CC BY
30
УДК 547.792.1
Иванова Ю.С., Цаплин Г.В., Попков СВ.
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ^-ЗАМЕЩЕННЫХ-4-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,2,3-ТРИАЗОЛОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ
Иванова Юлия Сергеевна, студентка 4 курса бакалавриата факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов; e-mail: [email protected]
Цаплин Григорий Валерьевич, ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева; младший научный сотрудник лаборатории №33 ИОХ РАН
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза. Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия. 2 Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия
Разработаны два альтернативных метода получения новых азольных фунгицидов, включающих в свой состав 1,2,4-триазольный и 1,2,3-триазольный фрагменты. Исследована их фунгицидная активность по отношению фитопатогенных грибов.
Ключевые слова: азолы, антимикотики, клик-химия, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, фунгицидная активность.
SYNTHESIS OF N1-SUBSTITUTED-4-(1,2,4-TRIAZOL-1-YLMETHYL)-1,2,3 TRIAZOLES AND STUDY OF THEIR FUNGICIDAL ACTIVITY
Ivanova Yulia Sergeevna, Tsaplin Grigory Valer'evich, Popkov Sergey Vladimirovich. D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia.
Two alternative methods have been developed for the preparation of new azole fungicides, which include 1,2,4-triazole and 1,2,3-triazole fragments. Their fungicidal activity against phytopathogenic fungi was considered.
Keywords: azoles, click chemistry, fungicidal activity, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole.
На рынке фунгицидов представлен целый ряд препаратов - азолов, в состав действующего вещества которых входят такие гетероциклы, как имидазол и 1,2,4-триазол. Цикл такого типа является формакофорным фрагментом действующего вещества, обуславливающим связывание его с атомом железа мишени цитохрома Р450. Данные препараты активно используются в клинической практике, что показывает современная статистика продажи лекарственных препаратов, где антимикотик вориконазол закрепился в топ 200 самых продаваемых препаратов в мире [1]. Его высокая фунгитоксичность помимо 1,2,4-триазольного цикла обусловлена 5-фторпиримидиновым фрагментом соединенным с ним через 2-гидрокси-3-метилпропановый линкер, что позволяет более тесно связываться с активным сайтом фермента. Известны данные РСА комплекса молекулы вориконазола с СУР51Б [2]. Одним из современных фармакофорных фрагментов является
1.2.3-триазольный цикл из-за своей синтетической доступности. Подтверждением этого является появление на рынке лекарственных средств антибиотика тазобактама, являющегося ингибитором /9-лактамаз. Данная работа посвящена дизайну соединений, содержащих в своем составе
1.2.4-триазольный и 1,2,3 -триазольный циклы, соединенные метиленовым линкером.
Для получения целевых молекул ^-замещенных^-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,3 -триазолов были разработаны два различных метода синтеза. Метод I (Рис.1) включает две стадии, первая - получение 1-
проп-2-инил-1Н-1,2,4-триазола путем алкилирования 1,2,4-триазола пропаргил бромидом аналогично литературной методике [3], вторая стадия основана на методе клик-химии, по реакции 1,2,4-триазолилметилацетилена и арил- или алкилазидов в присутствии катализа аскорбатом меди. На первой стадии 1-проп-2-инил-1Н-1,2,4-триазол был получен по литературной методике с выходом 45%, и впервые был охарактеризован т.пл. 36-37°С и данными ЬСМБ и ЯМР-спектроскопии. К сожалению, получение целевых соединения методом клик-химии сильно затруднено особенностями комплексообразования 1,2,4-триазольного
фрагмента с катионом меди Конденсация 1,2,4-триазолилметилацетилена с фенилазидом, катализируемая аскорбатом меди (3% мольн.) не протекает вовсе, а в случае 4-нитрофенилазида продукт удается выделить лишь с выходом 5%. По позже разработанному трехстадийному методу II (Рис.1) вначале получают промежуточные К1-замещенных-1,2,3-триазол-4-метанолы, затем их хлорпроизводные, которыми на заключительной стадии алкилировали 1,2,4-триазол аналогично [4]. Соединения 2a-f получали по известной методике [5] с выходом от 31 до 95%, дальнейшая реакция с двукратным избытком тионихлорида в присутствии пиридина протекает с выходами от 61 до 97%. Заключительную стадию алкилирования проводили в безводном ацетонитриле в присутствии поташа при кипячении, с получением целевых соединений 4a-f с выходом до 74% (Табл.1, Табл.2).
ын НСЭ
к,с<Л1 ЮЛ
К1
II:
Нл-,
¡ЧКМЫС Кь1:
тир. кт
к^ЧгСНк
ис^н ( N
Н| Пг
(. [^а^г г,о. лж. илсл. с;, асак ¡лснЗ; КТ
СИЧ 4.1 Л
г>
За-Г
4-ПС,Н4. 4-МОХ„Н4
и: 0,1.2
Рис. 1 - Методы синтеза целевых ^-замещенных-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,З-триазолов 4а^ Таблица 1. Выходы и физико-химические свойства полученных соединений 1, 2а-^ За-£ 4а^"
Соединение Я1 Я2 п Выход, % Т пл., оС
1 - - - 45 (ср. с лит. [3] 89) 36-37 (ср. с лит. [3] жидкое)
2а СбН5 - 0 95 (ср. с лит. [5] 90) 113-114 (ср. с лит. [5] 115-118)
2Ь 4-КО2СбН4 - 0 65 (ср. с лит. [5] 92) 197-198 (ср. с лит. [5] 201-202)
2с Н С6Н5 1 31 (ср. с лит. [5] 93) 76-78 (ср. с лит. [5] 75-77)
Н 4-С1С6Н5 1 32 91-92
2е С6Н5 С6Н5 1 44 85-87
2f 4-БСбН4 4-БС6Н4 1 94 -
За С6Н5 - 0 61 (ср. с лит. [6] 51) 112-113
ЗЬ 4-КО2СбН4 - 0 66 156-157
Зс Н С6Н5 1 73 112-114
За Н 4-С1С6Н5 1 97 130-132
Зf 4-БСбН5 4-БС6Н5 1 97 89-90
4а С6Н5 - 0 24 123-124
4Ь 4-КО2СбН4 - 0 74 151-152
4с Н С6Н5 1 90 97-98
- 4-С1С6Н4 1 69 89-91
4f 4-БС6Н5 4-БС6Н4 1 54 86-88
Таблица 2. ЯМР-спектры полученных соединений 1, 2а-£ Зa-f, 4a-f
Соединение
Данные ЯМР-спектроскопии, (3, м.д.; J, Гц, в й^-РМБО)
1
3,45 т (1Н, СН, J=2,5), 5,12 с (2Н, СНд), 7,97 с (1Н, С^.^-т^), 8,53 с (1Н, С^.^-т^)
2а 4,60 д (2Н, СН2ОН, J=5,1), 5,39 т (1Н, ОН, J=5,1), 7,47 т (1Н, СНд, J=8,1), 7,59 т (2Н,
_2СНдг, J=8,1), 7,90 д (2Н, 2СНЛг. J=8,1), 8,69 с (1Н, СНт^)_
2Ь 4,64 д (2Н, СН2, J =5,9), 5,41 т (1Н, ОН, J=5,6), 8,23 д (2Н, 2СНд., J=8,8), 8,43 д (2Н,
_2СНлг, ^=9,5), 8,90 с (1Н, CHтrz)_
2с 4,50-4,52 д (2Н, СН2ОН, J=4,4), 5,16 т (1Н, ОН, J=5,5), 5,57 с (2Н, СН2), 7,30-7,40 м
_(5Н, 5СНлг), 8,00 с (1Н, CHтrz)_
4,51 д (2Н, СН2ОН, J=5,1), 5,17 т (1Н, ОН, J=5,9), 5,58 с (2Н, СН2), 7,32-7,45 дд (4Н,
_4СНлг, 3J=32,2, 4J=8,6), 8,02 с (1Н, СНт^)_
2е 2,53 д (2Н, СН2ОН, J=5,1), 2,18 т (1Н, ОН, J=5,8), 7,22 д (4Н, 4СНдг, J=5,8), 7,27 с
_(1Н, СН^), 7,32-7,42 м (6Н, 6СНдг), 7,93 с (1Н, СНт^)_
2f 4,35 д (2Н, СН2ОН, J=4,4), 5,19 с уш (1Н, ОН), 7,24 д (8Н, 8СНдг, ./=7,3), 7,32 с (1Н,
_СШ3), 7,98 с (1Н, СНтгг)_
За СРС13: 4,81 с (2Н, СН2С1), 7,44-7,57 м (3Н, 3СНЛг), 7,75 д (2Н, 2СНЛг, J=8,1), 8,06 с
_(1Н, CHтrz)_
ЗЬ СРС13: 4,82 с (2Н, СН2), 8,01 д (2Н, 2СНдг, J=9,54), 8,20 с (1Н, CHтrz), 8,45 д (2Н,
_2СНлг, J=8,81)_
Зс СРС13: 4,68 с (2Н, СН2С1), 5,53 с (2Н, СЩ, 7,28-7,30 м (2Н, 2СНлг), 7,35-7,42 м (3Н, _3СНдг), 7,51 с (1Н, CHтrz)_
Зf
СРС13: 4,71 с (2Н, СНД 7,05 с (1Н, СНК3), 7,08 д (4Н, 4СНЛг, 7=2,2), 7,11 с (4Н, _4СНдг), 7,45 с (1Н, CHтrz)_
4a 5,61 с (2Н, СН2), 7,40 т (1Н, СН^, J=7,3), 7,59 т (2Н, 2СИаг, J=7,3), 7,88 д (2Н, 2СИаг, J=8,1), 8,00 с (1Н, C5H1,2,3-irz), 8,67 с (1Н, C5HU,4-Trz), 8,83 с (1Н, C3HU,4-Trz)
4b 5,64 с (2Н, СН2), 8,01 с (1Н, C5H 2 3-Trz), 8,22 д (2Н, СИд,, J=8,80), 8,45 д (2Н, СИд,, J=8,80), 8,69 с (1Н, C5H1.2.4-Trz), 9,05 с (1Н, ^H^^-Trz)
4c 5,50 с (2Н, CH2-1,2,4Trz), 5,53 с (2Н, СН2), 7,30-7,39 м (5Н, 5СНаг), 7,96 с (1Н, C5H1,2,3-Trz), 8,16 с (1Н, C5H1,2,4Trz), 8,60 с (1Н, C3H1,2,4-Trz)
4d 5,49 с (2H, CH2-1,2,4Trz), 5,59 с (2H, CH2), 7,32-7,45 дд (4H, 4СТдг, 3J=30,8, 4J=8,6),7,96 с (1H, C5H1,2,3-Trz), 8,17 с (1H, C5HU,4Trz), 8,60 с (1H, C3HU,4-Trz)
4f 5,51 с (2H, СЩ, 7,20-7,26 м (8H, 8CHa,), 7,34 с (1H, CHN3), 7,96 с (1H, C5HU,3-Trz), 8,15 с (1H, C5H1.2.4Trz), 8,60 с (1H, C3H1.Z4-Trz)
Как промежуточные 1-замещенные (N:-(l- илметил)-1,2,3-триазолы (4a-f) были испытаны на арилметил)-1,2,3-триазол-4-ил)метанолы (2a-f), так и фунгицидную активность по известной методике [7] целевые ^-замещенные-4-(1,2,4-триазол-1- по отношению к 6 видам фитопатогенов. (Табл. 3).
Таблица 3. Результаты испытаний in vitro 1-замещенных (^-(1-арилметил)-1,2,3-триазол-4-ил)метанолов (2a-f) и N1-_замещенных-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,3-триазолов (4a-f) на фунгицидную активность._
Подавление радиального роста мицелия грибов-патогенов в % к контролю, (30 мг/л)
Соединение -
V.i.** R.s. F.o. F.m. B.s. S.s
2a 3 24 17 42 19 8
2b 25 42 17 38 37 14
2d 1 27 19 29 4 7
2e 9 47 14 17 26 18
2f 79 67 82 98 71 20
4a 9 24 10 17 12 12
4b 19 42 14 19 54 11
4c 7 26 13 19 14 13
4d 7 26 18 38 17 12
4f 77 51 73 87 61 18
Эталон* 41 43 77 87 44 61
*Эталон- триадимефон - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2
**V.i. - Venturia inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme,
B.s. - Bipolaris sorokiniana, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum.
По данным испытаний, самые активные соединения 2f,4f содержат в своей структуре 4,4'-дифторфенилметильный фрагмент, позволяющий, по-видимому, как за счет высокой липофильности проникать в клетку гриба, так и значительно эффективнее связываться с активным сайтом фермента за счет атомов фтора, моделирующих гидроксильную группу ланостерина.
Работа выполнена при поддержке гранта для молодых ученых РХТУ им. Д.И. Менделеева №К-2020-017
Список литературы
1. Smith D.T., Smith B.R., Qureshi H., Njardarson J.T. // J. Chem. Ed. - 2010. - Vol. 87. - P.1348.
2. Hargrove T.Y., Wawrzak Z., Lamb D.C., Guengerich F. P., Lepesheva G.I.. Structure-Functional Characterization of Cytochrome P450 Sterol 14a-Demethylase (CYP51B) from Aspergillus fumigatus and Molecular Basis for the Development of Antifungal Drugs// J. Biol. Chem. - 2015. - Vol.290. - P. 23916-23934.
3. Межд. заявка PCT WO 2008/143649, C07D 413/02. Novel oxazolidinone compounds as antiinfective
agents./ Takhi M., Jagattaran D., Iqbal J., Selvakumar N.. - Заявл. 04.12.2007, Опубл. 27.11.2008.
4. Межд. заявка PCT WO 2016/025917, C07D 403/06. Triazoles as NR2B Receptor Inhibitors./ Schindler R., Lankau H., Hofgen N., Egerland U., Langen B., Dost R., Ward S. - Заявл. 14.08.2015, Опубл. 18.02.2016.
5. Khojastehnezhad A. Synthesis, characterization, and investigation of catalytic activity of copper(II) porphyrin graphene oxide for azide-alkyne cycloaddition// Res. Chem. Intermediates. - 2019. -Vol.45. - P.4473-4485. - DOI: 10.1007/s11164-019-03843-y.
6. L'abbe G., Bruynseels M., Delbeke P., Toppet S. Molecular Rearrangements of 4-Iminomethyl-1,2,3-Triazoles, Replacement of 1-Aryl Substituents in 1H-1,2,3 -triazole-4-carbaldehydes// Het. Chem. - 1990. -Vol.27. - P.2021.
7. Gazieva G.A., Anikina L.V., Nechaeva T.V., Pukhov S.A., Karpova T.B., Popkov S.V., Nelyubina Y.V., Kolotyrkina N.G., Kravchenko A.N. Synthesis and biological evaluation of new substituted thioglycolurils, their analogues and derivatives// Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol.140. - P.141-154.
