CC BY
45
УДК 66.095.39: 547.792'497.1'292 Орлова А.С., Цаплин Г.В., Попков С.В.
СИНТЕЗ 5-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2-ТИОНА И ЕГО S-АЛКИЛ ПРОИЗВОДНЫХ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Орлова Анастасия Сергеевна, студентка 4 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия
Цаплин Григорий Валерьевич, аспирант, ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия, e-mail: [email protected]
125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20
м.н.с., Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия
Попков Сергей Владимирович, к. х. н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза, Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева, Москва, Россия
Исследованы методы получения 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона в присутствии различных водоотнимающих агентов, а также получены его S-алкилированные производные с потенциальными фунгицидными свойствами.
Ключевые слова: алкилирование, 1,3,4-тиадиазол-2-тион, 1,2,4-триазол, фунгициды
SYNTHESIS OF 5- (1,2,4-TRIAZOL-1-ILMETHYL)-1,3,4-THIADIAZOLE-2-THIONE AND ITS S-ALKYL DERIVATIVES WITH POTENTIAL FUNGICIDAL ACTIVITY
Orlova Anastasiya Sergeevna, Tsaplin Grigory Valer'evich*, Popkov Sergey Vladimirovich D. Mendeleyev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia * N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia
Synthetic methods of obtaining 5- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3,4-thiadiazole-2-thione were studied using various dehydratation agents. Then S-alkilsulsulphanyl-5- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3,4-thiadiazole with potential fungicidal activity were synthesized.
Key words: alkylation, fungicides, 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole-2-thione
На рынке современных фунгицидных препаратов широко представлен класс азольных фунгицидов, которые нашли широкое применение не только в качестве средств защиты растений, но и в качестве антимикотиков, необходимых для лечения грибковых заболеваний человека. В частности, сравнительно недавно вышли на рынок агрохимических и лекарственных препаратов производные 1,2,4-триазола, например,
бромуконазол, вориконазол (Рис.1) [1,2]. Механизм действия данных препаратов основан на блокировке цитохромов Р450, отвечающих за стадию С14 -дезметилирования ланостерина, при синтезе эргостерина. Эргостерин является необходимым компонентом клеточный мембраны грибов непосредственно регулирующий ее проницаемость,
а как следствие и необходимым условием для питания клетки гриба. Также на рынке широко распространены антибиотки содержащие в своем составе 1,3,4-тиадиазольный фрагмент,
непосредственно отвечающий за активность или за продолжительность действия препарата (этазол). Мы ожидали, что сочетание двух данных гетероциклических систем позволит контролировать фунгицидную активность, продолжительность действия и липофильность целевых соединений, за счет их модификаций по экзоциклическому атому серы 1,3,4-тиадиазол-2-тиолов. Первоочередность исследований в данной области обусловлена возникновением устойчивых к современным препаратам грибков.
и
бромуконазол
вориконазол
Рис. 1. Препараты для лечения грибковых и бактериальных заболеваний
Br
h2n
F
Исходный 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразид 1 получали по известной методике [3,4]. Основным методом является взаимодействие соответствующих сложных эфиров с гидразин гидратом в этаноле при кипячении. Полученный 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразид 1 вводили в реакцию с сероуглеродом в присутствии гидроксида калия в абсолютном этаноле на холоду по методике, описанной в литературе [5], при выдерживании в течение 2 ч. Стоит заметить, что мы впервые описали физико-химические свойства полученной калиевой соли 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илацетил) гидразин карбодитионовой кислоты 2, которая была получена с выходом 78 %.
Циклоконденсацию калиевой соли 2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илацетил) гидразинкарбодитионовой кислоты 2 (после высушивания в пистолете Фишера над Р205 при при 1100С) проводили под действием серной кислоты на холоду в течение 4 ч. Далее реакционную массу подщелачивали 25% раствором аммиака до рН=5-6, осадок 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 3
отфильтровывали, получали соединение 3 с выходом 40% (Таблица1, Таблица 2). Стоит заметить, что если увеличить время реакции до 12 ч., аналогично статье [5], то наблюдается значительное снижение выхода, предположительно, из-за окисления продукта концентрированной серной кислотой.
f \
NH2NH2*H2O ЕЮНабсД м
\
CS2, КОН, EtOH
Также были проведены попытки циклоконденсации калиевой соли 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илацетил) гидразинкарбодитионовой кислоты 2 под действием таких известных водоотнимающих агентов, как полифосфорная кислота и оксихлорид фосфора (V). Но, несмотря на длительное кипячение в оксихлориде фосфора (V) (24 ч.) и нагревание в полифосфорной кислоте при 110 °С (24 ч.), целевой продукт по данным ТСХ обнаружен не был (Рис. 2). Исходный 5 -(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тион 3 был введен в реакцию с различными /9-бромфенетолами в присутствии оснований различной силы в тетрагидрофуране при кипячении. Исходя из экспериментальных данных (Таблица 3), очевидно, что необходимо наличие сильного основания трет-бутилата калия, использование которого приводит к увеличению выхода до 76%, что было показано на примере 2-метил-4-хлорфеноксиэтилбромида (Рис. 3., Таблица 3, Таблица 4). Наиболее близким аналогом являются описанные в статье [6] реакции Б-алкилирования бензимидазол-1 -илметил-1,3,4-тиадиазол-2-тионов алкилгалогенидами в присутствии сильного основания гидрида натрия. Использование слабых оснований приводит к значительному снижению выхода реакции.
1). ГОа3,12h, А ^ 2).
=5к pH=5
\
1). PPA, 110 0C, 14 h
2 2). ]ЧН3-Н20
pH=5
Рис. 2. Синтез 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона Таблица 1. Выход и физико-химические свойства полученных соединений 1, 2, 3
Соединение Выход, % Т пл., оС
1 70 (ср. с лит. [4] 90) 118-119 (ср. с лит. [4] 119-120)
2 78 189-191
40 (ср. с лит. [5] 60)
178-180 (ср. с лит. [5] 180-182)
о
n
n
3
Таблица 2. ЯМР-спектры полученных соединений 1, 2, 3
Соединение Данные ЯМР-спектроскопии, (3, м.д.; У, Гц, в й^-БМБО)
1 'И ЯМР спектр: 4,85 с (2Н, СН2), 7,97 с (1Н, С5Н^), 8,51 с (1Н, С3Н^) 9,46 с (1Н, Ж)
2 13С ЯМР спектр: 43,48 (СН2), 151,52 (С3Тге, С5Тге), 159,81 (С=Б) 101,91 (С=Б),
3 *Н ЯМР спектр: 3,70 уш. с (1Н, КН), 5,70 с (2Н, СН2), 8.09 с (1Н, C5Hтгz), 8,69 с (1Н, С3Н^)
13С ЯМР спектр:47,08 (СН2), 145,02 (С3Тге), 145,28 (С5ТВД), 152,26 (С5Тгс), 178,47 (С=0)
N-N
4 a-c
Рис. 3. Алкилирование 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона у?-бромфенетолами
Соединение R Основание Выход, %
4 а 2,4-Cl NEt3 15
4 b 2-CH3-4-Cl NEt3 16
4 b 2-CH3-4-Cl tBuOK 76
4 c 3,4-Cl tBuOK 56
Таблица 4. 'Н ЯМР-спектры алкилированных соединений 4 a, 4 b, 4 c
Соединение R Данные 'Н ЯМР-спектроскопии, (д, м.д.; J, Гц, в J6-DMSO)
4 а 2,4-Cl 3,71 т (2H, OCH2CH2S, J =6,0), 4,39 т (2H, OCH2CH2S, J =6,0), 7,20 м (1H, CH^), 7,33 м (2H, CHAr), 8,02 c (1H, C^I), 8,67 c (1H, C3Hrz)
4 b 2-CH3-4-Cl 2,73 с (3H. CHsAr), 3,75т (2H, OCH2CH2S, J =5,6), 4,31 т (2H, OCH2CH2S, J =5,6), 6,93 м (1H,"CHAr), 7,23м (2H, CHAr), 8,05 c (1H, C5Hjrz), 8,60 c (1H, C3Hjrz)
4 c 3,4-Cl 3,68 т (2H, OCH9CH9S, J=5,9), 4,34 т (2H, OCH2CH2S, J =5,9), 6,94м (1H, CHAr), 7,26 м (1H, CHAr), 7,48 м (1H, CHAr), 8,08 c (1H, C5Hjrz), 8,73 c (1H, C3Hjrz)
N
R
Реакции алкилирования 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 3 можно сравнить с S-алкилированием К4-замещенных 5-(1,2,4-триазол-1 -илметил)- 1,2,4-триазол-3 -тионов, которые также алкилировали /9-бромфенетолами в присутствии оснований различной силы с выходом от 63 до 89%[7]. К сожалению, алкилирование соединения 3, в отличие от описанных в патенте, протекает с высокими выходами только при использовании сильного основания трет-бутилата калия. Соединения 4 а, 4 b, 4 c являются близкими по строению и липофильности к соединениям, описанным в патенте [7], что позволяет предполагать наличие у них высокой фунгицидной активности.
Список литературы
1. Aguila R., Montero Gei F., Robles M., Male O. Once-weekly oral doses of fluconazole 150 mg in the treatment of tineapedis// Clin. Experim. Dermat. - 1992.-Vol.17, №6.-P. 402-406.
2. Worthington P. A. Synthesis of 1, 2, 4-triazole compounds related to the fungicides flutriafol and hexaconazole// Pest. Manag. Sci. - 1991.-Vol.31, №4.-P. 457-498.
3. Leonardi A., Nardi D.,Veronese M. Derivati nitrofuranici ad antibatterica nota VII - Sintesi ed attivita antimicrobica dell'1-imidazolilacetilidrazone e 1,2,4-triazolilacetilidrazone della 5-nitro-2-furanaldeide// Boll. Chim. Farm. - 1975. - No.114. - P. 70-72.
4. Попков С.В., Алексеенко А.Л., Тихомиров Д.С. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных ^-фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов// Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол. 2007 - Т. 50, В. 6. - С. 98-101.
5. Yu G. P., Bi W. Z., Si G. D., Yang Y. X., Aisa H. A., Xu L. Z. Synthesis and QSAR studies on 1-[(5-substituted-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) methyl]-1H-1, 2, 4-triazole as antifungal agents// Struct. Chem. - 2009.-Vol.20, №4.-P. 569-576.
6. Ramla M. M., Omar M. A., El-Khamry A. M. M., El-Diwani H. I. Synthesis and antitumor activity of 1-substituted-2-methyl-5-nitrobenzimidazoles// Bioorg. Med. Chem. - 2006.-Vol.14, № 21.-P. 7324-7332.
7. Цаплин Г.В., Попков С.В., Алексеенко А.Л., Никишин Г.И., Терентьев А.О., Кузнецова М.А., Рогожин А.Н., Сметанина Т.И. ^-Замещенные 3-алкилсульфанил-5-( 1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,4-триазолы, способ их получения, фунгицидные и рострегуляторные композиции на их основе.// Пат. РФ № 2668212. 2018. Бюл. №27
