CC BY
7
УДК 547.792.1
Маркасов Г. В., Цаплин Г.В., Попков С.В.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОДУКТОВ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИИ М*-ЗАМЕЩЕННЫХ-^-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛАЦЕТИЛ)СЕМИКАРБАЗИДОВ В ОСНОВНОЙ СРЕДЕ
Маркасов Глеб Вадимович, студент 4 курса бакалавриата кафедры химии и технологии органического синтеза, факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов; e-mail: [email protected]
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза. Цаплин Григорий Валерьевич, ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева; младший научный сотрудник лаборатории №13 ИОХ РАН
1 ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
2 Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия Россия, Москва, 119991, Ленинский проспект, 47.
Исследована циклизация М4-замещенных-^-(1,2,4-триазол-1-илацетил)семикарбазидов в щелочной среде, которая приводит к Ы4-замещенным 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-онов и продуктам распада. Выявлены оптимальные условия реакции и показаны побочные процессы, протекающие в щелочной среде. Ключевые слова: азолы, антимикотики, семикарбазид, 1,2,4-триазол-3-он, фунгицидная активность.
PREPARATION OF CYCLOCONDENSATION PRODUCTS FROM N4-SUBSTITUTED-N1- (1,2,4-TRIAZOL-1-YLACETYL) SEMICARBAZIDES IN BASIC CONDITIONS
Markasov Gleb Vadimovich1, Tsaplin Grigory Valer'evich12, Popkov Sergey Vladimirovich1. 1Mendeleev University of Chemical Technology, Moscow, Russia. 2Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Moscow, Russia.
The cyclization of N4-substituted-N1- (1,2,4-triazol-1-ylacetyl) semicarbazides in basic conditions was studied, which leads to obtaining ofN4-substituted 5- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1, 2,4-triazol-3-ones and decomposition products. The optimal reaction conditions are identified and the side processes occurring in an basic conditions are shown. Key words: azoles, antimycotics, semicarbazide, 1,2,4-triazol-3-one, fungicidal activity.
В современном мире давно известны вещества для лечения грибковых заболеваний растений и животных на основе 1,2,4-триазола, они составляют один из наиболее широко представленных на рынке класс азолов. Их механизм действия основан на ингибировании цитохрома P450, в частности CYP51A1, участвующего в дезметиллировании ланостерина в эргоста-8,14-диен-3-ол, что в результате нарушает синтез важного для грибной клетки стерина - эргостерина. Широкое применение из-за наилучших: селективности, эффективной дозы, персистентности и экономической доступности, в России и за рубежом наиболее часто применяются следующие фунгициды: тебуконазол (1), ципроконазол (2), пропиконазол (3), эпоксиконазол (4), а относительно недавно на рынке появился фунгицид
Cl
N
IN
Cl
Me
широкого спектра действия протиоконазол (5), который действует и на класс оомицетов. В последние годы активно в строение молекулы азольных препаратов входят и другие гетероциклы на пример, пиримидины (вориконазол) (6), 1,2,4-триазол-3-оны итраконазол (7) и другие. (Рис. 1) [1] Доминирование азолов в системах защиты зерновых культур повышает вероятность формирования резистентной популяции фитопатогенов к 1,2,4-триазолтным препаратам, [2] что может быть решено разработкой комбинированных препаратов [3] или разработкой новых действующих веществ. Так, например, некоторые штаммы Candida в настоящее время устойчивы к флуконазолу, одному из первых системных антимикотиков. [4]
,—N
N^N
tt-N
n^-N
N-f
Cl^^Cl
ПропикоИазол (3)
Эпоксиконазол
(4)
Итраконазол (7)
Рис. 1 - Структуры наиболее часто применяемых фунгицидов и антимикотоков.
F
Данная работа посвящена дизайну соединений, содержащих в своем составе 1,2,4-триазольный и 1,2,4-триазол-3-оновый циклы, соединенные метиленовым линкером, с целью создания удобных интермедиатов для проведения их дальнейшей модификации, с потенциальной фунгицидной активностью. Для получения целевых молекул К4-замещенных-5 -(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,4-триазол-3-онов была разработана 4-х стадийная схема синтеза, (Рис. 2) на первой стадии которой этилхлорацетатом алкилируют 1,2,4-триазол, с получением соответствующего эфира 1 с выходом 77%. [5] Затем, этил 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетат вводят в реакцию с гидразин гидратом с получением 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида 2 с выходом 71%. [6] Далее его ацилируют различными изоцианатами в системе растворителей ТГФ:ацетонитрил, и получают К4-замещенные-№-(1,2,4-триазол-1-илацетил)семикарбазиды 3а-с с выходами от 73 до 91%. [7] На заключительной стадии проводят щелочную циклизацию, соответствующих семикбаразидов под действием 2% гидроксида натрия в воде при кипячении, что приводит к 5-замещенным-1,2,4-триазол-3-онам 4а-с с умеренным выходом до 40% (Табл.1, 2). Достаточно низкие выходы реакции стимулировали нас к последующему изучению данного процесса. Так мы
и.
N4
ОБ1
N
и.
N
N
N
К2СО3; асе10П|1Г||в; д
NCO
и.
N
N
МвсМ ТИР; Д
N4 И^
3а с
начали варьирование условий с системы этанол -гидроксид калия (1М) при использовании эквимолярного соотношения реагентов, однако, в данном случае, реакция протекает слишком продолжительное время при кипячении более 48 ч до полной конверсии исходного. Выход продукта реакции составил 12%. Увеличение количества моль щелочи в данной системе приводит к сокращению времени реакции до 24 ч., однако наблюдаются и продукты деструкции исходных семикарбазидов. Смена растворителя на н-бутанол с целью увеличения температуры приводит к образованию продуктов распада даже в случае эквимолярного количества основания. При этом выходов близких к водным системам достичь не удалось. Нами были обнаружены продукты распада, такие как 2-(1,2,4-триазол-1-ил)уксусная кислота и замещенные анилины, в зависимости от строения исходного семикарбазида, что было подтверждено ЯМР спектрами соответствующих соединений. Также было показано, что данная реакция не протекает под действием органических оснований таких, как триэтиламин и пиридин, а алкоголяты щелочных металлов аналогично приводят к деструкции при кипячении реакционной смеси.
ОБ1
N2^
И2О к. 2 ^
N
БЮИ; Д
NИ , ^И2
О
_маои__
И И2О; д
к
N
N
И-
4а-с
О
Рис. 2 - Схема синтеза 4-замещенных 5-(1,
В результате, циклоконденсация К4-замещенных-К1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)семикарбазидов в К4-замещенные-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-оны наиболее препартивно удобно протекает в системе 2% гидроксид натрия - вода при кипячении в течение 24 ч с последующим
2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-онов 4а-с
подкислением соляной кислотой. Продукты реакции извлекаются твердофазной экстракцией из остатка после нейтрализации среды и отгонки растворителя. Стоит отметить, что классические методы экстракции мало применимы ввиду высокой растворимости продуктов реакции в воде.
Таблица 1. Выходы и физико-химические свойства полученных соединений 1, 2, 3а-с, 4а-с
Соединение Я Выход, % Т пл., оС
1 - 77 Т.кип. 145-150 (10 мм рт.ст.)
2 - 71 116-117
3а СбН5 87 202-203
3Ь 4-С1СбН4 91 224-226
3с СН2С6Н5 73 175-177
4а СбН5 43 158-161
4Ъ 4-С1СбН4 30 160-162
4с СН2С6Н5 40 157-160
1
Таблица 2. ЯМР-спектры полученных соединений 1, 2, 3a-c, 4a-c
Соединение Данные ЯМР-спектроскопии, (ô, м.д.; J, Гц, в Je-DMSO)
1 1.22 т (3Н, СНз, J=7,4) 4,18 кв (1H, CH2CH3, J =7,4), 5,21 c (2H, CH2CO), 8,02 c (1H,
С5Нтге), 8,54 c (1H, C3Hxrz)
2 4,35 c (2H, NH2); 4,83 c (2H, CH2); 7,95 т (1H, C3HTrz); 8,49 т (1H, C5HTrz); 9,42 c
(1H,NH)
3a 5.01 c (2H, CH2 ), 6.96 т (1Н, С4Наг, J=7.3),7.26 т (2Н, С3Н,С5На , J=7.3), 7.44 д (2Н,
С2Н,С6Наг, J=8.1), 7.99 с (1Н, С3Нтге ), 8.24 с (1Н, C(O)NHAr), 8.53 с (1Н, C5HTrz ),
8.76 с (1Н, NHC(O)), 10.18 уш. с (1Н; CONHNH)
3b 5.01 c (2H, CH2 ), 7.31 д (2Н, С3Н,С5Наг , J=8.8), 7.49 д (2Н, С2Н,С6Наг, J=8.8), 7.99 с
(1H, C3HTrz), 8.35 с (1Н, C(O)NHAr), 8.54 с (1Н, C5HTrz), 8.93 с (1Н, NHC(O)), 10.20
уш. с (Н; C(O)NHNH)
3c 4.26 д (2H, CH2C6H5, J=5.9, A), 4.30 м (1H, CH2C6H5, Б), 4.97 c (2H, CH2C(O)),A), 5.06
с (2H, CH2C(O)), 7.07 м (5H, CHAr, Б), 7.23-7.34 м (5H, СТат,А), 7.98 c (1Н, C3HTrz, A),
8.07 c (1Н, NHCH2, A), 8.28 с (1Н, C3HTrz, Б), 8.33 c (1Н, NHCH2, Б), 8.45 с (1Н, C5HTrz,
Б), 8.53 с (1Н, C5HTrz, А), 9.41 уш.с. (1H;C(O)NHNH), 10.06 уш. с (1H;C(O)NHNH).
(cоотношение конформеров А:Б, 80:20)
4a 5.38 д (2H, CH2Trz), 7.28 м (2H, 2CHAr), 7.42 м (3H, 3CHAr), 7.87 (1H, C3HTrz); 8.10 с
(1H, C5HTrz); 12,10 c (1H,NH)
4b 5.39 c (2H, CH2Trz), 7.32 д (2H, С3Н,С5Наг, J=8.1), 7.51 д (2H, С2Н,С6Наг, J=8.8), 7.89
c (1H, C3HTrz), 8.20 с (1Н, C5HTrz), 12.08 уш. с (H, NHC(O)N)
4c 4.86 c (2H, CH2C6H5), 5.38 c (2H, CH2Trz), 7.08 д (2H, 2CHAr, J=6.9), 7.26 м (3H,
3CHAr), 7.91 c (1H, C3HTrz), 8.51 c (1Н, C5HTrz), 11.95 уш. c (H, NHC(O)N)
Список литературы
1. De Beule K., Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole //Drugs. - 2001. - Vol. 61;№. 1. - P. 27-37.
2. Uppuluri P., Ribot J. L. L. Candida albicans biofilms //Candida albicans: Cellular and molecular biology. - Cham: Springer, 2017. - P. 63-75.
3. Тютерев С. Л. Протравливание семян зерновых колосовых культур //Защита и карантин растений. -2005. - №. 3. - С. 90-132.
4. Berkow E. L., Lockhart S. R. Fluconazole resistance in Candida species: a current perspective //Infection and drug resistance. - 2017. - Vol. 10. - P. 237.
5. Srivastava S. K., Srivastava S., Srivastava S. D. Synthesis of 5-arylidene-2-aryl-3-(1, 2, 4-triazoloacetamidyl)-1, 3-thiadiazol-4-ones as antibacterial, antifungal, analgesic and diuretic agents. -2002.
6. Danagulyan G. G. et al. Synthesis of N-and C-azolyl-substituted pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines by recyclization of pyrimidinium salts //Chem. Heterocycl. Comp. - 2015. - Vol. 51; №. 5. - P. 483-490.
7. Pitucha M. et al. Synthesis and Structure of Mono-and Disubstituted Derivatives of 4, 5-Dihydro-1H-1, 2, 4-triazol-5-one //Pol. J. Chem. - 2007. - Vol. 81; №. 12. -P. 2103-2114.
