CC BY
23
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ
PATHOGENETIC ASPECTS OF POSTTRAUMATIC IMMUNOINFLAMMATORY RESPONSE
Агаджанян В.В. Agadzhanyan V.V.
Устьянцева И.М. Ustyantseva I.M.
Хохлова О.И. Khokhlova O.I.
Петухова О.В. Petukhova O.V.
Федеральное государственное Federal state medical prophylactic institution
лечебно-профилактическое учреждение «Scientific clinical center
Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», of miners' health protection»,
г. Ленинск-Кузнецкий, Россия Leninsk-Kuznetsky, Russia
Обширные травматические повреждения сопровождаются системным воспалительным ответом, приводящим к повреждению тканей и развитию острого респираторного дистресс-синдрома, сепсису и полиорганной недостаточности. В развитии органной дисфункции участвуют различные воспалительные медиаторы, определение которых могло бы быть полезным в оценке степени системного воспалительного ответа у травмированных пациентов и улучшении понимания молекулярной основы воспалительного ответа. При этом только два маркера иммунной реактивности (интерлейкин-6 и лейкоцитарный антиген HLA-DR) могут рассматриваться как предикторы посттравматической смертности от сепсиса и полиорганной недостаточности, а также как потенциальные кандидаты для широкого практического использования.
Ключевые слова: травма; синдром системного воспалительного ответа; полиорганная недостаточность; маркеры иммунной реактивности.
Extensive traumatic injuries are accompanied by systemic inflammatory response resulting in tissue injuries and development of acute respiratory distress syndrome, sepsis and multiple organ failure. The different inflammatory mediators are involved in development of organ dysfunction. Identification of these mediators could be useful for evaluation of the extent of systemic inflammatory response in trauma patients and for improvement of understanding of molecular base of inflammatory response. At that only 2 markers of immune reactivity (interleukin-6 and leukocyte antigen HLA-DR) can be considered as predictors of posttraumatic mortality from sepsis and multiple organ failure, and also as candidates for wide practical administration.
Key words: trauma; systemic inflammatory response syndrome; multiple organ failure; immune reactivity markers.
Травмы занимают второе место в структуре всех причин смерти населения, а среди лиц трудоспособного возраста — первое, и составляют 45 %. При этом отмечаются три пика посттравматической смертности. Первый пик — смерть, напрямую связанная с тяжестью травмы; обычно это смерть на месте происшествия. Второй пик — ранняя смерть из-за гипоксии, гиповолемии или травмы головы. Третий пик наблюдается спустя дни или недели после травмы (на него приходится до 45 % смертей от травмы) вследствие черепно-мозговой травмы (ЧМТ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или синдрома полиорганной недостаточности [1].
Синдром полиорганной недостаточности характеризуется состоянием системного воспаления, приводящего к повреждению тканей. Воспалительный ответ считается физиологической реакцией на травму. В ранний период после обширной травмы такая система
№ 4 [декабрь]
эндогенной реакции запускается для начала заживления и действует как барьер к распространению травмы. Это происходит из-за взаимодействия между различными медиаторами, вырабатываемыми в участке травмы, среди которых цитокины, факторы роста, оксид азота, факторы активации тромбоцитов, нейтрофилов, макрофаги. Медиаторы, которые вырабатываются различными типами клеток, оказывают свое воздействие через связывание со специфическими клеточными рецепторами на регуляцию транскрипции генов и изменение межклеточных сигнальных путей [2]. Обычно амплитуда воспалительного ответа связана с тяжестью травмы. Однако при серьезных травматических явлениях, например, при переломах длинных костей таза, травме груди, ЧМТ, может появиться дисбаланс в про-воспалительных медиаторах, приводящий к генерализованному состоянию воспаления — синдрому системного воспалительного ответа
■и—р!
(ССВО) [2]. ОРДС также является синдромом воспаления, при котором диффузный воспалительный процесс приводит к повышенной легочной проницаемости и стойкой гипоксемии [2]. Развитие ССВО, ОРДС и синдрома полиорганной недостаточности (СПН) считается следствием гиперактивной воспалительной реакции, приводящей к состоянию системного воспаления
[3].
Патогенетические механизмы развития ОРДС и СПН до конца не поняты. Однако предполагается, что повышенная выработка цитоки-нов и воспалительных медиаторов сопровождается как выраженной тканевой секвестрацией нейтрофи-лов, так и активацией свертывания крови и отложением фибриновых сгустков в микрососудистом русле, что приводит к его окклюзии и гипоксии тканей [2]. Активированные полиморфноядерные лейкоциты в циркулирующей крови связываются с адгезионными молекулами на поверхности эндотелиальных
клеток в органах, удаленных от первоначально поврежденной ткани. В участках связывания нейтро-филы выделяют протеолитические ферменты и метаболиты кислорода, что приводит к повреждению эндотелия и нарушению эндотелиаль-ного барьера, сопровождающегося диффузным увеличением проницаемости капилляров и инфильтрацией плазмой и воспалительными медиаторами паренхимы [2]. Если эндотелиальное повреждение становится обширным, возникающая в результате диффузная инфильтрация тканей может привести к полиорганной недостаточности [3].
Влияние циркулирующих цито-кинов и воспалительных медиаторов на развитие ССВО продемонстрировано в экспериментальных исследованиях, где инъекция про-воспалительных цитокинов животным приводила к СПН, тогда как блокада цитокинов предотвращала повреждения органов и СПН [4]. У людей, умерших от ОРДС, образцы легочной ткани содержат большое количество активных полиморфно-ядерных лейкоцитов и других воспалительных клеток [4]. Жидкость в месте травматического перелома (кровь в комбинации с клеточными остатками поврежденной ткани) также содержит высокие уровни провоспалительных медиаторов, в том числе интерлейкин-8 (ИЛ-8), который активирует полиморфноя-дерные нейтрофилы и инициирует выделение окислительных медиаторов (респираторный взрыв) [5]. Улучшение понимания роли каждого медиатора в воспалительном процессе и их способности вызывать воспаление поможет выявить больных с риском СПН.
Определение степени воспалительной реакции у травмированного больного является трудной задачей. Традиционно используемые клинические параметры, в том числе диурез, газы крови, состояние вентиляции и основные признаки жизнедеятельности, дают результат, но имеют ограниченную чувствительность в скрининге пациентов с риском воспалительного повреждения. В то же время, анализ изменений показателей кислотно-щелочного состояния у пациентов в посттравматический период
продемонстрировал возможность применения данных параметров в оценке риска воспалительного повреждения. Так, показано, что дефицит оснований может использоваться как надежный показатель кровопотери, правильности восстановления и смертности у травматологических больных. Это более чувствительный маркер гиповоле-мии, чем традиционные показатели жизнедеятельности [6]. А у пациентов с признаками выраженного ацидоза в первые 24 часа после обширной травмы значительно выше вероятность появления ОРДС в последующие 4 дня после травмы [7].
В развитии органной дисфункции участвуют различные воспалительные медиаторы. Сывороточные маркеры иммунной реактивности можно выборочно сгруппировать на реактантов острой фазы, цито-кины и маркеры клеточной активности.
Маркеры острофазовой реакции включают в себя липополисахарид-связывающий белок, С-реактивный белок и прокальцитонин. Липопо-лисахаридсвязывающий белок исследован как маркер сепсиса, но сывороточные уровни, по сообщениям, не специфичны для сепсиса, а реакция липополисахаридсвязы-вающего белка не связана с тяжестью инфекции [8]. С-реактивный белок — острофазовый белок, продуцируемый гепатоцитами. Он обширно используется в клинических условиях как маркер инфекции и воспаления. Хотя синтез С-реак-тивного белка зависит от цитоки-нов, клинические исследования показали, что С-реактивный белок неспецифичен для оценки имму-новоспалительной реакции после травмы [9, 10]. К тому же уровни С-реактивного белка в сыворотке не связаны с тяжестью травмы у пациентов с множественной травмой [11]. Уровни прокальцитонина в сыворотке связаны с тяжестью сепсиса, но прогностическая ценность уровней прокальцитонина у больных с травмой не установлена [4].
Цитокины — регуляторные белки, секретируемые лейкоцитами крови и другими клетками организма человека, плейотропные эффекты которых включают регуляцию
клеток иммуннои системы и модуляцию воспалительной реакции [12]. Важные сывороточные цитокины — фактор некроза опухоли а (ФНО-а) и интерлейкины ИЛ-1, -6, -8, -10. ФНО-а производится различными клетками и увеличивает проницаемость эндотелиальных клеток и экспрессию адгезионных молекул. Однако результаты исследований по использованию ФНО-а в качестве клинического маркера воспаления оказались неоднозначными, поэтому он сейчас в клинических условиях не используется [4]. ИЛ-1 и -10 также исследованы как возможные клинические маркеры воспалительной реакции, но полученные противоречивые результаты ограничили их использование [4]. Напротив, установлена прямая связь между повышенными уровнями ИЛ-6, -8 и степенью травмы [9]. ИЛ-6 также показал себя как надежный маркер степени системного воспаления [10]. В исследовании клинического исхода у детей после травмы уровень ИЛ-8 в сыворотке при госпитализации был определен как самая важная детерминанта посттравматической смертности [13]. Еще одно клиническое исследование показало, что у больных, умерших от сепсиса, уровни ИЛ-6 были значительно выше, чем у выживших [14]. Gebhard et al. (2000) определили, что уровень ИЛ-6 повышается непосредственно после травмы, причем у больных с наиболее тяжелыми травмами отмечаются самые высокие значения ИЛ-6 в плазме. Системная концентрация ИЛ-6 в плазме коррелирует с показателями тяжести состояния при госпитализации [15]. Использованию уровня ИЛ-6 в сыворотке на практике способствует относительная простота его определения и меньшая изменчивость, чем ИЛ-1 или ФНО-а [4].
Маркеры клеточной активности включают эндотелиальные адгезионные молекулы, межклеточную адгезионную молекулу-1 и Е-се-лектин, лейкоцитарный рецептор CD11b и лейкоцитарный антиген человека (HLA-DR). Молекулы HLA-DR класса 2, которые опосредуют обработку антигенов клеточного иммунитета, показали наиболее многообещающую клини-
ческую значимость. Показано, что они являются надежным маркером инфекции и действуют как независимый предиктор смертности у больных с септическим шоком [4]. Низкие уровни HLA-DR у ожоговых больных ассоциируются с появлением септических осложнений и смертью [16]. Кроме того, HLA-DR считается надежным маркером иммунной реактивности и связан со смертностью и заболеваемос-
Литература:
тью после травмы. В исследовании экспрессии HLA-DR моноцитами и Т-клетками у больных с тупой травмой было обнаружено прогностическое значение пониженных уровней HLA-DR в развитии тяжелого сепсиса [17].
Таким образом, исследование сывороточных маркеров воспаления может быть полезным в оценке степени системного воспалительного ответа у травмированных пациен-
тов и улучшении понимания молекулярной основы воспалительного ответа. При этом в качестве предикторов неблагоприятного исхода травмы могут использоваться ин-терлейкин-6 и лейкоцитарный антиген человека (HLA-DR). Практическая доступность тестирования маркеров иммунной реактивности может помочь в принятии клинических решений в отношении больных с травмой.
1. Epidemiology of trauma deaths /C.C. Baker [et al.] //Am. J. Surg.
- 1980. - Vol. 140. - P. 144-150.
2. Rankin, G.A. Biological mediators of acute inflammation /G.A. Rankin //AACN Clin. Issues. - 2004. - Vol. 3. - P. 3-17.
3. A current concept of trauma-induced multiorgan failure /C.C. Lee, K.A. Marill, W.A. Carter, R.S. Crupi //Ann. Emerg. Med. - 2001.
- Vol. 38. - P. 170-176.
4. Giannoudis, P.V. Current concepts of the inflammatory response after major trauma /P.V. Giannoudis //Injury. - 2003. - Vol. 34. - P. 397-404.
5. Oxidant activity in expired breath of patients with adult respiratory distress syndrome /S.R. Baldwin [et al.] //Lancet. - 1986. - Vol. 1.
- P. 11-14.
6. Priming of neutrophil [Ca2+]I signaling and oxidative burst by human fracture fluids /C.J. Hauser [et al.] //J. Trauma. - 1999. - Vol. 47. - P. 854-858.
7. Effect of normal saline infusion on the diagnostic utility of base deficit in identifying major injury in trauma patients /R. Si-nert [et al.] //Acad. Emerg. Med. - 2006. - Vol. 13. - P. 12691274.
8. Rixen, D. Metabolic correlates of oxygen debt predict posttrauma early acute respiratory distress syndrome and the related cytokine response /D. Rixen, J.H. Siegel //J. Trauma. - 2000. - Vol. 49. - P. 392-403.
9. Giannoudis, P.V. Inflammatory serum markers in patients with multiple trauma: Can they predict outcome? /P.V. Giannoudis, F. Hildebrand, H.C. Pape //J. Bone Joint Surg. Br. - 2004. - Vol. 86. - P. 313-323.
10. Serum CRP and IL-6 levels after trauma: Not predictive of septic complications in 31 patients /P.V. Giannoudis [et al.] //Acta Orthop. Scand. - 1998. - Vol. 69. - P. 184-188.
11. Gosling, P. Serum c-reactive protein in patients with serious trauma /P. Gosling, G.R. Dickson //Injury. - 1992. - Vol. 23. - P.483-486.
12. Кровь и инфекция /Г.И. Козинец, В.В. Высоцкий, В.М. Погоре-лов [и др.]. - М.: Триада-фарм, 2001. - 456 с.
13. Ozturk, H. The prognostic importance of serum IL-1 beta, IL-6, Il-8 and TNF-alfa levels compared to trauma scoring systems for early mortality with blunt trauma /H. Ozturk, Y. Yagmur, H. Ozturk //Pediatr. Surg. Int. - 2008. - Vol. 24. - P. 235-239.
14. Increased llevels of interleukin-6 in sepsis /C.E. Hack [et al.] //Blood. - 1989. - Vol. 74. - P. 1704-1710.
15. Is interleukin-6 an early marker of injury severity following major trauma in humans? /F. Gebhard [et al.] //Arch. Surg. - 2000. - Vol. 135. - P. 291-295.
№ 4 [декабрь] 2009
16. Decreased monocyte human leukocyte antigen-DR expression after severe burn injury: Correlation with severity and secondary septic shock /F. Venet [et al.] //Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 35. - P. 1910-1917.
17. HLA-DR expression and soluble HLA-DR levels in septic patients after trauma / M. Ditschkowski [et al.] //Ann. Surg. - 1999. - Vol. 229. - P. 246-254.
Сведения об авторах:
Агаджанян В.В., д.м.н., профессор, директор Федерального государственного лечебно-профилактического учреждения «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Устьянцева И.М., д.б.н., профессор, заместитель директора по клинической лабораторной диагностике, Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Хохлова О.И., д.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Петухова О.В., к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Адрес для переписки:
Устьянцева И.М., 7-й микрорайон, № 9, ФГЛПУ «НКЦОЗШ», Ленинск-Кузнецкий, Кемеровская область, Россия, 652509
8 (38456) 2-38-88, 9-55-13
E-mail: [email protected]
Information about authors:
Agadzhanyan V.V., PhD, professor, director of Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Ustyantseva I.M., PhD, professor, deputy director of clinical laboratory diagnostics, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Khokhlova O.I., PhD, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Petukhova O.V., MD, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Adress for correspondence:
Ustyantseva I.M., 7th district, 9, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Len-insk-Kuznetsky, Kemerovo region, Russia, 652509 8 (38456) 2-38-88, 9-55-13 E-mail: [email protected]
1
