CC BY
24
УДК: 575.174.015.3:618.19-006.6-02 Чорнобай А.В., Чорнобай М.А.
РОЛЬ ГЕН1В-РЕГУЛЯТОР1В КЛ1ТИННОГО ЦИКЛУ В РОЗВИТКУ РАКУ ШЛУНКА
УкраТнська медична стоматологiчна академiя,
Нацiональна медична академiя пiслядипломноï освiти ÍMeHÍ П.Л.Шупика
Серед найбтьш важливих проблем онкологи е досить актуальною задача вивчення д'агностично)' та прогностичноУ значимостi деяких маркерiв канцерогенезу: частоти виявлення i визначення р'!в-нв рецептор/в EGFR, Ki-67, TGF-ß1, що визначаються iмуногiстохiмiчним i '¡ммуносорбентним методами, i мутац'ш в деяких онкогенах при розвитку раку шлунку у людини. Останнi, поряд з iншими онкогенами, супресорними генами i секреторними блками, розглядаються в якостi перспективних маркерiв, що характеризують б'юлог'чну поведнку пухлини i дозволяють iндив'дуал'зувати пдходи до призначення терап'й хворим на рак шлунку. Однак молекулярно-генетичнi фактори, що лежать в основi канцерогенезу раку шлунку кишкового i дифузного тип/в, р'зш. Так, втрата гетерозиготно-стi i мутац/я р53, зменшення експресп'р27, експреся циклiну Е i 6.0-kb транскрипти 3-met гена за-лученi в процес мал'гшзацИ в'д передракових зм/'н до розвитку нтестинального типу раку шлунку. Втрата гена DCC, мутацУУ в ген APC, втрата гетерозиготност'1 (LOH) 1q, втрата р27, зменшення експрес 'й рецептора фактору росту пухлини (TgF) -ß типу I i ампл'1ф'1кац'1я гена HER2 часто по-в'язанi з п/зньою стад'ею карциноми iнтестинального типу. З iншого боку, втрата гетерозиготност'1 в хромосомi 17р, мутац/я або втрата гетерозиготност'1 р53 i мутац/я або втрата Е-кадгеринiв переважно залучен в розвиток низькодиференц/йованих дифузних форм раку шлунку. Ген EGFR (HER1) i TGF-ß1 кодують рецептор еп/дермального фактору росту, що е мембранною тирозинкназою i бере участь в регуляци багатьох клiтинних процес'т. Пперекспреш даних ген/в спостергаеться практично у вс'к пухлинах епiтелiального походження. Карциноми шлунку експре-сують EGFR майже в половинi випадюв. Причетнють TGF-ß1 до патогенезу раку шлунку вказуе на мо-жливють використання нг/бтор/в даного рецептора для терап'й злояксних новоутворень шлунку. Ключов1 слова: рак шлунку, маркери канцерогенезу, ген TGF-ß1
Дана робота е фрагментом НДР «Досл/дження ролi пол/морф/зму генiв Toll-подiбного рецептора 2(Arg753Gin) в прогнозу-seNNi рецидив/в та метастаз/в злояюсних новоутворень № держреестрацп 0114U004770»
першнього часу поки не отримано. У лiтературi практично не описана роль i значення втьноро-зчинних в сироватц кровi форм рецепторiв рос-тових факторiв у канцерогенезi РШ [1,2]. Дослн дження молекулярних механiзмiв пролiфератив-них (пперпластичних) процеав i пошук шляхiв ïx фармаколопчноТ корекци е одшею з найбтьш динамiчниx областей сучасноТ молекулярноТ ме-дицини, що розвиваються. Множинш генетичш та ешгенетичш змши в онкогенах, генах-супрессорах пухлин, регуляторах кл^инного циклу, адгезивних молекулах, генах репараци ДНК, а також генетична нестабтьнють i актива^я те-ломераз залучеш в багатостушнчастий процес канцерогенезу. Однак молекулярно-генетичш фактори, що лежать в основi канцерогенезу РШ кишкового i дифузного тишв, рiзнi [1,2,3] Так, втрата гетерозиготност i мута^я р53, зменшення експресп р27, експреая циклшу Е i 6.0-kb транскрипти 3-met гена залучеш в процес мал^-жзацп вщ передракових змш до розвитку штес-тинального типу РШ. Втрата гена DCC, мутацп в геш APC, втрата гетерозиготност (LOH) 1q, втрата р27, зменшення експресп рецептора фактора росту пухлини (TGF) -ß типу I i амплiфiка-^я гена HER2 часто пов'язаш з шзньою стадiею карциноми штестинального типу. З шшого боку, втрата гетерозиготност в xромосомi 17р, мута-^я або втрата гетерозиготност р53 i мута^я або втрата Е-кадгеришв переважно залучен в розвиток низькодиференцшованих дифузних форм РШ [4]. Прогресуванню захворювання, метаста-зування i дифузному фiброзу сприяють таю змн
Незважаючи на стабтьне зниження захворю-ваносп, рак шлунку (РШ) як i рашше залишаеть-ся актуальною проблемою сучасноТ онкологи. Тривалий час РШ - провщна причина в структурi смертност вщ онколопчноТ патологи у всьому свт. В останне десятил^тя було досягнуто зна-чного прогресу як в щентифкацп гешв, пору-шення функцп яких ведуть до розвитку раку шлунку, так i в з'ясуванш ролi кодованих ними бiлкових продук^в. Множиннi генетичнi та ешгенетичш змiни в онкогенах, генах-супрессорах пухлин, регуляторах кл^инного циклу, адгезивних молекулах, генах репараци ДНК, а також генетична нестабтьнють i актива^я теломераз залу-ченi в багатостушнчастий процес канцерогенезу. Сьогодш серед найбтьш важливих проблем онкологи е досить актуальною задача вивчення дн агностичноТ та прогностичноТ значимост деяких маркерiв канцерогенезу: частоти виявлення i визначення рiвнiв рецепторiв EGFR, Ki-67, TGF-p1 що визначаються iмуногiстохiмiчними i iмуносо-рбентними методами, i мутацiй в деяких онкогенах при розвитку раку шлунку у людини [1,2]. Останш, поряд з шшими онкогенами, супресорними генами i секреторними бтками, розглядаються в якост перспективних маркерiв, що характеризують бiологiчну поведшку пухлини i дозволяють iндивiдуалiзувати пiдходи до призначення терапи хворим РШ. Однак, незважаючи на досить значну ктькють дослiджень EGFR, VEGFR, Ki-67 i мутацiй в деяких онкогенах, однозначно' вщповд на питання про значення цих онкомаркерiв при розвитку РШ у людини до те-
В1СНИК Украгнська медична стоматологгчна академхя
ни, як амплiфiкацiя гена K-sam, втрата гешв С-met i p27, а також зниження експресп гена nm-23. Генетичнi i геномн змiни, що вiдбуваються в генах i молекулах, що беруть участь в процесах пролiферацiТ, швазп i метастазування ^^tobí фактори i Тх рецептори, сигнальнi трансдуктор, регулятори ^тинного циклу i апоптозу, молеку-ли кштинноТ адгезп, гени репарацп ДНК i матри-ксних металлопротеiнази), можуть впливати на прогноз у па^етчв з РШ [4,5]. Таким чином, РШ вiдноситься до групи гетерогенних захворювань, в основi яких знаходиться комплекс генетичних порушень, що визначають властивiсть неконт-рольованого зростання i здатнють до метастазування. Досягнення в молекулярноТ бiологiТ останнix десятил^ь надали значний вплив на розумшня природи iнiцiалiзацiТ i прогресування злоякюних утворень. Вплив конкретних генетичних порушень, що лежать в основi пухлинного росту, дозволяе виявляти специфiчнi молекуля-рнi маркери i розробляти на Тх основi тести ран-ньоТ дiагностики пухлин, що особливо актуально для амей з високим ризиком розвитку раку. Ви-вчення генетичних дефек^в може бути важли-вим для кращого розумiння зв'язку генотипу i фенотипу серед хворих в ам'ях з РШ. Подальше вивчення ^еТ проблеми поповнить знання про особливост мутацiйного процесу в рiзниx попу-ляцiяx, структурно-функцiональнi особливост генiв i сприятиме практичнiй дiагностицi спадко-воТ сxильностi до РШ. Рак шлунку розвиваеться внаслiдок сукупност активацiТ онкогенiв i шакти-вацп супресорних генiв. Багато генетичнi пору-шення (амплiфiкацiя i/або гiперекспресiя геыв EGFR (HER1) i HER2 (ERBB2), мутаци в генi р53) е вщносно неспецифiчними для РШ, тобто вияв-ляються в багатьох шших пухлинах у людини. У той же час, ряд онкогешв, наприклад гени K sam (FGFR2) i CDH1, згадуються переважно в кон-текстi гастроканцерогенезу. Спектр молекуляр-них аномалш дещо рiзниться мiж штестиналь-ними i дифузними пухлинами, хоча для бтьшос-тi вiдомиx мутацш подiбна рiзниця видаеться дещо умовною. Ген EGFR (HER1) i TGF-p1 ко-дують рецептор епiдермального фактора росту, що е мембранною тирозинкшазою i бере участь в регуляци багатьох клiтинниx процесiв. Пперек-спреая даних генiв спостерiгаеться практично у вах пухлинах епiтелiального походження. Кар-циноми шлунку експресують EGFR майже в половит випадш [6,7,8]. Причетнють TGF-p1 до патогенезу РШ вказуе на можливють викорис-тання iнгiбiторiв даного рецептора для терапп злоякiсниx новоутворень шлунку.
Близький гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), був спочатку щентифкований в пухлинах молочноТ залози. Амплiфiкацiя i пперекспре-сiя даного гена е вщносно специфiчним фактором для карцином молочноТ залози i практично не зус^чаеться в пухлинах шших локалiзацiй. Рак шлунку представляеться одним з небагатьох винятш: актива^я HER2 вщзначаеться прибли-
зно в 10-15% злоякюних новоутворень цього органу i корелюе з агресивним переб^ом захворю-вання. Подiбне спостереження е пщставою для клiнiчних випробувань з використанням гумаш-зованих HER2 специфiчних антитт - препарату Герцептин; передбачаеться, що Герцептин може полтшити результати лкування хворих з HER2-позитивною формою раку шлунку.
Практично вс пухлини вiдрiзняються актива-цiею системи анпогенезу. Одним з ключових ре-гуляторiв ангiогенезу е фактор росту ендотелш (VEGF), який вже згадувався вище. Встановле-но, що пперекспреая VEGF асоцiйована з поганим прогнозом захворювання [9]. В даний час кь лька iнгiбiторiв анпогенезу проходять оцшку кт-шчноТ' ефективносл по вiдношенню до РШ; до-сить iмовiрно, що антиангiогенна терашя неза-баром увiйде в стандарти лкування цього захворювання. Одним з найбтьш вiдомих генiв супресорiв е ген р53. Вiн виконуе безлiч рiзних функцiй. Зокрема, продукт гена р53 бере участь в розшзнаванш хiмiчних пошкоджень ДНК. У разi порушення структури ДНК ген р53 передае вщ-повiдну шформацш захисним системам клiтини, якi вщповщають за репарацiю (вiдновлення) ДНК. При неможливосп репарацп ДНК клiтина здшснюе «суТцид», спрямований на запобiгання персистенцп мутованих (потенцiйно злоякiсних) клонiв. 1нактива^я гена р53 або його мшеней представляеться одним з обов'язкових умов пу-хлинноТ прогресп. В карциномi шлунку ген р53 пiддаеться шактивацп за допомогою мiкромута-цiй, а також внаслщок делецп вiдповiдного локу-су хромосоми 17 [9,10,11]. Порушення функцю-нування супресорних генiв в пухлинах шлунку найчаспше вiдбуваеться в зв'язку з метилюван-ням Тх промоторних областей. Одна з основ ДНК - цитозин - може юнувати як в метильованш, так i в неметильованш формах. Метилювання цито-зинiв, розташованих в регуляторних областях з вщповщних генiв, асоцшоване з придушенням Тх транскрипцiТ. Мехаызм метилювання може бути пов'язаний з шактива^ею генiв репарацiТ ДНК, наприклад hMLH1, що приводить до фенотипу мiкросателлiтноТ нестабiльностi (microsatellite instability, MSI). З'ясувалося, що гени, залучен в регуляцш процесiв клiтинного циклу, диферен-цiювання морфогенетичних реакцiй i апоптозу, можуть бути об'еднан в ктька сигнальних кас-кадiв, змiни в яких, в кшцевому пiдсумку, при-зводять до виникнення злоякiсних новоутворень. До числа таких вщноситься фактор росту амей-ства TGF-p1 (трансформуючий фактор росту р1), який е полiфункцiональним цитокiном з рiз-носпрямованими ефектами фактично на ва типи кл^ин i вiдiгрaе ключову роль в процесах емб-рiо- i канцерогенезу. Сiмейство TGFp включае групу гомолопчних гетеродiмерних бiлкiв TGFp-1, -2, -3, -4. Основною iзоформою, що секрету-еться клiтинaми iмунноТ системи, е TGF-p1. Бт-ки амейства TGF-p синтезуються у виглядi пре-пропептида, з якого в результат процесингу
вiдщеплюеться сигнальний пептид i продомен з утворенням зртого бiлкa. Пропептид, або LAP (latency associated peptide), залишаеться пов'я-заним зi зрiлою молекулою нековалентними взaемодiями. Завдяки цьому зрiлa молекула бт-ка е бiологiчно неактивною, латентною формою, у виглядi якоТ TGF-p зберiгaеться в екстрацелю-лярний матриш. Активaцiя TGF-p вiдбувaеться шляхом вщщеплення пропептида LAP за участю таких фaкторiв, як протеази, штегрини, змiни рН, aктивнi форми кисню [13]. Зр^ бiлки TGF-p складаються з 112 а.о. i мютять вiд шести до де-в'яти залишш цистеТну, якi утворюють як внут-рiшньо-, так i мiжмолекулярнi дисульфiднi зв'яз-ки. Видiляють три основы типи рецепторiв TGF-p - рецептори I, II i III типу. Рецептори I i II типу е мембранними глкопротеТ'нами з молекулярною масою 55 i 70 кД. Завдяки своТй димернш струк-турi TGF-p здатний одночасно взaемодiяти з обома I i II типами специфiчних рецепторiв, тодi як рецептор III типу сприяе цьому процесу. Зв'я-зування гетеро- або гомодимер л^анда з поза-клiтинним доменом рецептора II типу призво-дить до взaемодiТ його з рецептором ром I типу i фосфорилюванню G-субдомена (мiстить SGSGSG послiдовнiсть) його внутршньо^тин-ного домену. Рецептор I типу мае серштреонш-кiнaзну aктивнiсть i фосфорилюе ряд Smad (Sma and Mad related proteins) бшмв. В даний час вн домо кiлькa рiзних Smad бтюв, якi подiляються на три типи: активуються рецептором R-Smad (Smad1, Smad2, Smad3, Smad5 i Smad8), якi утворюють комплекси з так званим загальним Smad бтком (Smad4) i проникають всередину ядра, а також шпбторы I-Smad (Smad6 i Smad7). Класичний сигнальний каскад включае фосфо-рилювання рецептором I типу i aктивaцiя Smad2 i Smad3, Тх гетеромерiзaцiю за участю Smad4 i проникнення гетеромерного комплексу всередину ядра, де вони виконують функцш фaкторiв трaнскрипцiТ [14,15,16]. В епiтелiaльних кniтинaх, в тому чи^ i молочноТ залози, передача сигналу може здшснюватися шляхом активацп Smad1 i Smad5 з подальшою aсоцiaцiею з Smad4 i ядерною транслока^ею. Всi R-Smad мютять на N-кiнцi МН1 домен, здатний зв'язуватися з ДНК, а на С-кшц МН2 домен, який бере участь в бток-бткових взaемодiях. Smad бiлки беруть участь в процес трaнскрипцiТ двома способами: або без-посередньо зв'язуючись з SBE елементами (Smad binding element) промотерних дтянок ге-нiв-мiшеней за участю свого МН1 домену, або взаемодшчи з шшими факторами транскрипцп через свiй МН2 домен. 1нтенсивн дослiдження остaннiх рокiв показали, що TGF-p можуть акти-вувати не ттьки кaнонiчний каскад Smad бшмв, але i iншi сигнaльнi шляхи. В експериментах на рiзних кттинних лiнiях описана TGF-p -залежна актива^я Erk1/2, JNK i p38, PI3K, а також Ras i Rho-подiбних малих ГТФаз. Завдяки цьому здш-снюеться перехресна взaемодiя мiж рiзними шляхами. Показано участь компонентiв МАР (мн
тоген-aKTMBaTopiB протеТ'нкшази) - сигнального шляху в нормальних епiтелiальних кттинах. Взаeмодiя декiлькох сигнальних каскадiв може здшснюватися шляхом модуляци' активностi Smad бтш за участю Wnt-, IFN-g / STAT - сигнальних шляхiв [17,18,19]. Перехреснi зв'язки з шшими шляхами передачi сигналу можуть реа-лiзовуватися за допомогою активацп рецепторiв TGF-p EGF-бiлками. Таким чином, можливють штеграцп кiлькох сигнальних шляхiв, що безпо-середньо i опосередковано активуються TGF-p розглядаеться в даний час в якост одного з мо-жливих механiзмiв його неоднозначного функцн онування в процесах злоякюноТ' трансформацп i пухлинноТ' прогреси'. Функцюнальна роль TGF-p1 в процесi канцерогенезу РШ складна i зачтае дiаметрально протилежнi процеси - супресiю i промоцш пухлинного росту. Здатнiсть TGF-p1 пригнiчувати пролiферацiю епiтелiальних клiтин, а також шдукувати апоптоз i знижувати актив-нiсть теломерази лежить в основi механiзмiв су-пресп' пухлин [20,21,22,23]. Пошук ефективних пiдходiв до прогнозування переб^у РШ з вико-ристанням iнформативних молекулярних пара-метрiв е на сьогоднiшнiй день актуальним за-вданням сучасноТ' онкологiï. TGFp1 вiдноситься до числа найбiльш перспективних молекулярних маркерiв, оскiльки вiн залучений як в регуляцш процесiв кштинноТ' пролiферацiï, диференцiю-вання, апоптозу, так i у внутршньокттины процеси i позакл^инне оточення, тобто ^ процеси, якi забезпечують пухлинну прогресш. Однак мо-лекулярно-генетичнi фактори, що лежать в ос-новi канцерогенезу РШ [24].
References
1. Imai K, Yamamoto H. Carcinogenesis and microsatellite instability: the interrelationship between genetics and epigenetics. Carcinogenesis. 2008; 29: 673-80
2. Zaridze D.G. Kartsinogenes.[Carcinogenesis] - M . "Medicine"; 2004: 575 p. (Russian)
3. Petrosyan AM, Kharchenko V.Z. Yzmenenyya proteynaz yngybytornoj systemy u bol nyh rakom zheludka. [Changes in proteinases of the inhibitory system in patients with gastric cancer]. Onkologya. 2007; 4: 303-5. (Russian)
4. Cletus A. Ki-67 proliferation index and gastric cancer: Answers or more questions J. Surg. Oncology. 2010; 102 (3): 199-0.
5. Y myanytov EN. Epydemyologyya i byologyya raka zheludka. [Epidemiology and biology of stomach cancer]. Praktycteskaya onkologyya 2009; 1: 1-6. (Russian)
6. Grygoreva ES, Bukurova YuA, Cherdyntseva NV. 2D proteomyka raka zheludka: ydentyfykatsyya belkov s povyshennym syntezom v opuholy. [2D proteomics of gastric cancer: identification of proteins with increased synthesis in the tumor]. Sybyrsky'j onkologycheskyj zhurnal 2009; 5 (35): 37-2. (Russian)
7. Stepanov YV, Zavyalova MV, Grygoreva ES. Klynyko-morfologycteskye i molekulyarno-genetycteskye osobennosty' yntestynalnogo i' dyffuznogo typov karcynom zheludka. [Clinical-morphological and molecular-genetic features of the intestinal and diffuse types of carcinoma of the stomach]. Sybyrsky'j onkologychesky'j zhurnal 2010; 4 (40): 55-66. (Russian)
8. Grygor eva ES, Bukurova YA, Krasnov GS. Ydentyfy'kacyya belkov s povyshennym urovnem synteza v zlokachestvennbix opuxolyax zheludka: sravnenye rezul'tatov dvumernogo эlektroforeza u byoynformatycheskogo poyska. [Identification of proteins with an increased level of synthesis in malignant tumors of the stomach: a comparison of the results of two-dimensional electrophoresis and bioinformatic search. Molekulyarnaya byologyya. 2011; 4: 738-3. (Russian).
9. Belyavskaya VA, Vardosanidze VK, Smirnova OU. Geneticheskiy status p53 pri rake zheludka: somaticheskie mutacii I polimorfism kodona 72. [Genetic status of p53 in stomach cancer: somatic mutations and codon polymorphism 72. Buleten' eksperymentalnoy
В1СНИК Украгнська медична стоматологгчна академя
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
biologii I medytsyny. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006; 2: 202-4. (Russian)
Lee HK, Lee HS, Yang HK. Prognostic significance of Bcl-2 and p53 expression in gastric cancer. Int. J. Colorectal. Dis. 2003; 18: 518-25.
Liu XP, Tsushimi K, Tsushimi M, Tsushimi M. Expression of p53 protein as a prognostic indicator of reduced survival time in diffuse-type gastric carcinoma. Pathol. Int. 2001; 51: 440-5 Sanz-Ortega J, Steinberg SM, Moro E, Saez M, Sanz-Esponera J, Merino MJ. Comparative study of tumor angiogenesis and immu-nohistochemistry for p53, c-ErbB2, c-myc and EGFr as prognostic factors in gastric cancer. Histol. Histopathol. 2000; 15: 455-62. Shi H, Xu JM, Hu NZ, Xie HJ. Prognostic significance of expression of cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor in human gastric carcinoma. World J. Gastroenterol. 2003; 9: 1421-6. Barros R, da Costa lT, Pinto-de-Sousa J et al. CDX2 autoregulation in human intestinal metaplasia of the stomach: impact on the stability of the phenotype. Gut. 2011; 60 (3): 290-8. Barros R, Camilo V, Pereira B et al. Pathophysiology of intestinal metaplasia of the stomach: emphasis on CDX2 regulation. Biochem. Soc. Trans. 2010; 38 (2): 358-3.
Alves MK, Ferrasi AC, lima VP et al. Inactivation of COX-2, HMLH1 and CDKN2A gene by promoter methylation in gastric cancer: relationship with histological subtype, tumor location and Helicobacter pylori genotype. Pathobiology. 2011; 78 (5): 266-276. Ferrasi AC, Pinheiro NA, Rabenhorst SH et al. Helicobacter pylori and EBV in gastric carcinomas: methylation status and
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
microsatellite instability// World J. Gastroenterol. 2010; 16 (3) : 312-5
Kang JM, Lee BH, Kim N, Lee HS. CDX1 and CDX2 expression in intestinal metaplasia, dysplasia and gastric cancer. J. Korean Med. Sci. 2011; 26 (5): 647-53.
Kouraklis G, Katsoulis IE, Theocharis S, Tsourouflis G, Xipolitas N, Glinavou A, Sioka C, Kostakis A. Does the expression of cyclin E, pRb, and p21 correlate with prognosis in gastric adenocarcinoma? Dig. Dis. Sci. 2009; 54: 1015-20.
Lazar D, Taban S, Ardeleanu C, Simionescu C, Sporea I, Cornianu M, Vernic C. Immunohistochemical expression of the cyclooxygenase-2 (CDX-2) in gastric cancer. The correlations with the tumor angiogenesis and patients' survival. Rom. J. Morphol. Embryol. 2008; 49 : 371-9.
Leung WK, To KF, Chu ES, Chan MW, Bai AH, Ng EK, Chan FK, Sung JJ. Potential diagnostic and prognostic values of detecting promoter hypermethylation in the serum of patients with gastric cancer. Br. J. Cancer. 2005; 92: 2190-4.
Liu F, Pan K, Zhang X, Zhang Y, Zhang L. Genetic variants in cyclooxygenase-2, expression and risk of gastric cancer and its precursors in a Chinese population. Gastroenterology. 2006; 130: 1975-84.
Otsubo T, Akiyama Y, Yanagihara K, Yuasa Y. SOX2 is frequently downregulated in gastric cancers and inhibits cell growth through cellcycle arrest and apoptosis. Br. J. Cancer. 2008; 98: 824-31. Scartozzi M, Galizia E, Freddari F, Berardi R. Molecular biology of sporadic gastric cancer: prognostic indicators and novel therapeutic approaches. Cancer Treat. Rev. 2004; 30: 451-9.
Реферат
РОЛЬ ГЕНОВ-РЕГУЛЯТОРОВ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА В РАЗВИТИИ РАКА ЖЕЛУДКА Чорнобай А.В., Чорнобай М.А.
Ключевые слова: рак желудка, маркеры канцерогенеза, ген TGF-P1
Среди наиболее важных проблем онкологии является весьма актуальной задача изучения диагностической и прогностической значимости некоторых маркеров канцерогенеза: частоты выявления и определения уровней рецепторов EGFR, Ki-67, TGF-p1, определяемых иммуногистохимическим и иммуносорбентным методами, и мутаций в некоторых онкогенах при развитии рака желудка у человека. Последние, наряду с другими онкогенами, супрессорными генами и секреторными белками, рассматриваются в качестве перспективных маркеров, характеризующих биологическое поведение опухоли, и позволяют индивидуализировать подходы к назначению терапии больным раком желудка. Однако молекулярно-генетические факторы, лежащие в основе канцерогенеза рака желудка кишечного и диффузного типов, различные. Так, потеря гетерозиготности и мутация р53, уменьшение экспрессии р27, экспрессия циклина Е и 6.0-kb транскрипты 3-met гена вовлечены в процесс малигниза-ции от предраковых изменений в развитии интестинального типа рака желудка. Потеря гена DCC, мутации в гене APC, потеря гетерозиготности (LOH) 1q, потеря р27, уменьшение экспрессии рецептора фактора роста опухоли (TGF) -р типа I и амплификация гена HER2 часто связаны с поздней стадией карциномы интестинального типа. С другой стороны, потеря гетерозиготности в хромосоме 17р, мутация или потеря гетерозиготности р53 и мутация или потеря Е-кадгеринов преимущественно вовлечены в развитие низкодифференцированных диффузных форм рака желудка. Ген EGFR (HER1) и TGF-p1 кодируют рецептор эпидермального фактора роста, является мембранной тирозинкиназы и участвует в регуляции многих клеточных процессов. Гиперэкспрессия данных генов наблюдается практически во всех опухолях эпителиального происхождения. Карциномы желудка экспрессируют EGFR почти в половине случав. Причастность TGF-p1 в патогенез рака желудка указывает на возможность использования ингибиторов данного рецептора для терапии злокачественных новообразований желудка.
Summary
THE ROLE OF CELL CYCLE REGULATORY GENES IN THE DEVELOPMENT OF STOMACH CANCER Chernobay A. V., Chernobay M. A.
Kay words: stomach cancer, carcinogenesis markers, TGF-P1 gene
Among the most important challenges in oncology, the task of studying diagnostic and prognostic significance of some carcinogenesis markers is absolutely relevant, and namely the frequency of detection and identification of levels of EGFR, Ki-67, TGF-p1 receptors detected by immunohistochemical and immunosorbent methods, and mutations in some oncogenes through the progression of cancer stomach in humans. The latter, along with other oncogenes, suppressor genes and secretory proteins, are considered as perspective markers that characterize the biological behaviour of the tumour and allow clinicians to adhere the patient-centred approaches in choosing proper therapy for patients with stomach cancer. However, the molecular genetic factors underlying the carcinogenesis of stomach cancer of the intestinal and diffuse types are different. Thus, the loss of heterozygosity and the mutation of p53, reduction of p27 expression, cyclin E expression and 6.0-kb transcripts of the 3-met gene are involved in the process of malignancy from precan-
cerous changes to the development of the intestinal type of RH. Loss of the DCC gene, mutations in the APC gene, loss of heterozygosity (LOH) 1q, loss of p27, tumour growth factor (TGF) -p receptor type I (I) and the amplification of the HER2 gene are often associated with the late stage of intestinal carcinoma. On the other hand, the loss of heterozygosity in chromosome 17b, the mutation or loss of heterozygosity of p53, and the mutation or loss of E-cadherins are mainly involved in the development of low-differentiated diffuse forms of stomach cancer. The gene EGFR (HER1) and TGF-p1 encode an epidermal growth factor receptor, which is a membrane tyrosine kinase, and is involved in the regulation of many cellular processes. Hyperexpression of these genes is observed in virtually all tumours of epithelial origin. Gastric carcinoma expresses EGFR in almost half of cases. The involvement of TGF-p1 in the pathogenesis of stomach cancer indicates the potential use of inhibitors of this receptor for the treatment of malignant tumours of the stomach.
УДК 616.724-038 Яценко П.1.
ВИДИ ДИСФУНКЦЮНАЛЬНИХ СТАН1В СКРОНЕВО-НИЖНЬОЩЕЛЕПНОГО СУГЛОБУ ЗА ЕТЮЛОГ16Ю ТА ОСОБЛИВОСТЯМИ ÏX ПАТОГЕНЕЗУ
УкраТнська медична стоматолопчна акаде1^я, м. Полтава
4u^eHHi публ'кацИ у фахових стоматолог'чних та загальномедичних виданнях за останн клька ромв в'дображають зростаючий iнтерес до проблеми дисфункцональних станв скронево-нижньощелепного суглобу (СНЩС), що пояснюеться значною к'тьк'ютю таких пацieнтiв, пол/морф-змом клiнiчних прояв'т, пов'язаних з р'зною ет'олог'ею цих станв, особливостями патогенезу, що обумовлюе труднощ!' Ух д'агностики i лкування. Визначено, що до ведучих чинниюв у розвитку дис-функцональних станв СНЩС в'дносять оклюзiйно-артикуляцiйнi, нейром'язовi порушення, хронiчну травму суглоба. Основними факторами в розвитку оклюзiйно-артикуляцiйноï дисфункцн е к'нцев! дефекти зубних ряд'т, порушення мiжальвеолярних в/'дстаней в зв'язку з пдвищеною стертстю жувальних поверхонь зуб'т, прикус, що знижуеться, та \н. Вважаеться, що пров'дною ланкою у розвитку нейром'язового синдрому е м'язовий спазм. Неврогенний фактор у розвитку нейром'язового виду дисфункцн СНЩС характерний для осб з лабльною нервовою системою. До причин розвитку травматичноï дисфункцн СНЩС в'дносять неадекватно тривалi л^вальн заходи стоматолог'т, коли патент з в 'дкритим ротом годинами проводить в крслi лiкаря при реставрацИ зуб'т, зняттi в'дбитк'т, складному видаленн нижнiх молярiв. 1снуе поступальна та багатофакторна концепцИ розвитку дисфункцн СНЩС. Тому пошук ведучих ланок механ1'зм1в розвитку окремих вид 'т дисфунк-ц/'й СНЩС е постшним процесом, що мотивуе фах1вц1в i в'дкривае новi можливостi використання сучасних методик обстеження пацieнтiв для об'ектив'зацИ диференцiально-дiагностичного проце-су i проведення адекватного ефективного лкування. Ключов1 слова: скронево-нижньощелепний суглоб, дисфункцп', етюлопя, патогенез.
Дана робота е фрагментом НДР кафедри ортопедично'1 стоматологи' i iмплантологiï УМСА по комплексна темi: «Новi технологи, сучаснi и вдосконаленi зуботехнiчнi матерiали в реабттацп хворих з патологieю зубощелепноТ системи (держа-вний реестрацИйний № 0111U006304).
Щелепно-лицева область, за даними ряду до проблеми дисфункцюнальних сташв СНЩС,
топографоанатомiв i фiзiологiв, входить в так що пояснюеться значною ктькютю таких па^ен-
звану стоматогностичну систему. Пщ стоматог- ^в, полiморфiзмом кл^чних проявiв, що обумо-
ностичною системою розумiеться комплекс вза- влюе недостатню вивченють цього питання, тру-
емодшчих структур i функцш голови i шиТ. Робо- днощi дiагностики i лкування, i ставлять ц за-
та системи залежить вщ нормального функцю- хворювання в ряд важливих проблем медичноТ
нування кожноТ з ïï частин. Нав^ь незначш по- науки [2]. Образно помiчено, що контингент хво-
рушення в стоматогностичнш систему що вклю- рих з дисфунк^ями СНЩС, у яких виникають
чае кютки мозкового i лицевого черепа, нижню склады дiагностичнi задачi не ттьки перед сто-
щелепу, зуби, пщ'язикову кютку, ключица груди- матологами, а й перед невропатологами, отола-
ну i пов'язан з ними м'язи i зв'язки, дентоальве- рингологами, вертебрологами, а iнодi i психiат-
олярн суглоби, судинну, лiмфатичну i нервову рами. [3].
системи цих зон, вщображаються на анатомо- Багаторiчний науково-практичний досвщ ви-функцюнальних характеристиках вах компонен- вчення дисфункцюнальних сташв СНЩС, особ-^в скронево-нижньощелепного суглобу ливо за останш 20 рош, визначив Тх частоту. (СНЩС), що входять в цю систему, тобто спри- Кл^чш ознаки суглобових дисфункцш, зпдно з яють виникненню м'язово-суглобових дисфунк- публка^ями провщних фахiвцiв 90 рош мину-цш [1]. лого сторiччя, виявлялися у 14-40% усього начислены публкаци у фахових стоматолопч- селення, а у останш роки патолопя СНЩС серед них та загальномедичних виданнях за останш уражень зубо-щелепного апарату займае трете ктька рош вщображають зростаючий штерес мюце пюля карiесу i захворювань пародонта.
