояния у детей в критических ситуациях определяется не только результатом провоцирующих травматических факторов, но и особенностями детского организма. Основополагающей причиной поздней смертности у детей с травматическими повреждениями являются инфекции вследствие нарушения иммунных механизмов защиты. В настоящее время концепция септического процесса опирается на закономерностях развития системной воспалительной реакции (SIRS).
Цель - представить обзор литературных данных о механизмах развития СПОД и сепсиса у детей.
Выводы. Физиологические и метаболические особенности детей создают предпосылки для раннего развития и прогрессирования SIRS и СПОД. Представления о молекулярных механизмах развития СПОД основываются преимущественно на экспериментальных данных и результатах обследования взрослых пациентов, что требует дальнейшего их изучения и уточнения.
Понимание механизмов клеточных изменений при развитии SIRS необходимо для разработки терапевтических стратегий по борьбе со СПОД. Приоритетным вопросом остается важность ранней точной диагностики сепсиса и СПОД, решение которого даст шанс на выживание тысячам больных людей.
Проблема терминологии и идентификации педиатрического сепсиса требует дальнейшего совершенствования, проведения серии доказательных исследований и еще будет обсуждаться в медицинском сообществе. Ключевые слова: синдром системного воспалительного ответа (SIRS); синдром полиорганной дисфукции (СПОД) у детей; цитокины; политравма.
Multiple organ dysfunction syndrome (MODS) is one of the most severe complications of critical states in children which define the outcome of disease and patient's quality of life both in early and long term period. The state severity in children in critical cases is conditioned not only with results of promoting traumatic factors, but also with the characteristics of child body. The infections following disorders in immune defense mechanisms are the basic reason of late mortality in children. At the present time the conception of the septic process relies on the particularities of development of systemic inflammatory reaction (SIRS).
Objective - to present the literary data review of the mechanisms of development of MODS and sepsis in children.
Conclusion. The physiologic and metabolic features in children predetermine the early development and progression of SIRS and MODS. The perceptions about the molecular mechanisms of MODS dysfunction are mainly based on the experimental data and the results of examination of adult patients that require the further investigation and refinement. Understanding of the mechanisms of the cellular changes in SIRS development is necessary for development of the therapeutic strategies for management of MODS.
The priority question is the actuality of early accurate diagnostics of sepsis and MODS. The solution of this question will give a chance of survival to thousands of ill persons.
The problem of terminology and identification of pediatric sepsis require the further improvement, conduction of cases of evidential studies and it will be discussed in the medical society.
Key words: systemic inflammatory response syndrome (SIRS); multiple organ dysfunction syndrome (MODS) in children; cytokines; polytrauma.
Синдром полиорганной дисфункции (СПОД) является одним из наиболее тяжелых осложнений критических состояний у детей, определяющим исход заболевания и качество жизни пациента, как в раннем, так и в отдаленном периодах [12, 46]. СПОД появился вследствие успехов интенсивной терапии и технической поддержки, которые способствуют выживанию
ранее некурабельных пациентов. Искусственная вентиляция легких, диализ, нутритивная поддержка и другие направления способствуют повышению выживаемости, но у большей части выживших детей они также могут способствовать развитию СПОД [21].
Основной причиной смертности у детей в возрасте от 1 до 14 лет являются травмы, они составляют 50 %
от всех случаев смерти у детей [9, 10, 52]. При этом главной причиной смерти у пациентов, особенно детей, с серьезными повреждениями, несмотря на непрерывное совершенствование антибактериальной терапии и хирургической техники, остаются инфекционные осложнения, являющиеся одним из основных клинических проявлений иммунной недостаточности [9, 10, 28].
7 ■ ■
№ 4 [декабрь] 2012
Клиническая картина посттравматических состояний многогранна, обусловлена токсическим поражением различных органов и тканей и может проявляться циркулятор-ными расстройствами, нарушениями свертывающей системы крови, кардио- и нефропатией, развитием токсического гепатита, неврологическими расстройствами и острой дыхательной недостаточностью. Указанные нарушения лежат в основе синдрома полиорганной дисфункции и опираются преимущественно на данные о закономерностях развития системного воспалительного ответа [37, 58]. Однако в клинической практике отсутствуют способы ранней диагностики и коррекции возникающих органных нарушений у детей при сочетан-ной травме, что не позволяет своевременно предотвратить ее исход в полиорганную недостаточность, снизить уровень летальности и ин-валидизации пострадавших [15].
Терминология
Синдром системного воспалительного ответа (ССВО или SIRS — systemic inflammatory response syndrome) — системная неспецифическая реакция организма на воздействие различных раздражителей или патологических агентов, проявляющаяся активацией всех медиаторных систем и патобиохи-мических каскадов, ответственных за воспаление. Это типовой патологический процесс, характерный для всех жизнеугрожающих состояний, протекающих с максимальным напряжением компенсаторных механизмов организма [2].
Понятие о синдроме системного воспалительного ответа было предложено в 1989 году R. Bone с коллегами, которые попытались идентифицировать пациентов, гетерогенных по классической симптоматике сепсиса, но обнаруживающих доказательства системного ответа на инфекцию [54]. Чуть позже данная концепция была одобрена согласительной конференцией Американского торакального общества и общества критической медицины США [19].
SIRS был определен как клинические проявления системного воспаления вне зависимости от причины
[17, 23, 52]. Предполагалось, что SIRS запускается локальной или генерализованной инфекцией, травмой, термическим повреждением или асептическим воспалительным процессом [18, 47]. Были предложены также диагностические критерии инфекции, сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока.
На Согласительной конференции ACCP/SCCM было рекомендовано использовать термин СПОД для описания рассматриваемого процесса с двух позиций. Во-первых, физиологические нарушения СПОД представляли некую совокупность потенциально обратимой дисфункции. Во-вторых, было учтено, что данный процесс представляет собой определенный синдром — последовательность активации системного воспалительного ответа. Факторы, способствующие развитию СПОД: тяжелое метаболическое поражение после травмы; нарушения кровообращения; ограничения органной функции; развитие сепсиса [17, 18, 23, 47].
Патогенез СПОД
Патогенез СПОД при политравме многофакторный, обусловлен острой кровопотерей, болью, стрессом, сопровождающимися гипоксией, гиповолемией, метаболическим ацидозом и шоком. Развивающиеся при этом недостаточность кровообращения, респираторная и церебральная недостаточность, синдром диссеминированного вну-трисосудистого свертывания крови (ДВС) приводят к первичной полиорганной недостаточности. При первичном СПОД еще нет системного воспаления, дисфункция органов и тканей связана с действием какой-либо определенной причины, в ответ на действие которой возникает стрессорная реакция. Это особый вид адаптации, направленный на выживание индивидуума в критических ситуациях [37, 58]. Эфферентный ответ реализуется через активацию нервной и эндокринной систем с повышением активности симпатической нервной системы, высвобождением гипофизарных гормонов (адренокортикотропно-го, соматотропного, антидиуретического), глюкокортикоидов и повышением синтеза цитокинов [31, 35]. При этом ведущее значение
в острой фазе стресса отводится нервной системе, как системе быстрого реагирования, тогда как ци-токиновый ответ является по времени отсроченным.
Адаптивные эффекты стресс-реакции заключаются в мобилизации функции органов и тканей путем увеличения внутриклеточной концентрации кальция и активации ключевых регуляторных ферментов (протеинкиназ); в реализации «стрессорными гормонами» липо-тропного эффекта посредством активации липаз, фосфолипаз и увеличения активности свободно-радикального окисления; в мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма, что выражается в увеличении в крови концентраций глюкозы (за счет активации катехо-ламинами и глюкагона гликогено-лиза и гликолиза в печени, скелетных мышцах и сердце и активации глюкокортикоидами глюконеогене-за в печени), жирных кислот, аминокислот, а также в мобилизации функции кровообращения и дыхания; в перераспределении ресурсов организма, направленном на преимущественное обеспечение органов и тканей, ответственных за адаптацию (что может привести к ишемии и повреждениям других органов, не участвующих в адаптивной реакции, например, к появлению язв желудочно-кишечного тракта) [1]. При затянувшейся во времени интенсивной стресс-реакции все эти адаптивные эффекты становятся избыточными и трансформируются в повреждающие.
Так, одним из метаболических ответов организма на стресс является системный катаболизм белков. При критических состояниях степень катаболизма белка может достигать 260 г в день, что соответствует дневной потере примерно 1 кг мышечной массы [6, 13]. В связи с тем, что катаболизм белка происходит, прежде всего, за счет скелетной мускулатуры, при критических состояниях отмечается значительное снижение мышечной массы. Белковое истощение влияет на структуру дыхательных мышц, приводя к уменьшению массы диа-фрагмальной мышцы и снижению силы дыхательных мышц. Развивающееся нарушение функции дыха-
И
ПОЛИТРАВМА
ния со снижением объема вентиляции легких у пациента увеличивает продолжительность искусственной вентиляции легких.
Таким образом, неконтролируемый системный стресс является одной из причин развития СПОД при критических состояниях. Развивающиеся при этом острые повреждения легких (острый респираторный дистресс-синдром), сердечно-сосудистой, почечной, печеночной систем, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются ведущей причиной смерти в 75 % случаев [31, 39, 57].
При первичном СПОД под действием цитокинов нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты приближаются к состоянию эффекторов воспалительной реакции. Индукция вторичного СПОД связана с высвобождением фагоцитами, примированными при первичном СПОД, значительного числа фло-гогенов, из которых особое патогенетическое значение имеют первичные провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1. Данные медиаторы воспаления превращают эндотели-альные клетки практически всего микроциркуляторного русла в клеточные эффекторы воспаления или соответствующим образом прими-руют эндотелиоциты, одновременно повреждая их [16]. В результате активации эндотелиальной клетки на ее поверхности экспрессируются адгезивные молекулы, то есть активаторы адгезии нейтрофилов и мо-нонуклеаров циркулирующей крови к эндотелиоциту. Адгезия нейтро-фила к эндотелиоциту — ключевой момент воспаления. Она приводит к резкому усилению в нейтрофилах окислительных процессов с массивным высвобождением свободных кислородных радикалов, протеаз, фактора активации тромбоцитов и еще около 60 токсинов, играющих определенные роли в патогенезе расстройств периферического и системного кровообращения, а также в прогрессировании воспаления в различных органах и тканях.
Если литические факторы и про-воспалительные цитокины высвобождаются внеклеточно из инфиль-трующих ткань нейтрофилов, ре-
зультатом будет являться локальное повреждение. При тяжПлом сепсисе инфекция сопровождается системной активацией нейтрофи-лов. Так исследование образцов аутопсии от пациентов с полиорганной недостаточностью показывает локализацию нейтрофилов, варьирующую от секвестрации и агрегации в почечных кровеносных сосудах до широкой тканевой инфильтрации легкого [25].
При системном воспалении гоме-остатические механизмы в микро-циркуляторном русле осложняются эндотелиальной гиперактивностью, фибриновым депонированием, закупоркой сосудов и, иногда, появлением тканевых экссудатов, что в дальнейшем препятствует соответствующей оксигенации. Нейтрофи-лы участвуют в этих реологических изменениях через их усиленное связывание со стенками кровеносных сосудов и через формирование лейкоцитарных скоплений. Имеются факты, показывающие, что активность нейтрофилов может быть причинно-обусловленной, о чем свидетельствует повышение респираторной и почечной функции у пациентов с системным воспалением при удалении нейтрофилов из кровеносного русла с помощью лейкос-нижающих фильтров [55]. Данные по животным моделям совпадают с клиническими наблюдениями. Большое количество нейтрофилов накапливается в органах, испытывающих недостаточность, а травма органа может стимулировать приток и секвестрацию нейтрофилов в других органах с последующей полиорганной дисфункцией [48].
У пациентов с системным воспалением, системными инфекциями, тяжелым сепсисом и с риском полиорганной недостаточности подавлен апоптоз нейтрофилов [59], что происходит вследствие активности циркулирующих факторов (липополисахарида, липотейхое-вой кислоты и провоспалительных цитокинов). При этом связывание нейтрофилов с эндотелием, активированным провоспалительными цитокинами, увеличивает продолжительность жизни нейтрофилов по сравнению с нестимулирован-ным эндотелием, который ускоряет смерть клеток.
При сепсисе выживание нейтро-филов в ткани может быть также увеличено за счет действия местных антиапоптотических факторов [42]. Увеличенная продолжительность жизни нейтрофилов у пациентов с сепсисом контрастирует с повышенным апоптозом лимфоцитов в лимфоидной ткани и последующим иммунопараличом [41].
Секреция цитокинов нейтрофи-лами, связанными со стенками кровеносных сосудов, может изменить нетромбогенные свойства эндотелия до прокоагулянтного состояния с активацией диссеминирован-ной внутрисосудистой коагуляции, а также стимулировать продукцию окиси азота (NO) в эндотелиаль-ных и гладких мышечных клетках. Помимо развития гипотензии септического шока, высвобождение окиси азота может нарушить метаболизм в тканях через ингибирова-ние митохондриальных ферментов. Известно, что NO может вызывать повреждение клеток через образование промежуточных активных азотистых соединений [50]. В легких органная дисфункция обусловлена деструкцией базальной мембраны альвеол и повреждением типичного механизма альвеолярного жидкостного клиренса [38].
Таким образом, доказано, что при сепсисе подавляется иммунная реакция, что отражается в гипоре-активности лимфоцитов и уменьшении их количества вследствие повышенного апоптоза. Напротив, нейтрофилы при сепсисе участвуют в отвержении инвазивных агентов, одновременно стимулируя сопутствующее повреждение, при котором поражается органная функция. При этом аномалии миграции фагоцитов наряду с дефектами цито-киновой регуляторной сети, развивающимися после механической травмы, могут являться одной из главных причин развития гнойного воспаления и нарушения репара-тивных процессов в поврежденной ткани [4, 5].
Ключевую же роль в развитии SIRS и его осложнении — СПОД — играют медиаторы воспаления. В настоящее время известны более 200 таких медиаторов [33, 39, 57]. Наиболее существенными являются цитокины, простагландины,
эикозаноиды, кинины, комплементы, выброс и активация которых составляют основу патогенеза развития полиорганноИ дисфункции с дальнейшими метаболическими нарушениями и морфологическими изменениями со стороны других органов и систем [6].
Медиаторами эффективного противовоспалительного эффекта являются противовоспалительные цитокины, которые реализуют механизмы редуцирования воспали-тельнои реакции, но при этом могут вызывать глубокое угнетение иммунитета и приводить к имму-нодепрессии, являясь причинои смерти на поздних стадиях сепсиса. В 1996 г. R. Bone ввел термин «компенсаторныИ противовоспалительный ответ» (compensatory anti-inflammatory response syndrome — CARS) и понятие о септическом процессе как динамическом взаи-модеИстии SIRS и CARS [17, 24]. По мнению автора, превалирование SIRS приводит к прогрессирова-нию органноИ дисфункции, а про-грессирование CARS — к супрессии иммунноИ системы и повышенной чувствительности к инфекции. Сбалансированность SIRS и CARS способствует благоприятному исходу заболевания.
Предложенная терминология R.Bone оказалась очень удобноИ для стратификации исследуемых групп больных, однако ее вклад в практику интенсивноИ терапии септических состояниИ оказался несколько скромнее, чем ожидалось. Одна из главных причин этого — отсутствие учета конкретноИ специфики клинического течения заболевания [24, 30].
Кроме того, установлено, что на развитие СПОД влияет возрастная физиология. Известно достаточно много анатомических и физиологических различиИ между взрослыми и детьми, знание которых необходимо при оценке глубины метаболических расстроИств и проведении лечебноИ тактики [13, 18, 47, 52]. Незрелость анатомических структур наряду с функциональноИ ограниченностью различных органов и систем (прежде всего аппарата дыхания, нервноИ системы, почек и органов пищеварения) обусловливает необходимость определенных
условий для обеспечения адекватного характера базисной терапии детей (особенно раннего возраста) в критических состояниях [39, 57].
Анатомо-физиологические и метаболические особенности детей
К основным физиологическим и метаболическим особенностям детей относятся высокая скорость роста и развития (особенно у детей до года и подростков), высокие энергозатраты, преобладание анаболических процессов, высокая динамичность и, одновременно, незрелость метаболических процессов и их регуляции, ограниченность в организме запасов белка, витаминов и др., незрелость защитных систем и пищеварительной системы (у младенцев). Так в течение только первого года жизни масса тела здорового ребенка увеличивается не менее чем в 3 раза, а длина тела — в 1,5 раза. Одновременно резко возрастают масса и размеры внутренних органов. Столь высокая скорость роста обеспечивается такой же высокой скоростью процесса синтеза различных биополимеров [13]. В то же время эндогенные депо этих биополимеров и их предшественников в организме детей раннего возраста крайне ограничены, что определяет необходимость постоянного поступления в организм ребенка всего комплекса пищевых веществ.
Интенсивные процессы биосинтеза требуют соответствующего энергообеспечения. Поэтому основной обмен, в значительной мере отражающий интенсивность пластического обмена, тем выше, чем младше ребенок. Так, основной обмен у 1-месячного ребенка составляет 60 ккал/кг массы тела в день, у 10-месячного — 55 ккал/кг массы тела, у 1-3-летнего — 52, у 4-6-летнего — 48, тогда как у взрослого человека — 24 ккал/кг массы тела. И поэтому младенцы потребляют 6-8 мл О2/кг/мин, тогда как взрослые — 3 мл О2/кг/мин [13, 39, 57].
Метаболизм у младенцев основан на преимущественном использовании липидов, окисление которых характеризуется более высоким калорическим коэффициентом, чем окисление углеводов и белков. Но при этом усвоение значительных
количеств липидов, поступающих с пищей, происходит в условиях низкой активности панкреатической липазы (основного липолитическо-го фермента у детей более старшего возраста и взрослых). Расщепление липидов у младенцев обеспечивается действием лингвальной и желудочной липаз, а также липазы женского молока (при грудном вскармливании). Кроме того, у детей первых месяцев жизни отмечается крайне низкая активность панкреатической амилазы, но, тем не менее, у них имеется способность усваивать небольшие количества крахмала за счет действия глюко-амилазы энтероцитов. Незрелость некоторых ферментативных систем детей первых месяцев жизни обусловливает необходимость постоянного поступления в организм ряда веществ, являющихся незаменимыми для малышей (в частности, аминокислоты таурин, цистеин, тирозин, полиненасыщенные жирные кислоты эйкозапентаеновая и деко-зогексаеновая, а также, по данным ряда авторов, нуклеотиды АТФ, ГТФ, ЦТФ, УДФ) [13]. Данные особенности необходимо учитывать при организации нутритивной поддержки пациентов раннего возраста.
Незрелость защитных систем и, в частности, систем детоксикации ксенобиотиков, антиоксидантной и иммунной систем, а также защитных барьеров кожи и слизистых оболочек у детей способствуют быстрому развитию и прогресси-рованию синдрома системного воспалительного ответа и нарастанию проявлений полиорганной недостаточности.
Известно, что дети и особенно младенцы более предрасположены к развитию дыхательной недостаточности [13, 37]. При проявлениях стресс-реакции и связанного с ней гиперметаболизма отмечается увеличение скорости обмена веществ в 2 раза и более по сравнению с основным обменом, что сопровождается значительным увеличением потребления кислорода, отрицательным азотистым балансом, гиперпродукцией СО2, что требует увеличения минутной вентиляции до 15-20 л/мин. При этом пониженное содержание мышечных во-
локон первого типа (способных к длительным и повторным сокращениям) в диафрагме и межреберных мышцах определяет более быструю утомляемость дыхательной мускулатуры [6].
Таким образом, у детей имеется ряд физиологических и метаболических предпосылок для более быстрого, по сравнению со взрослыми, развития и тяжелого течения СПОД. При этом основным фактором, определяющим исход СПОД, является не возраст ребенка, а временной интервал между появлением минимальных проявлений органной дисфункции и их диагностикой [11]. Поэтому только своевременная диагностика начальных проявлений органной дисфункции лежит в основе профилактики и своевременной терапии СПОД.
Критерии синдрома системного воспалительного ответа и СПОД у детей
После публикации решений Согласительной конференции по сепсису практически сразу же появились первые статьи, указывающие на целесообразность использования данной концепции в педиатрической практике [20, 40, 45]. Исследования различных ученых свидетельствовали о приемлемости циокиновой теории развития СПОД у детей. В частности, было показано, что на ранних стадиях воспалительного ответа на инфекцию или повреждение выделяется интерлейкин-1 (IL-1), и его уровень в крови коррелирует со степенью тяжести [36]. Sullivan J.S. и др. при обследовании детей с бактериальным сепсисом установили, что фактор некроза опухоли альфа — ранний медиатор системного инфицирования, повышенные уровни
которого наряду с IL-1 связаны с неблагоприятным исходом сепсиса у детей [32]. Установлено, что интерлейкин-6 (IL-6) является эндогенным пирогеном, активность которого возрастает у детей с сепсисом и термическими повреждениями [29]. При этом уровень IL-6 в плазме крови у детей коррелирует с тяжестью состояния и повреждений при политравме [44]. Раг-trick D.A. с соавт. показали, что риск развития СПОД коррелирует с уровнем хемотаксического фактора IL-8 [56]. Doughty L.A. и соавт. отмечали увеличение уровня противовоспалительного интерлейкина-10 (IL-10) у детей с повреждением 3 органов и более [34].
Однако для повышения достоверности проводимых исследований требовались четкие критерии для идентификации педиатрического сепсиса, включая ССВО, инфекцию, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок и полиорганную недостаточность.
В 2002 г. на международной согласительной конференции по педиатрическому сепсису (International Pediatric sepsis consensus conference — IPSCC) были разработаны консенсуальные дефиниции по педиатрическому сепсису, в которые вошел и синдром системного воспалительного ответа. Заключительный отчет об итогах работы этой конференции был опубликован только в 2005 г. [43].
С учетом особенностей течения сепсиса IPSCC было предложено 6 клинически и физиологически значимых возрастных групп детей (категория доказательности уровень D): 1) новорожденные в возрасте 07 дней; 2) новорожденные в возрасте 1 неделя — 1 месяц; 3) младенцы — 1 месяц — 1 год; 4) дошкольники
— 2-5 лет; 5) школьники — 6-12 лет; 6) подростки — 13-18 лет.
Было принято во внимание, что у детей тахикардия и тахипноэ являются часто присутствующими симптомами при многих патологических процессах, поэтому основные отличия в определении ССВО между взрослыми и детьми состоят в том, что для постановки диагноза ССВО у детей необходимы либо изменения температуры, либо изменения показателей числа лейкоцитов (ССВО не может быть диагностирован только на основе наличия одышки и тахикардии у ребенка) [3]. К тому же некоторые критерии должны быть модифицированы с учетом детской физиологии. В частности, брадикардия может быть признаком ССВО только у новорожденных, т.к. для других возрастных групп это уже пред-терминальное состояние [7]. Центральную температуру необходимо измерять ректальным, оральным, мочепузырным или центральным катетером [22]. О развитии ССВО может свидетельствовать как гипертермия (центральная температура выше 38,5°С), так и гипотермия (температура ниже 36,0°С), особенно у младенцев.
В таблице 1 представлены пороговые диагностические значения ССВО для детей различных возрастных групп. Эти значения основаны на мнении экспертов и данных медицинской литературы (категория доказательности Е) [43].
Экспертная комиссия приняла первоначальные критерии инфекции, установленные R. Bone, а также определение сепсиса (системный воспалительный ответ с подозреваемой или доказанной инфекцией). Тяжелый сепсис — это сепсис плюс
Таблица 1
Критерии диагностики синдрома системного воспалительного ответа у детей (IPSSC, 2005) [49]
Возраст ЧСС (уд/мин) ЧД (в 1 мин.) Число лейкоцитов (х109/л) Систолическое АД (мм рт. ст.)
тахикардия брадикардия
0-7 дней > 180 < 100 > 50 > 34,0 < 65
1 нед. - 1 мес. > 180 < 100 > 40 > 19,5 или < 5,0 < 75
1 мес. - 1 год > 180 < 90 > 34 > 17,5 или <5,0 < 100
2-5 лет > 140 - > 22 > 15,5 или <6,0 < 94
6-12 лет > 130 - > 18 > 13,5 или <4,5 < 105
13-18 лет > 110 - > 14 > 11,0 или <4,5 < 117
одно из следующих осложнений: кардиоваскулярная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром или дисфункция двух и более других систем. Септический шок был идентифицирован как тяжелый сепсис с сердечно-сосудистой недостаточностью. У детей невозможно установить наличие септического шока на основе системной гипотензии, как это принято у взрослых, потому что артериальное давление у них зачастую поддерживается на нормальном уровне до состояния декомпенсации, поэтому шок у ребенка может наступить задолго до гипотензии. СагсШо J.A. (2002) с коллегами определили септический шок в педиатрии как тахикардию (которая может отсутствовать у пациентов с гипотермией) с признаками пониженной перфузии [27]. У детей ги-потензия является признаком позднего, декомпенсированного шока. Она хоть и не имеет значения в определении, но подтверждает состояние шока, если присутствует у
ребенка с подозреваемой или доказанной инфекцией.
Рекомендованные экспертной комиссией IPSSC критерии органной дисфункции (категория доказательности уровень С) представлены в таблице 2.
Предложенные диагностические критерии не являются окончательными, поскольку не обладают высокой степенью доказанности, затруднено их использование в конкретной клинической ситуации. В этой связи вопросы педиатрического сепсиса повторно осуждались в сентябре 2004 г. в Бостоне [26].
Клинические параметры, используемые для выявления ССВО и органной дисфункции, построены на факте их значимого отличия от нормальных возрастных физиологических показателей, но популя-ционных исследований по определению размаха этих показателей недостаточно. В тоже время нет доказательных данных, что именно данная комбинация физиологических и лабораторных показателей
способна поддерживать именно эти принципы группировки детеИ по возрасту.
По мнению П.И. Миронова (2006 г.), в будущих клинических испытаниях по сепсису должна применяться модифицированная применительно к педиатрическому сепсису система PIRO [8]. Она стратифицирует пациентов на основе предрасполагающих условиИ (Predisposition), природы и чувствительности инфекции (Infection), характера и выраженности ответа макроорганизма (Response), степени сопутствующеИ органноИ дисфункции (Organ disfunction). Потенциальная польза предлагаемоИ модели — дифференциация между заболеваемостью, происходящеИ от инфекции и заболеваемостью вследствие ответа макроорганизма на инфекцию. Кроме того, эта система принимает во внимание пре-морбидные условия, которые могут увеличивать риск неблагоприятного исхода вне зависимости от инфекционного процесса [49, 51].
Таблица 2
Критерии органной дисфункции конференции IPSSC (2005) [49]
Кардиоваскулярная дисфункция
Несмотря на назначение изотонической жидкости внутривенно болюсно > 40 мл/кг падение артериального давления (гипотензия) менее 5 возрастного перцентиля или систолическое давление снижено на 2
квадратичных отклонения от возрастной нормы или необходимость в вазопрессорах для поддержания артериального давления в пределах нормы (допамин > 5 мкг/кг/мин или добутамин, адреналин или норадреналин в любой дозировке) - или два из 5 ниже перечисленных симптомов 1. Необъяснимый метаболический ацидоз, дефицит оснований > 5,0 мЭкв/л 2. Увеличение содержания лактата в артериальной крови более чем в 2 раза по сравнению с нормой
3. Олигоурия (диурез менее 0,5 мл/кпчас)
4. Удлинение времени капиллярного наполнения более чем на 5 секунд
5. Разница между центральной и периферической температурой > 3° С
Респираторная дисфункция
Ра02^Ю2 < 300 в отсутствии порока сердца синего типа или наличия сопутствующей патологии легких - или РаС02 > 65 торр или 20 мм рт. ст. сверх обычного содержания РаС02
- или доказанная необходимость в кислороде или > на 50% FiO2 для поддержания сатурации > 92%
- или необходимость в неэлективной инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких
Неврологическая дисфункция
- Оценка по шкале ком Глазго < 11 баллов ■ острое изменение ментального статуса с уменьшением оценки по шкале ком Глазго < 3 баллов от исходного
Гематологическая дисфункция
■ число тромбоцитов < 80409/л или их снижение на 50 % от наивысшего уровня наблюдаемого за последние 3 дня (для
хронических онкогематологических больных)
Почечная дисфункция
креатинин плазмы крови более чем в 2 раза выше возрастной нормы или его двукратное увеличение от базового уровня
Печеночная дисфункция
- уровень общего билирубина > 4мг/дл (за исключением новорожденных) - АЛТ в два раза превышает возрастной лимит
Одним из перспективных направлений ранней диагностики ССВО и сепсиса при критических состояниях у детей является выявление биомаркеров воспаления и инфекций. По данным одного из обзоров, за последние несколько лет было описаны и изучены в 3370 научных публикациях более 178 биомаркеров сепсиса [53]. Лишь десятки из них могут применяться в клинической практике, остальные нуждаются в обсуждении с позиции достоверности и воспроизводимости результатов, времени, затрачиваемом на проведение анализа, и стандартизации результатов между различными центрами [14].
Заключение
Таким образом, физиологические и метаболические особенно-
Литература:
сти детей, особенно раннего возраста, создают предпосылки для раннего развития и прогрессиро-вания синдрома системного воспалительного ответа и полиорганной дисфункции. Выраженность SIRS при критических состояниях у детей зависит не только от тяжести и характера патологического процесса, но и от состояния организма в этот неблагоприятный период.
Представления о молекулярных механизмах развития СПОД основываются преимущественно на экспериментальных данных и результатах обследования взрослых пациентов, что требует дальнейшего их изучения и уточнения.
Понимание механизмов клеточных изменений при развитии SIRS необходимо для разработки тера-
певтических стратегий по борьбе со СПОД.
Приоритетным вопросом остается важность ранней точной диагностики сепсиса и СПОД, решение которого даст шанс на выживание тысячам больных людей. Чем больше мы узнаем о механизмах развития SIRS у взрослых, тем быстрее мы сможем использовать эти данные для проверки знаний патогенеза острых состояний у детей.
Приведенный обзор данных на основе различных мнений многих авторов свидетельствует о том, что проблема терминологии педиатрического сепсиса требует дальнейшего совершенствования, проведения серии доказательных исследований и еще будет обсуждаться в медицинском сообществе.
1. Актуальные проблемы патофизиологии: Избранные лекции /под ред. Б.Б. Мороза. - М.: Медицина, 2001. - 424 с.
2. Александрович, Ю.С. Неотложная педиатрия: учеб. пособие /Ю.С. Александрович, В.И. Гордеев, К.В. Пшениснов. - СПб.: СпецЛит, 2010. - 568 с.
3. Александрович, Ю.С. Современные принципы диагностики и интенсивной терапии септического шока у детей /Ю.С. Александрович, К.В. Пшениснов //Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2011. - № 3. - С. 31-35.
4. Злакоманова, О.Н. Посттравматические дефекты кинетических функций фагоцитов /О.Н. Злакоманова //Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 398.
5. Злакоманова, О.Н. Цитокинопосредованная дисфункция локомоторной активности фагоцитов и ее коррекция у детей с травматической болезнью: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /О.Н. Злакоманова. - Челябинск, 2008. - 51 с.
6. Лекманов. А.У. Особенности синдрома гиперметаболизма у детей в критических состояниях /А.У. Лекманов, Ю.В. Ерпулева //Анестезиология и реаниматология. - 2006. - № 1. - С. 7477.
7. Международная согласительная конференция по сепсису: определения сепсиса и органной дисфункции у детей /реф.: П.И. Миронов //Новости науки и техники. Сер. Медицина. Новости анестезиологии и реаниматологии. - 2005. - № 3. - С. 30-36.
8. Миронов, П.И. Терминология педиатрического сепсиса: прошлое, настоящее, будущее /П.И. Миронов //Журнал Интенсивная терапия. - 2006. - № 1. - С. 3-9.
9. Политравма /В.В. Агаджанян, А.А. Пронских, И.М. Устьянцева [и др.] - Новосибирск: Наука, 2003. - 492 с.
10. Политравма. Септические осложнения /В.В. Агаджанян, А.А. Пронских, И.М. Устьянцева [и др.] - Новосибирск: Наука, 2005. - 391 с.
11. Прогнозирование ранних исходов полиорганной недостаточности у новорожденных /Ю.С. Александрович, Б.К. Нурмагамбе-
това, К.В. Пшениснов, Е.В. Паршин //Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 4. - С. 65-69.
12. Пшениснов, К.В. Критерии диагностики полиорганной недостаточности у новорожденных /К.В. Пшениснов, Р.И. Череватенко, Б.К. Нурмагамбетова //Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия: 4-й Российский конгресс. - М., 2007. - С. 187-189.
13. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы) /под ред. А.А. Баранова, Л.А. Ще-плягиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 432 с.
14. Черневская, Е.А. Биомаркеры инфекций при критических состояниях у детей. Часть 1 /Е.А. Черневская, Н.В. Белобородова, Е.Ц. Цыденжалов //Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2011. - № 2. - С. 90-94.
15. Черников, А.Н. Ранняя диагностика травматических повреждений и органных нарушений у детей с сочетанной травмой: автореф. дис. ... канд. мед. наук /А.Н. Черников. - М., 2010. - 27 с.
16. Шанин, В.Ю. Патофизиология критических состояний /В.Ю. Шанин. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003. - 436 с.
17. 2001 SCCM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference /M.M. Levy, M.P. Fink, J.C. Marshall [et al.] //Crit. Care. Med.
- 2003. - Vol. 31, N 4. - P. 1250-1256.
18. ACCP/SCCM consensus conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis /R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra [et al.] //Chest. - 1992. - Vol. 101.
- P. 1644-1655.
19. American College of Chest Physicians/society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: American College of Chest Physicians /Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definition for sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis //Crit. Care Med. - 1992.
- Vol. 20. - P. 864-874.
20. Application of new sepsis definitions to evaluate outcome of pediatric patient with severe systemic infections /X. Saez-Llorens, S. Varges, F. Guerra, I. Coronado //Pediatr. Infect. Dis. - 1995.
- Vol. 14. - P. 557-561.
21. Balk, R. Pathogenesis and management of multiple organ dysfunction or failure in severe sepsis and septic shock /R. Balk //Crit. Care Clin. - 2000. - Vol. 16. - P. 337-352.
22. Baraff, L.J. Management of the febrile child: A survey of pediatric and emergency medicine residency directors /L.J Baraff //Pediatr. Infect. Dis. - 1991. - Vol. 10. - P. 795-800.
23. Baue, A.E. Recovery from multiple organ failure /A.E. Baue //Am. J. Surg. - 1985. - Vol. 149. - P. 420-421.
24. Bone, R.C. Sir Isaak Newton, sepsis, SIRS and CARS /R.C. Bone //Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24. - P. 1125-1128.
25. Brealey, D. Multi-organ dysfunction in the critically ill: effects on different organs /D. Brealey, M. Singer //J. R. Coll. Physn. Lon.
- 2000. - Vol. 34. - P. 428-436.
26. Brill, R.J. B. Pediatric sepsis definition; past, present, and future /R.J. Brill, B. Goldstein //Pediatr. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 6, N 3 (Suppl.). - P. S6-S8.
27. Carcillo, J.A. Task Force Committee members: Clinical practice variables for hemodynamc support of pediatric and neonatal patients in septic shock /J.A. Carcillo, A.I. Fields //Crit. Care Med. - 2002.
- Vol. 30. - P. 1365-1378.
28. Characterization of neonatal mulrisystem organ failure in the surgical newborn /S.D. Smith, E.P. Tagge, C. Hannakan, M.I. Rowe //J. Pediatr. Surg. - 1991. - Vol. 26. - P. 494-497.
29. Comparison of the interleukin-6 and interleukin-10 response in children after severe traumatic drain injury or septic shock /M.J. Bell, P.M. Kochanek, L.A. Doughty [et al.] //Acta Neurochir. Suppl.
- 1997. - Vol. 70. - P. 96-97.
30. Consensus conference definitions for sepsis, septic shock, acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome: Time for a reevaluation /E. Abraham, M.A. Matthay, C.A. Dinarello [et al.] //Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 232-235.
31. Correlation of plasma cytokine elevations with mortality rate in children with sepsis /J.S. Sullivan, L. Kilpatrick, A.T. Costarino [et al.] //J. Pediatr. - 1992. - Vol. 120, N 4. - P. 510-515.
32. Correlation of plasma cytokine elevations with mortality rate in children with sepsis /J.S. Sullivan, L. Kilpatrick, A.T. Costarino [et al.] //J. Pediatr. -1992. - Vol. 120, N 4. - P. 510-515.
33. Cytokine elevations in critically ill infants with sepsis and nec-rotizing enterocolitis [see comments] /M.C. Harris, A.T. Costa-rino Jr, J.S. Sullivan [et al.] //J. Pediatr. - 1994. - Vol. 124. - P. 105-111.
34. Doughty, L.A. Inflammatory cytokine and nitric oxide responses in pediatric sepsis and organ failure /L.A. Doughty, S.S. Kaplan, J.A. Carcillo //Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24, N 7. - P. 11371143.
35. Edelson, M.B. Circulating pro- and counter-inflammatory cyto-kine levels and severity in necrotizing enterocolitis /M.B. Edelson, C.E. Bagwell, H.J. Rozycki //Pediatrics. - 1999. - Vol. 103. - P. 766771.
36. Edelson, M.B. Circulating pro- and counter-inflammatory cyto-kine levels and severity in necrotizing enterocolitis /M.B. Edelson, C.E. Bagwell, H.J. Rozycki //Pediatrics. - 1999. - Vol. 103. - P. 766771.
37. Epidemiology of sepsis and multiple organ dysfunction syndrome in children /F. Proulx, M. Fayon, C.A. Farrell [et al.] //Chest. - 1996.
- Vol. 109. - P. 1033-1037.
38. Fink, M.P. Mechanisms of organ Dysfunction in critical illness: report from a Round Table Conference held in Brussels /M.P. Fink, T.W. Evans //Int. Care Med. - 2002. - Vol. 28. - P. 369-375.
39. Goh, A. Sepsis, severe sepsis and septic shock in paediatric multiple organ dysfunction syndrome /A. Goh, L. Lum //J. Paediatr. Child. Health. - 1999. - Vol. 35. - P. 488-492.
40. Hayden, W.R. Sepsis terminology in pediatrics /W.R. Hayden //J. Pediatr. - 1994. - Vol. 124. - P. 657-658.
41. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis /R.S. Hotchkiss, I.E. Karl //N. Engl. J. Me. - 2003. - Vol. 348. - P. 138-150.
42. Interleukin-2 involvement in early acute respiratory distress syndrome: relationship with polymorphonucler neutrophil apoptosis and patient suevival /O. Lesur, A. Kokis, C. Hermans [et al.] //Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 29. - P. 3814-3822.
43. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics /B. Goldstein, B. Giroir, A. Randolph [et al.] //Pediatr. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 6, N 1.
- P. 2-8.
44. Is interleukin 6 an early marker of injury sevetity following major trauma in humans? /F. Gebhard, H. Pfetsch, G. Steinbach [et al.] //Arch. Surg. - 2000. - Vol. 135, N 3. - P. 291-295.
45. Jafari, H.S. Sepsis and septic shock: a review for clinicians /H.S. Jafari, G.H. McCracken Jr //Pediatr. Infect. Dis. J. - 1992.
- Vol. 11. - P. 739-749.
46. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-isch-aemic encephalopathy /P. Shah, S. Riphagen, J. Beyene, M. Perl-man //Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 2004. - Vol. 89, N 2.
- P. 152-155.
47. Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome /J.C. Marshall, D.J. Cook, N.V. Christou [et al.] //Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 1638-1652.
48. Neutrophils, not complement, mediate the mortality of experimental hemorrhagic pancreatitis /C. Kyriakides, J. Jasteen, Y. Wang [et al.] //Pancreas. - 2001. - Vol. 22. - P. 40-46.
49. New strategies for clinical trials in patient with sepsis and septic shock /J.B. Cohen, G. Guyatt, B. Gordon [et al.] //Crit. Care Med.
- 2001. - Vol. 29. - P. 880-886.
50. Nitric oxide and inflammatory bowel disease: evidence for local intestinal production in children with active colonic disease [see comments] /J.J. Levine, M.J. Pettei, E. Valderrama [et al.] //J. Pediatr. Gastroenterol. Natr. - 1998. - Vol. 26. - P. 34.
51. Opal, S.M. Concept of PIRO as a new conceptual framework to understand sepsis /S.M. Opal //Pediatr. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 6, N 3(Suppl.). - P. S55-S60.
52. Outcome of pediatric patients with multiple organ system failure [see comments] /J.D. Wilkinson, M.M. Pollck, U.E. Ruttimann [et al.] //Critical Care Medicine - 1986. - Vol. 14, N 4. - P. 271274.
53. Pierrakos, C. Sepsis biomarkers: A review /C. Pierrakos, J.-L. Vincent //Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 14. - R 15.
54. Sepsis syndrome: A valid clinical entity /R.G. Bone, C.J. Fisher, T.P. Clemmer [et al.] //Crit. Care Med. - 1989. - Vol. 17. - P. 3893938.
55. The effects of leucodepletion in patients who develop the systemic inflammatory response syndrome following cardiopulmonary bypass /D.F. Treacher, M. Sabbato, K.A. Brown, V.A. Gant //Perfusion.
- 2001. - Vol. 16. - P. S67-S73.
56. The inflammatory profile of the interleukin-6, interleukin-8, and soluble intercellular adhesion molecule-1 in postinjury multiple organ failure /D.A. Partrick, F.A. Moore, E.E. Moore [et a.] //Am. J. Surg. - 1996. - Vol. 172. - P. 425-431.
nO^MTPABMA
57. The role of inflammatory cytokines and nitric oxide in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis /H. Fold, S. Watkins, K. Reblock [et al.] //J. Pediatr. Surgery - 1997. - Vol. 32. - P. 275282.
58. Timing and predictors of death in pediatric patients with multiple organ system failure [see comments] /F. Proulx, M. Gauthier,
D. Nadeau [et al.] //Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 22. - P. 10251031.
59. Upregulation of reactive oxygen species generation and phagocytosis and an increased apoptosis in human neutrophils during severe sepsis and septic shock /P.S. Martins, E.G. Kalla, M.C. Neto [et al.] //Shok. - 2003. - Vol. 20. - P. 208-212.
Сведения об авторах:
Агаджанян В.В., д.м.н., профессор, директор, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Устьянцева И.М., д.б.н., профессор, заместитель директора по клинической лабораторной диагностике, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Хохлова О.И., д.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное государственное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», Кемеровская область, г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Information about authors:
Agadzhanyan V.V., MD, PhD, professor, director, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Ustyantseva I.M., Doctor of Biological Sciences, professor, deputy director of clinical laboratory diagnostics, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Khokhlova O.I., MD, PhD, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection, Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Адрес для переписки:
Устьянцева И.М.,
7-й Микрорайон, № 9, г. Ленинск-Кузнецкий, Кемеровская область, Россия, 652509 Тел: 8 (38456) 9-55-11
Электронная почта: [email protected]
Address for correspondence:
Ustyantseva I.M.,
7th district, 9, Leninsk-Kuznetsky, Kemerovo region, Russia, 652509 Tel: 8 (384-56) 9-55-11 E-mail: [email protected]
m
