CC BY
24
УДК 547.791
Битович Е.С., Цаплин Г.В., Алексеенко А.Л., Попков С.В.
СИНТЕЗ 1-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)-4-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,2,3-ТРИАЗОЛОВ И ИХ ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ
Битович Екатерина Сергеевна, студентка 5 курса специалитета факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов; e-mail: [email protected]
Цаплин Григорий Валерьевич, ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева; младший научный сотрудник лаборатории №13 ИОХ РАН
Алексеенко Анна Леонидовна, ведущий инженер кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева; научный сотрудник лаборатории №13 ИОХ РАН
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза. Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия. 2 Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия
Разработан эффективный метод получения 1-(2-арилоксиэтил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,3-триазолов основанный на реакции «клик-химии» арилоксиэтилазидов и 1-пропаргил-1,2,4-триазола. Целевые соединения были исследованы на фунгицидную активность in vitro по отношению к шести видам фитопатогенных грибов.
Ключевые слова: азолы, клик-химия, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, фунгицидная активность.
SYNTHESIS OF 1-(2-ARYLOXYETHYL)-4-(1,2,4-TRIAZOLE-1-YLMETHYL)-1,2,3-TRIAZOLES STUDY OF FUNGICIDAL ACTIVITY
AND
Bitovich Ekaterina Sergeevna1, Tsaplin Grigory Valer'evich1,2, Vladimirovich1.
Alekseenko Anna Leonidovna1,2, Popkov Sergey
1 D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
2 Institute of Organic Chemistry N.D. Zelinsky RAS, Moscow, Russia
An effective method of synthesis of l-(2-aryhxyethyl)-4-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,2,3-triazoles has been developed. It based on the click-chemistry reaction of aryloxyethyl azides and 1-propargyl-1,2,4-triazole. Target compounds were tested for fungicidal activity in vitro against six species ofphytopathogenic fungi.
Keywords: azoles, click chemistry, fungicidal activity, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole.
Введение
На сегодняшний день производные 1,2,4-триазола и имидазола являются наиболее многочисленной группой противогрибковых препаратов, представленных на рынке. Такие азагетероциклы играют роль формакофорной группы, посредством которой препарат связывается с атомом железа мишени, блокируя Р450 цитохромоксидазу. Данные препараты широко применяются в клинической практике. Так, вориконазол (рис.1), известный антимикотик, вошел в топ 200 самых продаваемых препаратов в мире [1]. Высокая фунгитоксичность вориконазола обуславливается наличием в структуре молекулы 1,2,4-триазола и 5-фторпиримидинового фрагмента, соединенных через 2-гидрокси-3-метилпропановый линкер. Такое строение позволяет более тесно связываться с активным сайтом фермента. Известны данные РСА комплекса молекулы вориконазола с СУР51Б [2].
Благодаря синтетической доступности 1,2,3-триазольный цикл закрепился в группе современных фармакофорных групп. В результате этого на рынке лекарственных средств появились препараты с данным азагетероциклом, среди которых хочется выделить антибиотик тазобактам, являющийся
ингибитором /9-лактамаз. Настоящая работа посвящена дизайну и синтезу соединений, содержащих в своем составе 1,2,4-триазольный и 1,2,3-триазольный циклы, соединенные
метиленовым линкером.
N ^N
Г
N
о
о
n=N
Вориконазол
Тазобактам
Рис. 1 Препараты в структуру которых входит 1,2,4- и 1,2,3-триазол
Экспериментальная часть
Для получения целевых молекул №-замещенных-4-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,3-триазолов была разработана двухстадийная схема синтеза. Данный метод (рис.2) включает две стадии, первая - получение 1-проп-2-инил-1#-1,2,4-триазола путем алкилирования 1,2,4-триазола 1-пропаргилбромидом аналогично литературной методике [3], вторая стадия основана на методе
F
«клик-химии», по реакции 1,2,4-
триазолилметилацетилена и арилоксиэтилазидов в присутствии катализа аскорбатом меди. На первой стадии 1-проп-2-инил-1#-1,2,4-триазол 1 был получен по литературной методике с выходом 52%. На второй стадии целевые соединения 2а-е были получены с выходами от 77 до 89%. Наибольший вклад в понижение выхода продукта вносит устойчивость образующихся комплексов 1,2,3-триазольных производных с медью (Таблица 1,
Таблица 2). Данная проблема была решена использованием, на стадии очистки, системы насыщенный водн. раствор ЭДТА - хлороформ, которая позволяет удалить остаточные количества медного катализатора и выделить чистые, индивидуальные соединения.
Целевые 1 -(2-арилоксиэтил)-4-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,3-триазолы 2а-е были испытаны на фунгицидную активность по известной методике [4] по отношению к 6 видам фитопатогенов (Таблица 3).
N^NH
Br-
V=N
K2CO3, DMF,
N^N
V=N
RT
N
R
CuSO4*5H2O,
Asc. acid THF/H2O, RT
R
N^XN
V=N
R = H, 4-Cl, 4-NO2, 3,4-Cl2, 2-CH3-4-Cl
1
Рис. 2 Метод синтеза целевых 1-(2-арилоксиэтил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,3-триазолов 2a-e _Таблица 1. Выходы и физико-химические свойства полученных соединений 1, 2a-e
Соединение Ri R2 n Выход, % Т пл., оС
1 - - 45 (ср. с лит. [3] - 89) 36-37 (ср. с лит. [3] жидкое)
2g C6H5OCH2CH2 H 1 77 64-65
2h 4-CIC6H4OCH2CH2 H 1 78 85-87
2j 4-NO2C6H4OCH2CH2 H 1 78 91-92
2k 3,4-Cl2C6H3OCH2CH2 H 1 89 81-83
21 2CH3-4CIC6H3OCH2CH2 H 1 78 80-82
Таблица 2. ЯМР-спектры полученных соединений 1, 2a-e
Соединение Данные ЯМР-спектроскопии, (S, м.д.; J, Гц, в ú^-DMSO)
1 3.37 с (1H, CH), 5.17 д (2H, CH2, J=2.9), 8.04 с (1H, C5HU,4-Trz), 8.59 с (1H, C3HU,4-Trz)
2a 4.39 т (2Н, СН2, J=5.1), 4.77 т (2Н, СН2, J=5.1), 5.22 с (2H, CH2), 6.90-6.98 м (5Н, CHAr), 7.98 С (1H, CH1,2,3-Trz), 8.20 С (1H, C5H1,2,4-Trz), 8.62 С (1H, C3H1,2,4-Trz)
2b 4.41 т (2Н, СН2, J=5.1), 4.77 т (2Н, СН2, J=5.1), 5.53 с (2H, CH2), 6.95 д (2Н, CHAr, J=8.8), 7.33 д (2Н, CHAr, J=8.8), 8.04 c (1H, CHU,3-Trz), 8.21 уш. c (1H, C5HU,4-Trz), 8.69 уш. c (1H, C3H1,2,4-Trz)
2c 4.58 т (2Н, СН2, J=5.1), 4.83 т (2Н, СН2, J=5.1), 5.52 с (2H, CH2), 7.14 д (2Н, CHAr, J=8.8), 7.21 д (2Н, CHAr, J=8.8), 7.98 c (1H, CH1,2,3-Trz), 8.19 c (1H, C5HU,4-Trz), 8.61 c (1H, C3H1,2,4-Trz)
2d 4.48 т (2Н, СН2, J=5.1), 4.82 т (2Н, СН2, J=5.1), 5.54 с (2H, CH2), 7.18 д (1Н, CHAr, J=9.5), 7.35-7.39 дд (1Н, CHAr, J=8.8, J=2.2), 7.56 д (1Н, CHAr, J=2.2), 7.98 c (1H, CH1,2,3-Trz), 8.16 c (1H, C5H1,2,4-Trz), 8.61 c (1H, C3H1,2,4-Trz)
2e 1.96 c (3H, CH3), 4.37 т (2Н, СН2, J=5.1), 4.79 т (2Н, СН2, J=5.1), 5.53 с (2H, CH2), 6.95 д (1Н, CHAr, J=9.5), 7.17-7.19 м (2Н, CHAr), 7.98 c (1H, CHU,3-Trz), 8.17 c (1H, C5HU,4- Trz), 8.62 c (1H, C3H1,2,4-Trz)
Таблица 3. Результаты испытаний in vitro 1-(2-арилоксиэтил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,3-
триазолов 2a-e на фунгицидную активность
Соединение Подавление радиального роста мицелия грибов -патогенов в % к контролю, (30 мг/л)
V.i** R.s. F.o. F.m. B.s. S.s
2a 29 21 6 14 15 21
2b 17 32 11 25 27 20
2c 39 44 17 10 11 26
2d 27 56 22 47 72 20
2e 31 46 20 32 44 30
Эталон* 41 43 77 87 44 61
*Эталон - триадимефон - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2
**V.i. - Venturia inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, B.s. - Bipolaris sorokiniana, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum.
По данным испытаний, самые активные соединения 2d, 2e содержат в своей структуре дизамещенный арилоксиэтильный фрагмент, позволяющий, по-видимому, как за счет высокой липофильности проникать в клетку гриба, так и значительно эффективнее связываться с активным сайтом фермента за счет атомов хлора, моделирующих гидроксильную группу ланостерина.
Заключение
Нами был разработан высокоэффективный двух-стадийный метод получения 1-(2-арилоксиэтил)-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,3-триазолов 2а-е по реакции «клик-химии» арилоксиэтилазидов и 1-пропаргил-1,2,4-триазола 1 с последующим разрушением их медных комплексов. Целевые соединения были исследованы на фунгицидную активность in vitro по отношению к шести видам фитопатогенных грибов. Такие соединения, как 2d, 2e превосходят эталон триадимефон по фунгитоксичности по отношению к двум из шести видов фитопатогенов.
Список литературы
1. Smith D.T., Smith B.R., Qureshi H., Njardarson J.T. // J. Chem. Ed. - 2010. - Vol. 87. - P.1348.
2. Hargrove T.Y., Wawrzak Z., Lamb D.C., Guengerich F. P., Lepesheva G.I.. Structure-Functional Characterization of Cytochrome P450 Sterol 14a-Demethylase (CYP51B) from Aspergillus fumigatus and Molecular Basis for the Development of Antifungal Drugs// J. Biol. Chem. - 2015. - Vol.290. - P. 2391623934.
3. Межд. заявка PCT WO 2008/143649, C07D 413/02. Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents./ Takhi M., Jagattaran D., Iqbal J., Selvakumar N.. - Заявл. 04.12.2007, Опубл. 27.11.2008
4. Gazieva G.A. et al. Synthesis and biological evaluation of new substituted thioglycolurils, their analogues and derivatives/ Gazieva G.A., Anikina L.V., Nechaeva T.V., Pukhov S.A., Karpova T.B., Popkov S.V., Nelyubina Y.V., Kolotyrkina N.G., Kravchenko A.N.// Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol.140.- P.141-154.
