CC BY
26Химия и технология высоко
УДК 678. Nikolay A. Lavrov1
SYNTHESIS, MODIFICATION AND USE OF MEDICAL POLYMERS BASED ON N-VINYLSUCCINIMIDE (Review)
St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovsky Pr., 26, St Petersburg, 190013, Russia
The results of studies on the (co) polymerization of N-vinylsuccinimide, regulation of the reactivity of monomers with the aim of obtaining compositionally homogeneous copolymers are summarized. Features of the preparation and use of carrier polymers of biologically active substances based on N-vinylsuccinimide polymer are considered.
Keywords: N-vinylsuccinimide, N-vinylsuccinimide polymers, polymers-carriers of biologically active substances, N-vinyl amide hydrosuccinic acid polymers, medical polymers, use of medical polymers, composite homogeneity of copolymers, regulation of reactivity of monomers
'46.5-13
Н.А. Лавров1
СИНТЕЗ, МОДИФИКАЦИЯ И
ПРИМЕНЕНИЕ
МЕДИЦИНСКИХ
ПОЛИМЕРОВ НА ОСНОВЕ
N-ВИНИЛСУКЦИНИМИДА
(Обзор)
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013, Россия
Обобщены результаты исследований по (со) полимеризации N-винилсукцинимида, регулированию реакционной способности мономеров с целью получения композиционно однородных сополимеров, Рассмотрены особенности получения и применения полимеров-носителей биологически активных веществ на основе полимераналогов N-винилсукцинимида.
Ключевые слова: N-винилсукцинимид, полимеры N-винилсукцинимида, полимеры-носители биологически активных веществ, полимеры N-виниламидоянтарной кислоты, медицинские полимеры, применение медицинских полимеров, композиционная однородность сополимеров, регулирование реакционной способности мономеров.
Введение
Создание новых лекарственных препаратов, биологически активных веществ (БАВ) — одно из важнейших научных направлений Технологического института. Перспективы развития этих исследований, возможность разработки препаратов пролонгированного действия тесно связаны с использованием полимеров-носителей БАВ, изучением процессов получения, модификации и практического использования медицинских полимеров. Медицинская тематика уже на протяжении более 60 лет является основой фундаментальных НИР старейшей полимерной научной школы, основанной выдающимся русским ученым Сергеем Николаевичем Ушаковым, и отмечающей в 2019 году 90-летний юбилей.
С.Н. Ушаков, основатель первой в мире кафедры химической технологии пластмасс, осуществлял научное руководство и был инициатором многих исследований. Главными в его научной деятельности стали работы в области синтеза, полимеризации и со-полимеризации виниловых соединений. В частности, Сергеем Николаевичем с сотрудниками изучены процессы сополимеризации различных сложных виниловых эфиров с ненасыщенными кислотами, а также различных акрилатов со сложными виниловыми эфирами, замещенными стиролами; предложены новые методы расчета констант сополимеризации; установлена воз-
можность одновременного протекания процессов со-полимеризации двух мономеров по радикальному и ионному механизму. Изучались реакции в цепях полученных полимерных продуктов, в основном, поливинилового спирта, его производных и многочисленных сополимеров. В результате был заложен фундамент для продолжения исследований, во многом определивший тематику НИР кафедры как на ближайшие, так и последующие годы [1].
Идеи С.Н. Ушакова об использовании полимеров-носителей БАВ
В настоящее время в научных кругах С.Н. Ушаков, в первую очередь, известен как автор фундаментальной двухтомной монографии по синтезу поливинилового спирта и его производных [2]. Изложенные в монографии результаты научных исследований до сих пор актуальны и представляют значительный интерес.
Насущные проблемы медицины привели к возникновению в середине XX века новой области науки — химии биомедицинских полимеров, одним из направлений которой является синтез полимерных лекарственных веществ. Основные научные положения нового направления были сформулированы в конце 50-х - начале 60-х годов XX века С.Н. Ушаковым [3].
1. Лавров Николай Алексеевич, д-р хим. наук, профессор каф. химической технологии полимеров, e-mail: [email protected] Nikolay A. Lavrov, Dr Sci. (Chem.), Professor, Department of Chemical Technology of Polymers
Дата поступления - 5 октября 2018 года
С.Н. Ушаков исходил из способности БАВ сохранять фармакологическую активность при их химическом сочетании с водорастворимыми полимерами. При этом открывались возможности получения качественно новых более эффективных лекарств, обладающих пролонгированным действием и высоким терапевтическим индексом при более низкой токсичности. Для реализации этой идеи необходимо было решить несколько задач и, прежде всего, выбрать нетоксичный полимер-носитель, содержащий реакционноспо-собные группы, которые могут образовывать связи с лекарственным веществом [4].
Использование того или иного полимера-носителя определяется конкретной целью, связанной с созданием нового полимерного производного лекарственного вещества. В связи с этим важное значение имеют работы по поиску и синтезу новых функциональных гидрофильных мономеров, изучению закономерностей получения полимеров на их основе, исследованию реакционной способности мономеров в реакциях (со)полимеризации; микроструктуры и конформа-ционного состояния полимерных цепей; реакционной способности функциональных групп в зависимости от химического строения и конформации макромолекул [4].
Формирование тематики научных работ по созданию медицинских
полимеров
С.Н. Ушаков стал основателем научной школы, представители которой и в настоящее время продолжают исследования в данной области. Поскольку он одновременно руководил несколькими научными коллективами (кафедра химической технологии пластмасс, Институт высокомолекулярных соединений АН СССР), исследования по созданию медицинских полимеров развивались как в академическом институте, так и в вузе.
В качестве базовых полимеров-носителей С.Н. Ушаковым были предложены синтетические карбоцеп-ные полимеры - поливиниловый спирт и поливинил-пирролидон. В дальнейшем спектр полимеров-носителей существенно дополнился другими полимерами.
В ИВС РАН проводятся исследования по установлению взаимосвязи химического строения водорастворимых функциональных полимеров-носителей с их биологической активностью, выявлен целый класс синтетических полимерных веществ, проявляющих противовирусную, антимикробную, противоопухолевую, иммуностимулирующую, адаптационную и другие виды активности [4, 5]. Использование этих полимеров-носителей для модификации БАВ позволяет создавать новые полимерные лекарственные средства с полифункциональной биологической активностью, что трудно сделать в случае низкомолекулярных веществ.
На кафедре химической технологии пластмасс сохранялись многие направления исследований, начатых при С.Н. Ушакове. В 70-80-е годы XX века продолжались исследования по изучению процессов получения поливинилацетата и поливинилового спирта с использованием новых инициирующих систем на основе хелатных комплексов металлов переменной валентности [6]. Были разработаны технология полимеризации винилацетата в дисперсии с использованием в качестве инициатора трисацетилацетоната марганца (ТАМ) [7, 8], методика получения линейного поливинилаце-
тата с молекулярной массой более 1 000 000 [9] и высокомолекулярного поливинилового спирта. Новое развитие получили работы по изучению реакций радикальной сополимеризации и расчету констант сополи-меризации, в математической обработке результатов эксперимента приняли участие преподаватели кафедры математического моделирования и оптимизации химико-технологических процессов [10-12]. Разработан новый метод расчета констант сополимеризации с учетом влияния предконцевого звена [13] и метод, позволяющий провести расчет чередований звеньев в сополимерах .с учетом влияния предконцевого звена [14, 15]. Продолжались исследования по изучению механизмов реакций полимеризации и модификации полимеров. Изучен механизм инициирования полимеризации с использованием окислительно-восстановительных инициирующих систем на основе персульфата аммония [16-19] и трисацетилацетоната марганца [20-25]. Разработаны новые энергосберегающие способы получения полимеров в экологически чистом растворителе воде [26-30]. Показана возможность применения водорастворимых окислительно-восстановительных инициирующих систем для проведения полимеризации не только в воде, но и в смесе-вых растворителях [18, 31, 32]. Начаты исследования по изучению влияния природы реакционной среды на кинетику процессов (со)полимеризации [33-36]. Расширен перечень используемых мономеров. Стали применять новые, ранее не используемые на кафедре мономеры - 2-гидроксиэтилметакрилат [13, 16-18, 20-22, 24-28, 30, 36] и 1М-винил- 3(5)метилпиразол [31, 32, 3740].
Но главным направлением фундаментальных НИР кафедры оставались исследования в области создания полимеров-носителей БАВ. Еще в середине 50-х годов XX века по инициативе С.Н. Ушакова были начаты работы по синтезу 1М-винилимидов дикарбоновых кислот [41], они положили начало проведению систематических фундаментальных исследований по созданию полимеров-носителей на основе N винилсукцинимида (ВСИ) и 1М-винилфталимида. Работы с 1М-винилфталимидом продолжались на протяжении 15 лет и затем были прекращены, работы с полимерами на основе ВСИ продолжаются до настоящего времени.
Полимеры-носители БАВ на основе производных ^винилсукцинимида
Комплекс требований, предъявляемых к полимерам медико-биологического назначения по молекулярной массе, композиционной однородности, токсичности, перспективы практической реализации разработанных материалов потребовали развития научно-исследовательских работ, направленных на совершенствование технологии получения полимеров, расширение их ассортимента, синтеза сополимеров с новыми функциональными группами. Решению этой задачи было посвящено комплексное исследование по выбору условий получения растворимых полимеров ВСИ, обладающих необходимой молекулярной массой и заданной структурой, изучению кинетических закономерностей радикальной полимеризации и сополимеризации 1М-винильных мономеров, отличающихся по строению заместителя, в разных средах, установлению влияния природы реакционной среды на относительную активность мономеров, кинетические параметры процессов (со)полимеризации, определению возможности и усло-
вий целенаправленного регулирования относительной активности мономеров, синтеза сополимеров с улучшенным чередованием звеньев, проведению реакций в цепях полимеров и созданию процессов направленного гидролиза мономерных звеньев в макроцепи, исследованию свойств и возможных областей применения полимеров 1М-винильных мономеров и их полимеранало-гов. Для расширения ассортимента медицинских полимеров на основе ВСИ были использованы в качестве сомономеров винилацетат (ВА), 2-
гидроксиэтилметакрилат (ГОЭМА), н-бутилакрилат (БА) и др. Для изучения влияния природы заместителя и реакционной среды на кинетику реакций (со)полимеризации был использован другой N винильный мономер - 1М-винил-3(5)метилпиразол. Экспериментальные результаты выполненных исследований были опубликованы в обобщающих статьях и обзорах [42-52].
Полимеры на основе ВСИ и их полимераналоги - (со)полимеры 1М-виниламидоянтарной кислоты (ВАЯК) стали основой для создания лекарственных препаратов пролонгированного действия, гидрогелей медицинского назначения. С применением водорастворимых нетоксичных сополимеров ВАЯК с виниловым спиртом получены полимерные соединения физиологически активных веществ различного спектра фармакологической активности: антибактериальные, противовирусные, обезболивающие и антиаритмические [5358]. С использованием сополимеров ВСИ с БА и их по-лимераналогов созданы пленочные материалы, рекомендуемые в качестве покрытий на раны кожи [59, 60], на основе сополимеров ВСИ с ГОЭМА — покрытия готовых лекарственных форм [61].
Полимеры ВАЯК. невозможно синтезировать, проводя непосредственно (со)полимеризацию мономера ВАЯК: подобное соединение не существует в связи протеканием реакций изомеризации. Их получают только гидролизом (со)полимеров ВСИ. При проведении реакций в цепях ПВСИ [62] имидный цикл легко раскрывается под действием растворов щелочей и органических первичных и вторичных аминов, образуя водорастворимые полимерные производные ВАЯК:
Путем проведения реакции ионного обмена осуществляют перевод гидролизованных звеньев из солевой формы в кислотную.
Изучение гидролитической устойчивости мономерных звеньев в макроцепях полимеров (таблица 1) показало возможность проведения направленного гидролиза с сохранением или модифицикацией отдельных звеньев.
Таблица 1. Константы скорости реакции гидролиза
полимеров [62]
Полимер Т, °С Реакционная среда к, л^моль'^с"1
ПВСИ 20 ДМСО-вода (2,5:1) 0,87
20 ДМФА-вода 2,5:1) 0,43
20 Диоксан-вода (2,5:1) 0,19
ПГОЭМА 20 ДМСО-вода (2,5:1) 0
60 ДМСО-вода (2,5:1) 2,340-4
80 ДМСО-вода (2,5:1) 1,М0"3
ПВА 20 Метанол-вода (1,64:1) 2,4640"3
20 Метанол-вода (1:1) 8,26-10"4
30 Метанол 5,740"3
60 Вода 1,6440"3
Например, проводя гидролиз сополимеров ВСИ с ВА, в зависимости от условий реакции можно получать сополимеры ВСИ с виниловым спиртом (ВС) или сополимеры ВАЯК с ВС. Используя сополимеры ВСИ с акриловыми сомономерами - ГОЭМА и БА, можно проводить гидролиз, сохраняя звенья акриловых сомономеров и получая сополимеры ВАЯК с ГОЭМА или ВАЯК с БА [62, 63].
Композиционная однородность -одно из основных требований, предъявляемых к полимерам-носителям БАВ
При создании полимеров-носителей БАВ очень важным является выбор реакционной среды. Правильный выбор растворителя, концентрации мономеров, инициатора при проведении (со)полимеризации определяют, во-первых, возможность получения растворимых или нерастворимых полимеров, во-вторых, значение молекулярной массы полимеров.
Также необходимо выбирать такие условия синтеза, которые позволяют избежать получения композиционно неоднородных сополимеров [64-68]. В связи с тем, что используемые мономеры существенно различаются по активности, были выявлены условия для регулирования реакционной способности мономеров. В настоящее время известны многие факторы, которые вызывают отклонения от классической теории радикальной сополимеризации, оказывают воздействие на реакционную способность мономеров, радикалов, константы скоростей элементарных реакций и брутто-кинетику сополимеризации [67].
При изучении сополимеризации ВСИ в разных средах установлена возможность регулирования чередования мономерных звеньев в макроцепях с учетом следующих факторов:
- химического строения ВСИ и сомономеров, возможности их комплексообразования друг с другом или с компонентами среды;
- химического строения, электронодонорной способности и полярности растворителей;
- взаимной растворимости компонентов, гомофазности или гетерофазности процесса.
Выявлена и изучена возможность взаимодействия ВСИ с сомономером [69-71], проанализировано влияние этого фактора на микроструктуру получаемых сополимеров.
Подробно, с учетом различной электронодо-норной способности органических растворителей, рассмотрена возможность протекания межмолекулярных взаимодействий между молекулами ВСИ и его сомоно-меров с молекулами органических растворителей, влияние природы растворителя на кинетику сополимери-зации и чередование звеньев в макроцепях сополимеров [23, 29, 33, 35, 36, 42, 46, 48, 49, 72]. Доказано, что ВСИ может вступать в межмолекулярное взаимодействие с некоторыми растворителями: ДМСО, ДМФА, уксусным ангидридом и др. Эти взаимодействия могут приводить к перераспределению электронной плотности в молекулах мономеров и к изменению кинетики сополимеризации. Значения констант сополимеризации в разных средах приведены в таблице 2
Анализ изменения значений констант сополи-меризации позволил выдвинуть гипотезу о зависимости относительной активности мономера ВСИ от свойств растворителя: использование электронодо-норных растворителей будет приводить к повышению
электронной плотности на двойной связи винильнои группы молекулы ВСИ, росту активности радикалов и снижению относительной активности мономера ВСИ.
Таблица 2. Константы сополимеризации Nвинилсукцинимида (М) в реакциях радикальной сополимеризации с другими
Сомо-номер М2 Условия проведения реакции Г1 Г2
растворитель ини-циа-тор Т,°С
н-Бутил-акрилат бензиловый спирт ДАК 60 0,02 1,93
ДХЭ ДАК 60 0,15± 0,02 1,55± 0,08
ДМСО ДАК 60 0,18± 0,08 3,68± 0,79
Уксусный ангидрид ДАК 60 0,05± 0,02 0,94± 0,28
пиридин ДАК 60 0,26± 0,05 1,86± 0,11
триэтиламин ДАК 60 0,07 2,67
трибутиламин ДАК 60 0,02 1,61
Винил-ацетат в массе ПБ 60 6,05 0,18
в массе ПБ 60 6,1 0,14
в массе ПБ 65 5,1 0,18
этанол ПБ 70 5,62 0,17
ДМСО при молярном соотношении ВСИ : ДМСО = 1 : 3 ДАК 70 2,78 0,04
ВСИ:ДМСО = 1 : 14 ДАК 70 0,02 0,82
вода ПСА-СН 25 1,16± 0,20 0,02± 0,02
вода ТАМ-УК 25 1,13± 0,17 0,30± 0,09
2- Гидрок-сиэтил-метак-рилат бензол ДАК 60 0,09± 0,02 7,36± 1,66
ДМСО ДАК 60 0,05± 0,05 8,50± 0,45
Метил-метак-рилат в массе ПБ 60 0,064 9,5
ДМСО ДАК 70 0,03± 0,01 0,12± 0,01
Стирол в массе ПБ 60 0,09 7,0
в массе ПБ 60 0,07 10,5
ДМСО при молярном соотношении ВСИ : ДМСО= = 1 : 3 ДАК 70 0,06± 0,01 3,18± 0,01
ВСИ : ДМСО = 1 : 4 ДАК 70 0 2,88
ВСИ: ДМСО = 1 : 12 ДАК 70 0,03 7,07
Межмолекулярные взаимодействия позволяют сблизить значения констант сополимеризации ВСИ с ВА при проведении сополимеризации в ДМСО и получить сополимеры ВСИ с ВА с более высоким эффектом чередования звеньев. Причем значения констант сополимеризации и вероятность образования микроструктур в цепях сополимеров зависят от молярного соотношения ВСИ и ДМСО (см. таблицу 2). Образование комплексов происходит не при любой концентрации ВСИ в ДМСО, оно возможно только в тех случаях, когда ДМСО взят в избытке по отношению к ВСИ.
Известно, что связь между структурой мономера и его реакционной способностью в реакциях радикальной (со)полимеризации определяется резонансными, полярными и стерическими факторами. Для оценки реакционной способности мономеров обычно используют схему Алфрея-Прайса. Параметр 0, являющийся мерой резонансной стабилизации мономера, и параметр е, характеризующий его полярные свойства, должны изменять свои значения, если возможны какие-либо взаимодействия между молекулами мономера и компонентов среды.
При проведении оценки изменения параметров реакционной способности 0 и е ВСИ при комплек-сообразовании с ДМСО установлено, что когда ВСИ и ДМСО взяты при молярном соотношении 1:14, наблюдается резкое снижение относительной активности мономера ВСИ. Рассчитанные значения 0 и е в условиях комплексообразования ВСИ с ДМСО представлены в таблице 3, из которой видно, что изменение соотношения ВСИ:ДМСО по-разному влияет на реакционную способность ВСИ.
Таблица 3. Изменение параметров 0 и е N винилсукцинимида при сополимеризации с винилацетатом в
Молярное соотношение 0 е
ВСИ:ДМСО
Сополимеризация без ДМСО 0,13 -0,34
1 : 3 0,9 -1,7
1 : 14 0,05 -2,25
Примечание: ПБ - пероксид бензоила;. ДАК - динитрил азобисизомасляной кислоты; ПСА - персульфат аммония; СН - сульфит натрия; ТАМ - трисацетилацетонат марганца; УК -уксусная кислота.
Поскольку параметр 0 характеризует сопряженность системы, его возрастание при молярном соотношении ВСИ : ДМСО = 1: 3 может быть связано с тем, что образование комплекса при небольшом избытке ДМСО происходит при таком расположении молекул, когда атом серы молекулы ДМСО располагается у атома кислорода молекулы ВСИ, а атом кислорода ДМСО - у карбонильного атома углерода ВСИ. Это способствует повышению сопряженности системы и росту относительной активности ВСИ. Взаимодействие ВСИ с ДМСО с предлагаемым взаимным расположением молекул также способствует снижению влияния двух электроноакцепторных карбонильных групп на электроотрицательность двойной связи винильной группы, в результате электронная плотность возрастает и значение параметра е изменяется от -0,34 до -1,7 (таблица 3).
При увеличении содержания ДМСО (молярное соотношение ВСИ : ДМСО = 1: 14) взаимное расположение молекул ВСИ и ДМСО может изменяться. Из-за нарушения геометрии образовавшегося комплекса сопряженность системы падает и величина 0 снижается. Но возрастающее количество молекул ДМСО, расположенных у молекулы ВСИ, продолжает снижать про-
явление электроноакцепторных свойств карбонильных групп и экранирует их влияние на электроотрицательность двойной связи, поэтому отрицательное значение параметра е возрастает до -2,25 (таблица 3).
ДМСО - электронодонорный растворитель. Его использование привело к снижению реакционной способности ВСИ. Если же взять электроноакцепторный растворитель УА, его применение может привести к противоположному эффекту, то есть к повышению реакционной способности ВСИ. При комплексообразо-вании ВСИ с УА повышается сопряженность системы, что вызывает возрастание относительной активности мономера и приводит к росту значения параметра (( ВСИ.
Перераспределение электронной плотности, ее смещение к атомам углерода молекулы УА, значительно обедненным электронной плотностью и несущим большие положительные заряды, приводит к снижению электроотрицательности двойной связи ви-нильной группы молекулы ВСИ. При этом параметр е может принять даже положительное значение, в то время как при использовании ДМСО наблюдался рост электроотрицательности двойной связи (таблица 3).
Совокупное изменение параметров (и е мономера ВСИ при проведении реакции в УА способствует повышению его относительной активности, сближению значений констант сополимеризации ВСИ с БА и получению сополимеров с лучшим композиционным распределением [75].
При анализе экспериментальных результатов, полученных при изучении бинарной сополимеризации ВСИ, были выявлены такие особенности реакций, которые нельзя объяснить, исходя из классических представлений, например, когда скорость сополимеризации возрастает при увеличении содержания менее активного мономера ВСИ или когда состав получаемых сополимеров обогащен звеньями менее активного мономера. Эти необычные явления можно объяснить, если принять во внимание взаимную растворимость компонентов реакционной среды.
Известно, что на скорость сополимеризации оказывает влияние концентрация мономера в растворителе. Особенно заметно это проявляется в том случае, когда в процессе сополимеризации существенно изменяется вязкость среды или система переходит из гомофазной в гетерофазную. Если сополимер ограниченно растворим в растворителе, растущие полимерные радикалы будут свернуты в клубки разной плотности, в зависимости от природы растворителя. Диффузия мономеров к окклюдированным радикалам в условиях высокой вязкости среды или гетерофазной сопо-лимеризации будет сильно затруднена. Произойдет изменение скорости роста и обрыва цепи. Возможно снижение брутто-скорости сополимеризации при добавлении более активного мономера в том случае, если один из мономеров является плохим растворителем для второго сомономера. Этим можно объяснить рост скорости реакции сополимеризации ВСИ с БА при увеличении содержания менее активного мономера ВСИ в исходной мономерной смеси [73].
Сополимеризация ВСИ с ГОЭМА в воде имеет другие особенности [76]. Процесс начинается гомо-фазно. По мере получения сополимера образуется новая фаза в виде набухшего геля. Кинетика процессов гетерофазной сополимеризации отклоняется от законов классической гомофазной сополимеризации, так как возможно протекание элементарных реакций роста
и обрыва цепей в нескольких фазах и изменение относительных активностей мономеров при переходе от гомофазной к гетерофазной сополимеризации из-за изменения растворимости мономеров.
Мономеры ВСИ и ГОЭМА имеют разную растворимость в воде. Мономер ВСИ хуже растворяется в воде, ГОЭМА растворяется в воде лучше, поэтому возможно перераспределение мономеров между фазами. В результате в жидкой фазе молярное соотношение ВСИ : ГОЭМА уменьшается, а в новой образующейся фазе увеличивается. Реакции сополимеризации в обеих фазах протекают при разном соотношении мономеров. Поэтому сополимер может обогащаться звеньями того мономера, который в данной фазе находится в избытке. При проведении сополимеризации ВСИ с ГОЭМА в воде обогащение сополимеров звеньями ВСИ наблюдается в тех случаях, когда в исходной смеси мономеров увеличивается содержание ВСИ, то есть происходит рост концентрации того мономера, который хуже растворяется в воде. Если же содержание ВСИ в исходной мономерной смеси невелико и составляет 0,2 мол. доли, состав сополимера обогащен звеньями ГОЭМА, как и при проведении сополимеризации ВСИ с ГОЭМА в растворах органических растворителей. Эти особенности реакции приводят к тому, что сополимеры, синтезируемые в воде и в органических растворителях, имеют разный состав и различное чередование мономерных звеньев в макроцепях.
Сближение относительной активности мономеров при проведении сополимеризации ВСИ с ВА в воде в присутствии инициирующей системы ТАМ-уксусная кислота позволяет, как и в случае сополиме-ризации мономеров в ДМСО, получать сополимеры с улучшенным чередованием звеньев. В этом случае воздействие на относительную активность мономеров и микроструктуру сополимеров осуществляется за счет участия в реакциях комплексообразования с компонентами среды не мономера ВСИ, а его сомономера. Образование комплекса ВА с ТАМ на стадии инициирования приводит к повышению относительной активности ВА [46, 77].
Заключение
В данной статье приведены некоторые итоги работы по созданию полимеров-носителей БАВ на основе сополимеров ВСИ. К сожалению, ограниченный объем статьи не позволяет в полной мере рассмотреть все вопросы, касающиеся данной проблемы. Более подробно полученные результаты исследований опубликованы в монографиях [4, 73, 78], там же приведен более подробный список литературы.
Исследования по созданию медицинских полимеров продолжаются. Изучаются межмолекулярные взаимодействия и комплексообразование в реакционных средах [74, 75, 77], проводятся новые работы по проведению полимеризации в воде [66, 79], привлекаются новые методы исследования [80-82].
Литература
1. Лавров Н.А. К юбилею старейшей кафедры химической технологии пластмасс // Пласт. массы. 2014. № 1-2. С. 3-6.
2. Ушаков С.Н. Поливиниловый спирт и его производные. Т. 1, 2. М., Л.: АН СССР, 1960. 868 с.
3. Ушаков С.Н. Синтетические полимеры лекарственного назначения Л: Медгиз, 1962. 42 с.
4. Панарин Е.Ф., Лавров Н.А., Соловский М.В., Шальнова Л.И. Полимеры - носители биологически активных веществ / Под ред. Е.Ф. Панарина и Н.А. Лаврова. СПб.: ЦОП «Профессия», 2014. 304 с.
5. Панарин Е.Ф. Биологически активные полимерные наносистемы // Изв. РАН. Сер. химическая. 2017. № 10. С. 1812-1820.
6. Шибалович В.Г., Белогородская К.В., Карко-зов В.Г. Новые каталитические системы на основе хе-латных комплексов марганца (III) и их применение в процессах (со)полимеризации и отверждения // Пласт. массы. 1989. № 11. С. 18-25.
7. Снегирёв А. П., Ржехина ЕК, Белогородская К.В., Овакимян Э.В.Полимеризация винилацетата в дисперсии, инициируемая системой трисацетилацето-нат марганца + уксусный ангидрид // Пласт. массы. 1989. № 11. С. 25-27
8. Кукушкина Н.П., Белогородская К. В., Николаев А.Ф., Лавров Н.А., Соловьева В.П. Способ получения карбоцепных полимеров: а.с. 897775 СССР; заявл. 9.08.79. Бюлл. 1982. № 2. С. 112.
9. Лавров Н.А., Саутин С.Н., Холоднова Т.А., Кукушкина Н.П., Пигулевская О.А., Белогородская К.В., Николаев А.Ф. Способ получения поливинилацетата заданной молекулярной массы // Журн. прикл. химии. 1983. Т. 56. № 12. С. 2759-2761.
10. Лавров Н.А., Саутин С.Н. Методы расчета констант бинарной радикальной сополимеризации: учеб. пособие. Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1982. 36 с.
11. Саутин С.Н., Лавров Н.А.,.Пунин А.Е, Харт-ман К. Методы расчета относительных активностей мономеров при сополимеризации: учеб. пособие Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1986. 72 с.
12. Лавров Н.А., Драчева О.А. Расчет кинетических параметров радикальной полимеризации и сополимеризации с использованием ЭВМ: учеб. пособие СПб.: СПбГТИ(ТУ), 1995. 19 с.
13. Лавров Н.А., Саутин С.Н., Бондаренко В.М., Николаев А.Ф. Константы бинарной сополимеризации N-винилсукцинимида с 2-оксиэтилметакрилатом с учетом влияния предпоследнего звена // Высокомол. Со-ед. Сер. Б. 1979. Т. 21. № 1. С. 21-23.
14. Лавров Н.А., Николаев А.Ф. К вопросу о расчете внутримолекулярного распределения в сополимерах // Журн. прикл. химии. 1984. Т. 57. № 1. С. 92-95.
15. Лавров Н.А. Расчет чередований звеньев в сополимерах: учеб. пособие Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1988. 19 с.
16. Лавров Н.А., Бондаренко В.М., Николаев А.Ф. Полимеризация 2-оксиэтилметакрилата, инициируемая окислительно-восстановительной системой персульфат аммония - аскорбиновая кислота // Журн. прикл. химии. 1984. Т. 57. № 3. С. 610-613.
17. Лавров Н.А., Николаев А.Ф. О влиянии кислорода воздуха на полимеризацию 2-гидроксиэтилметакрилата, инициируемую окислительно-восстановительной системой персульфат аммония -аскорбиновая кислота // Журн. прикл. химии. 1986. Т. 59. № 11. С. 2591-2593.
18. Лавров Н.А., Москалева И.В., Лаврова Т.В. Полимеризация 2-гидроксиэтилметакрилата, инициируемая системой персульфат аммония - аскорбиновая кислота в водно-органических средах // Журн. прикл. химии. - 1993. Т. 66. № 12. С. 2789-2793.
19. Лавров Н.А., Ворожбянова ЕЮ,, Лаврова Т.В. Кинетика полимеризации N-винилсукцинимида в
воде в присутствии инициирующей системы персульфат аммония - аскорбиновая кислота // Журн. прикл. химии. 1995. Т. 68. № 9. С. 1547-1550.
20. Лавров Н.А., Николаев А.Ф., Белогородская К.В., Астафьева Н.А. Полимеризация 2-оксиэтилметакрилата, инициируемая трисацетила-цетонатом марганца (III) // Журн. прикл. химии. 1986. Т. 59. № 7. С. 1558-1561.
21. Лавров Н.А., Николаев А.Ф., Соломатин Ю.В. Влияние природы инициатора на процесс сополимеризации винилацетата с 2-гидроксиэтилметакрилатом // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1988. Т. 31, № 12. С. 113-115.
22. Лавров Н.А., Николаев А.Ф., Астафьева Н.А. Полимеризация 2-гидроксиэтилметакрилата, инициируемая системой трисацетилацетонат марганца -уксусная кислота // Журн. прикл. химии. 1989. Т. 62. № 2. С. 431-432.
23. Лавров Н.А.Сополимеризация N-винилсукцинимида с винилацетатом в воде, инициируемая системой трисацетилацетонат марганца - уксусная кислота // Журн. прикл. химии. 1994. Т. 67. № 9. С. 1547-1550.
24. Лавров Н.А. Кинетические закономерности полимеризации 2-гидроксиэтилметакрилата, инициируемой системой трисацетилацетонат марганца - уксусная кислота // Журн. прикл. химии. 1995. Т. 68. № 6. С. 1043-1045.
25. Лавров Н.А. Кинетические особенности полимеризации 2-гидроксиэтилметакрилата в присутствии инициирующих систем // Журн. прикл. химии. 1998. Т. 71. № 7. С. 1177-1179.
26. Лавров Н.А. Энергосберегающие процессы (со)полимеризации ОЭМА // Пласт. массы. 1989. № 11. С. 12-16.
27. Лавров Н.А., Николаев А.Ф., Мочалова И.Ю. Сополимеризация 2-гидроксиэтилметакрилата с метак-риловой кислотой в воде // Журн. прикл. химии. 1991. Т. 64. № 11. С. 2456-2457.
28. Лавров Н.А., Николаев А.Ф., Сергеева Е.П. Сополимеризация 2-гидроксиэтилметакрилата с винилацетатом в воде // Журн. прикл. химии. 1991. Т. 64. № 9. С. 2004-2006.
29. Лавров Н.А., Николаев А.Ф., Лепшина Е.М., Лаврова Т.В. Сополимеризация N-винилсукцинимида с винилацетатом в воде // Журн. прикл. химии. 1992. Т. 65. № 9. С.2111-2114.
30. Лавров Н.А. Кинетика энергосберегающих процессов получения (со)полимеров 2-гидроксиэтилметакрилата // Журн. прикл. химии. 1992. Т. 65. № 9. С. 2115-2120.
31. Лавров Н.А., Стулова О.В. Сополимеризация винилацетата с ^винил-3(5)метилпиразолом в водно-органических средах // Журн. прикл. химии. 1992. Т. 65. № 11. С. 2619-2621.
32. Лавров Н.А.Сополимеризация N-винил-3(5)метилпиразола с акриловой кислотой в смеси вода - диметилсульфоксид // Журн. прикл. химии. 1994. Т. 67. № 11. С. 1915-1916.
33. Бондаренко С.Г., Николаев А.Ф., Баранова С.А. [и др.]. Сополимеризация N-винилсукцинимида с винильными мономерами в диметилсульфоксиде // Высокомол. соед. Сер. А. 1981. Т. 23. № 12. С. 26392651.
34. Бондаренко С.Г,, Николаев А.Ф., Лавров Н.А., Степанов Е.М. Полимеризация N-винилсукцинимида в диметилсульфоксиде и получение
полиэлектролитов на его основе // Журн. прикл. химии. 1982. Т. 55. № 12. С. 2728-2732.
35. Лавров Н.А., Бондаренко С.Г., Николаев А.Ф., Саутин С.Н. О влиянии способов получения на внутримолекулярное распределение звеньев в сополимерах N-винилсукцинимида с винилацетатом // Журн. прикл. химии. 1984. Т. 57. № 3. С. 618-621.
36. Лавров Н.А., Николаев А.Ф. О влиянии растворителя на сополимеризацию N-винилсукцинимида с 2-гидроксиэтилметакрилатом // Журн. прикл. химии. 1988. Т. 61. № 7. С. 1648-1650.
37. Лавров Н.А. Кинетические закономерности (со)полимеризации ^винил-3(5)метилпиразола // Пласт. массы. 1989. № 11. С. 16-17.
38. Лавров Н.А., Цынбал Е.М. Сополимериза-ция ^винил-3(5)метилпиразола с винилацетатом в присутствии трисацетилацетоната марганца // Журн. прикл. химии. 1992. Т. 65. № 9. С. 2108-2110.
39. Лавров Н.А. Сополимеризация 2-гидроксиэтилметакрилата с N-винил-3(5)метилпиразолом // Журн. прикл. химии. 1993. Т. 66. № 6. С. 1420-1422.
40. Лавров Н.А. Влияние среды на кинетику (со)полимеризации и свойства (со)полимеров N-винил-3(5) метилпиразола // Журн. прикл. химии. 2001. Т. 74. № 5. С. 781-788.
41. Николаев А.Ф., Ушаков С.Н. Полимеризация и сополимеризация N-винильных соединений. 3. Синтез N-винилимидов янтарной, фталевой и нафта-левой кислот // Изв. АН СССР. Отд. хим. наук. 1957. № 10. С. 1235-1238.
42. Лавров Н.А., Шальнова Л.И., Николаев А.Ф. Особенности получения, свойства и перспективы использования (со)полимеров N-винилсукцинимида // Журн. прикл. химии. 1997. Т. 70. № 8. С. 1356-1363.
43. Шальнова ЛИ,, Николаев А.Ф. Материалы на основе сополимеров N-виниламида янтарной кислоты для медицинского применения // Пласт. массы. 2000. № 3. С. 42-45.
44. Лавров Н.А., Шальнова ЛИ,, Николаев А.Ф. Свойства полимеров на основе N-винилсукцинимида // Пласт. массы. 2001. № 10. С. 5-9.
45. Лавров Н.А. К вопросу о кинетике получения (со)полимеров N-винилсукцинимида и их полиме-раналогов // Журн. прикл. химии. 1993. Т. 66. № 6. С. 1415-1419.
46. Лавров Н.А. Влияние реакционной среды на кинетику сополимеризации N-винилсукцинимида с винилацетатом // Пласт. массы. 2001. № 12. С. 28-32.
47. Лавров Н.А. Кинетические особенности го-мополимеризации N-винилсукцинимида в разных средах // Пласт. массы. 2002. № 7. С. 10-15.
48. Лавров Н.А. Сополимеризация N-винилсукцинимида с 2-гидроксиэтилметакрилатом // Пласт. массы. 2002. № 9. С. 20-26.
49. Лавров Н.А. Реакционная среда и кинетика сополимеризации N-винилсукцинимида // Журн. прикл. химии. 2003. Т. 76. № 9. С. 1409-1414.
50. Lavrov N.A. Kinetic features of the homopolymerisation of 2-hydroxyethylmethacrylate in various media // International Polymer Science and Technology. 2004. Vol. 31. № 5. P. 44-59.
51. Лавров Н.А. Теоретические проблемы синтеза медицинских полимеров на основе N-винилсукцинимида // Полимеры и медицина. 2005. № 1. С. 37-42.
52. Lavrov N.A. Reaction medium and kinetics of (co)polymerisation of N-vinyl-3(5)-methylpyrazole // International Polymer Science and Technology. 2007. Vol. 34. № 9. P. 17-27.
53. Lavrov N.A., Shal'nova L.I. Specific Features of Preparation of Polymer-Carriers of Physiologically Active Substances Based on N-vinylsuccinimide Derivatives // Polymer Science. Ser. D. 2012. Vol. 5. No. 3. P. 202-204.
54. Shal'nova L.I., Lavrov N.A,, Nikolaev A.F. Possibility of predicting prolongation of the pharmacological action of biologically active polymeric substances // International Polymer Science and Technology. 2012. Vol. 39. № 11. P. 21-27.
55. Шальнова Л.И., Сельков С.А., Платонов
B.Г,. Антонова, Лавров Н.А., Машина Л.С. О перспективах применения карбоксилсодержащих (со)полимеров регулированного строения // Энциклопедия инженера-химика. 2012. № 3. С. 14-19.
56. Lavrov N.A. Water-Soluble Copolymers of N-Vinylamidosuccinic Acid with 2-Hydroxy-ethylmethacrylate // Polymer Science. Ser. D. 2012. Vol. 5. No. 2. P. 73-76.
57. Шальнова Л.И., Лавров Н.А., Сельков С.А., Платонов В.Г,, Зубрицкая Н.Г, Иванова Т.В., Машина Л.С. Особенности синтеза биологически активных карбоксилсодержащих (со)полимеров винилового и акрилового ряда // Известия СПбГТИ(ТУ). 2013. № 19(45).
C. 55-60.
58. Шальнова Л.И., Лавров Н.А. Свойства полиэлектролитов на основе (со)полимеров N-винилсукцинаминовой и кротоновой кислот как носителей биогенных веществ // Пласт. массы. 2015. № 12. С. 21-27.
59. Шальнова Л.И., Чуднова В.М., Трофимова Е.А. Пленочные материалы на основе сополимеров N-винилсукцинимида с бутилакрилатом // Пласт. массы. 1989. № 11. С. 29-34.
60. Lavrov N.A., Shal'nova L.I. Self-fixing medicinal films based on copolymers of N-vinylsuccinimide with n-butyl acrylate // Polymer Science. Ser. D. 2009. Vol. 2. No. 2. P. 97-101.
61. Лавров Н.А. Химическая модификация и свойства полимеров 2-гидроксиэтилметакрилата // Пласт. массы. 2018. № 7-8. С. 3-10.
62. Lavrov N.A. Characteristics of the alkaline hydrolysis of N-vinyl and acrylic polymers // International Polymer Science and Technology. 2002. Vol. 29. № 11. P. 38-45.
63. Лавров Н.А., Чуднова В.М., Николаев А.Ф. Направленный гидролиз сополимеров N-винилсукцинимида с 2-оксиэтилметакрилатом // Журн. прикл. химии. 1986. Т. 59. № 7. С. 1554-1558.
64. Лавров Н.А. Процессы направленного синтеза медицинских полимеров на основе N-винилсукцинимида // Пласт. массы. 2008. № 8. С. 2230.
65. Лавров Н.А. Микроструктура сополимеров N-винилсукцинимида с 2-гидроксиэтилметакрилатом // Пласт. массы. 2007 № 2. С. 24-27.
66. Lavrov N.A. Theoretical and practical aspects of the synthesis of medical polymers based on N-vinylsuccinimide in aqueous media // International Polymer Science and Technology. 2012. Vol. 39. № 1. P. 4760.
67. Лавров Н.А. Теоретические основы синтеза полимерных производных N-винилсукцинимида — носителей биологически активных веществ // Пласт. массы. 2013. № 7. С. 12-26.
68. Лавров Н.А. Водорастворимые полимеры -носители биологически активных веществ на основе производных N-винилсукцинимида // Пласт. массы. 2013. № 8. С. 19-27.
69. Николаев А.Ф, Бондаренко В.М, Шакалова Н.К.Радикальная полимеризация молекулярных комплексов малеинового ангидрида с некоторыми N-винильными соединениями // Высокомол. соед. Сер. Б. 1974. Т. 16. № 1. С. 14-16.
70. Николаев А.Ф, Бондаренко В.М, Шакалова Н.К. Донорно-акцепторные комплексы малеинового ангидрида с N-винильными мономерами в реакциях радикальной полимеризации // Высокомол. соед. Сер. Б. 1973. Т. 15. № 10. С. 737-740.
71. Лавров Н.А. О комплексообразовании N-винильных соединений с малеиновым ангидридом // Известия СПбГТИ(ТУ). 2013. № 18(44). С. 30-31.
72. Сивцов Е.В., Гостев А.И., Лавров Н.А. Сополимеризация N- винилсукцинимида с бутилакрила-том в электронодонорной среде третичных аминов // Журн. прикл. химии. 2009. Т. 82. № 7. С. 1186-1191.
73. Лавров Н.А. Полимеры на основе N-винилсукцинимида. СПб.: ЦОП «Профессия», 2011. 240 с.
74. Lavrov N.A. Change in the Reactivity of N-Vinylsuccinimide after Complexation with Dimethyl Sulfoxide // Polymer Science. Ser. D. 2017. Vol. 10. № 2. P. 173-178.
75. LavrovN.A. Complexation of N-vinylsuccinimide with an Electron-Acceptor Solvent // Pol-
ymer Science. Ser. D. 2018. Vol. 11. № 4. P. 443-447.
76. Лавров Н.А.Сополимеризация N-винилсукцинимида с 2-гидроксиэтилметакрилатом в воде // Пласт. массы. 2011. № 9. С. 12-18.
77. Lavrov N.A. Copolymerization of Vinyl Acetate Initiated by Manganese Tris(Acetylacetonate) // Polymer Science. Ser. D. 2017. Vol. 10. № 3. P. 274-278.
78. Лавров Н.А. Полимеры на основе 2-гидроксиэтилметакрилата. СПб.: ЦОП «Профессия», 2017. 176 с.
79. Lavrov N.A., Shal'nova L.I., Kuikova I.G. Polymerization of N-Vinylsuccinimide in Water in the Presence of Redox Initiating Systems // Polymer Science. Ser. D. 2012. Vol. 5. № 2. P. 83-85.
80. Шальнова ЛИ,, Лавров Н.А. Особенности конформации (со)полимеров N-винилсукцинаминовой и малеиновой кислот // Пласт. массы. 2014. № 1-2. С. 31-34.
81. Шальнова ЛИ, Лавров Н.А. Электрометрический метод и параметры контроля содержания мономеров в сополимерах N-винилсукцинимида медицинского назначения // Все материалы. Энциклопедический справочник. 2017. № 5. С. 38-45.
82. Шальнова ЛИ, Лавров Н.А. Гелеобразую-щие композиции на основе производных (со)полимеров N-винилсукцинимида и поливинилового спирта как биофункциональные сорбенты // Все материалы. Энциклопедический справочник. 2018. № 8. С. 39-44.
