CC BY
17
The specific pathomorphological changes in multiple sclerosis are caused by activation of immunological reactions, including macrophages, B-lymphocytes with production of antibodies, which leads to the myelin sheath damage. Immunopathological reaction in MS leads not only to the destruction of myelin, but also to the development of vascular inflammatory and proliferative processes of the derivatives of mesenchyme and glia with subsequent formation of the multiple sclerosis plaques.
Macroscopically, no specific changes are revealed during the external examination of the brain and spinal cord in multiple sclerosis, though, sometimes, the edema and thickening of pia mater is noted. The mass of the brain can be reduced. Convolutions of brain are narrowed; sulci between them are broad and deep, indicating about growing atrophic processes. Ependyma is usually smooth, shiny, in some cases is tuberous, due to the subependimal gliosis.
Histologically, three types of the plaques are distinguished depending on the stage of morphogenesis: the acute plaques (active foci of demyelination), chronic (inactive foci) and chronic foci with signs of activation.
Edema, inflammation, re- and demyelination, gliosis, damage to axons is observed in the development of multiple sclerosis. Demyelination and death of axons lead to atrophy of the brain and spinal cord. Morphologically, the nature and progress of the pathological process, developed in multiple sclerosis, is heterogeneous. It is known that autoimmune responses in MS, manifested by the foci of demyelination, are involved in the pathogenesis of other diseases of the nervous system (inflammatory, vascular, etc.). In addition, the cause of the myelin disintegration can be a chronic hypoxia and metabolic disorders. They are crucial in the differentiated diagnosis of the disease. Multifactorial nature of multiple sclerosis to a certain extent reflects heterogeneity of the demyelinating process.
Key words: multiple sclerosis, pathogenesis, morphology.
Рецензент - проф. Старченко 1.1.
Стаття надшшла 22.01.2019 року
DOI 10.29254/2077-4214-2019-1-1-148-70-75 УДК 575.174.015.3:618.19-006.6-02 *Чорнобай А. В., **Чорнобай М. А.
МЕДИКАМЕНТОЗНЕ Л1КУВАННЯ РАКА ШЛУНКА *УкраТнська медична стоматолопчна академт (м. Полтава) **Нацюнальна медична академ1я шслядипломноТ освгги iMeHi П.Л. Шупика (м. Кшв)
Зв'язок публшацм з плановими науково-дослщ-ними роботами. Дана робота е фрагментом НДР «Дослщження ролi полiморфiзму гешв Toll-подiбного рецептора 2(Arg753Gin) в прогнозуванш рецидивiв та метао^в злояшсних новоутворень», № державно! реестрацп 0114и004770.
Вступ. Рак шлунка (РШ) залишаеться одним з най-поширешших онколопчних захворювань i займае четверте мкце по частой в структурi онкозахворю-ваносл, а як причина смерт онколопчних хворих, знаходиться на другому мкц i на його частку припа-дае понад 10% смертей. Ш^чно в свт рееструеться бтьше 750 тисяч випадшв захворювання i близько 620 000 випадмв смерт вщ РШ. УкраТна за рiвнем за-хворюваност займае 8-9 мкце в десятц краТн з най-бiльш високою захворюванiстю РШ - 24, 7 (чоловти 42, 1, жiнки - 16, 2), щорiчно вперше дiагностуеться близько 14 000 хворих, переважно в N1^1 стадiях, тому однорiчна летальнiсть досягае 63% [1].
В США з числа хворих з локальною формою раку шлунка, виявлено! при первиннш дiагностицi, у 45% протягом 5 рошв розвиваються метастази. Репонар-на форма у 85% пащенлв прогресуе i переходить в метастатичну фазу хвороби. У Великобританп серед пацiентiв з резектабельною пухлиною, якi отримали дооперацiйну хiмiотерапiю, 5^чна виживанiсть ста-новить 36%. Однак при поширених або метастатич-них формах порога 5^чно! виживаностi досягають тiльки 5-20% хворих. З числа щорiчно дiагностова-них хворих в 85% випадшв вiдразу або протягом 2-3 рошв хвороба переходить в метастатичний етап. При цьому необхщно зазначити, що медiана виживаност1 хворих на метастатичний рак шлунка, яких лтува-ли симптоматично, обчислюеться термшом на 3-4 мiсяцi [2].
Xipypri4He лiкування е основним методом при раку шлунка. В даний час у свтэвш практик накопи-чений величезний кл^чний матерiал щодо застосу-вання рiзних варiантiв втручання при злояшсних пух-линах шлунка: розширеш i супер розширенi операцп, а також розширеш i супер розширеш лiмфодiссекцN (ЛД) (D2, D3, D4) [2,3]. Аналiз результатiв показав, що виконання подiбних операцiй дозволило полтшити вiддаленi результати лiкування практично при вах стaдiях захворювання [3]. З шшого боку, виникають сумнiви в доцтьносп подальшого нарощування хи рурпчно!' arресивностi при вирiшеннi ще! проблеми [4]. Хiрурriчний метод лiкувaння практично досяг межi сво'х можливостей, що вщбиваеться на стабЫ-заци показнишв виживання прооперованих пaцiентiв протягом останнього десятилiття [3,4].
Агресивний перебir раку шлунка, рання дисеми нaцiя вимагають розробки додаткових системних методiв лтування, в першу чергу - ад'ювантно!' хи мютерапп (АХТ). На момент встановлення дiarнозу, близько 46% хворих, вже мають III стaдiю захворювання, тобто вщносяться до катетрп пaцiентiв пiдляraють в тому чи^ i медикaментознiй терапи. Ад'ювантна хiмiотерaпiя нaцiленa на мтрометаста-зи РШ, що залишилися пiсля хiрурriчноrо видален-ня первинно!' пухлини. На даний момент не кнуе стaндaртiв АХТ при РШ, так як результати мiжнa-родних дослщжень суперечливi [5,6]. Так, в Японп в ад'ювантному режимi позитивно зарекомендували себе похщш фторпiримiдинiв препарат S1, UFT [7]. Але Ц результати виявилося неможливим екстрапо-лювати на европейськi кражи i Америку. У рядi евро-пейських i американських дослiджень АХТ при РШ не привела до полтшення виживаносл, як безрецидив-но'! [8], так i за^льно!' [8,9,10,11,12,13]. Також немае
единоТ думки стосовно схем хГмютерапи. 1снуе без-лiч схем, в основi яких препарати рiзних MexaHi3MiB дм (фтортримщини, препарати платини, препарати таксанового ряду i т. д.), i поки жодна з них не ви-знана стандартною [13,14]. У той же час в практик клЫчних установ онколопчного профiлю АХТ засто-совуеться широко. Необхщшсть пошуку ефективних схем додаткового лГкарського лiкування диктуеться незадовiльними результатами стандартного хГрурпч-ного лiкування, при якому прогресування тсля хГрур-пчного лiкування настае у половини хворих навпъ при 2 стадп [15]. Важка супутня патолопя у хворих РШ часто змушуе знижувати дози препаралв в комбша-цiях, використовувати менш токсичнi одно-двоком-понентнi схеми. Найбтьш часто використовуються малотоксичнi, схеми АХТ: монохiмiотерапiя 5-фто-рурацилом i його поеднання з неплатиновими препаратами - ELF, FL. У той же час, в цтому рядi япон-ських дослiджень перевага поеднання хiрургiчного лiкування з хiмiотерапiею в порiвняннi з тiльки хи рургiчним було продемонстровано при використанн1 единого препарату в ад'ювантi [16]. Однак все-таки бГльшГсть учених сходяться на думцГ, що найбiльш перспективы багатокомпонентш схеми з препаратами платини. Так, в азiатському дослщженш CLASSIC було продемонстровано значуще збшьшення без-рецидивноТ виживаностi на схемi CAPOX (капецита-бин + оксалтлатин) в порiвняннi з тiльки хiрургiчним лiкуванням 74% проти 59% (зниження вщносного ризику прогресування на 44%, вГдношення ризикiв 0,56, Р <0, 0001) [3]. Ад'ювантна хiмiотерапiя знижу-вала ризик смертi на 18,0% i покращувала загальну виживанiсть на 6,0% [6]. ПГсля 2006 року опублтова-но ще 6 метааналiзiв, присвячених даному питанню. АХТ сприяла хоч i невеликому, але статистично зна-чущому полiпшенню виживаностi у пацГентГв з резек-табельним РШ. Загальна виживашсть при проведен-ш АХТ становить у пацiентiв захщноТ популяцп 13,0% -56,0% i 70,0% - 84,0% - у хворих схщноТ популяци [1]. Використання оральних фтортримщишв пiсля радикальноТ операцГТ з приводу резектабельного РШ покращуе виживашсть пацГентГв схiднiй популяцп [3,17]. Ефектившсть АХТ не залежить вщ глибини швазп пухлини в стшку шлунка [18]. АХТ ефективнiше при наявност метастазiв у регiонарних лГмфатичних вузлах [18]. Використання АХТ статистично значимо зменшуе тльшсть рецидивiв [19]. На даний момент опублтовано велику тльмсть дослiджень, присвячених вивченню АХТ при РШ. Важливо, що результати дослГджень з США i краТн бвропи суттево вГдрГзня-ються вГд результатiв, отриманих вченими з Японп i КореТ. З 25 дослщжень 7 проведенi в Япони i КореТ, решта 18 - в США i краТнах бвропи. Статистично значуще полтшення виживаност у пацiентiв з АХТ вГд-значено в 57,1% дослiдженнях зГ «схГдного» регiону i тГльки в 22,2% робп" з краТн «захщного» регГону. Не-зважаючи на те, що питання необхщносл АХТ тсля радикальноТ операцп з D2 ЛД у пацГентГв «захщноТ» популяцп з РШ залишаеться вГдкритим, бГльшГсть протоколГв при РШ включае обов'язкове використання АХТ [3].
Використання неоад'ювантноТ терапГТ (НеоАХТ) ще бГльш дискутабельне чим АХТ. Проведення пе-редоперацшноТ системноТ терапГТ дозволяе терапев-тичним агентам найбтьш точно досягати пухлини i,
природно, бiльш ефективно реалiзовувати свою дiю. Все це дозволяе, по-перше, зменшити масу пухлини, що при певних обставинах може дозволити виконати оперативне втручання в меншому обсязк Канншгем з спiвавторами (MAGIC Trial) [20] провели рандоми зоване дослщження впливу ECF-режиму хГмютерапи для пацiентiв зi стадiею пухлинного процесу > IIA [11]. У дослГдження включено 503 клiнiчних випадки, з яких 74% мали локалiзоване ураження (аденокар-циноми) будь-якого з вщдшГв шлунка; в 11% випад-кiв вiдмiчена кардiоезофагальна карцинома з аде-ногенним гiстологiчним варiантом i ще 15% випадмв представленi аденокарциномами нижньо грудного i абдомшального вщдшу стравоходу. Пацiентам про-водилися 3 передоперацшних курси системноТ те-рапп епiрубiцiном, цисплатином i фторурацилом. СлГдом за неоад'ювантною терапiею проводилось оперативне втручання, тсля чого патентам прово-дилося ще 3 курси ад'ювантноТ полГхГмютерапп тими ж препаратами. У грут (НеоАХТ) 5-рiчна виживашсть склала 36%, тодi як в грут тГльки хiрургiчного лiкування вона склала 23%. Авторами вщзначено значне збшьшення термiнiв появи рецидивiв i прогресування. В шшому англшському дослiдженнi у 502 хворих оцшювали роль периад'ювантноТ терапи резектабельного раку шлунка (три цикли хГмютерапи за схемою ECF до операци i три цикли тсля операцп) в порГвнянш з чисто хГрурпчноТ групою. П'ятирГчна загальна виживанiсть склала вщповщно 36 i 23% [5]. Таким чином проведення неоад'ювантноТ полГхГмютерапп хворим мiсцево з розповсюдженими формами раку шлунка не попршуе безпосередш результати i покращуе вщдалеш результати лiкування. Однак незважаючи на достатнi успГхи АХТ i НеоАХТ при РШ максимальш завдання медикаментозноТ терапп по-ставленi при лтуванш мiсцевопоширеного РШ.
До недавнього часу ефектившсть ХТ при пошире-ному та дисемшованому РШ тддавалася сумнiвам. Виправданим варiантом лiкування вважалася тд-тримуюча та симптоматична тератя (ПСТ). За дани-ми офщшноТ росшськоТ статистики за 2009 р з 12621 хворих РШ ХТ отримали тГльки 0,1% [5,6]. Таким чином, при мГсцевопоширеному нерезектабельному РШ (МРНРШ), який зустрГчаеться у 8-20% нововияв-лених хворих (це вГд 3 до 7 тисяч чоловГк щорГчно), спецГальне протипухлинне лГкування отримують одиницГ. МонохГмГотерапГя або комбГнована ХТ? Ви-ходячи з того що бГльшГсть пацГентГв на момент постановки дГагнозу РШ мають занедбану стадш хво-роби i не можуть бути радикально прооперованГ, ХТ в данш ситуацп може бути спрямована на зниження тяжкост симптомГв i полГпшення виживаностГ. Про-тягом багатьох рошв найбГльш широко використову-ваним протипухлинним препаратом в лтуванш РШ був 5-фторурацил (5-ФУ), з частотою вщповщГ пухлини 10-20% [10]. У 2006 р. Wagner et al. опублшували метааналГз, в якому були узагальнеш данГ 3 рандомГ-зованих дослГджень, i показали, що використання ХТ при поширеному РШ приводить до скорочення ризику смертГ в порГвнянш з ПСТ (вщношення ризикГв (ВР) 0,39; 95%, збшьшення медГани загального вижи-вання з 4,3 мГс. до 11 мГс. [20]. За даними шшого систематичного огляду, опублГкованого Cochrane в 2010 р., при використанш ХТ первинна вГдповГдь пухлини, що представляе собою суму повних, часткових регре-
сш i стаб^зацп пухлинного росту, склала вщ 33% до 50% [4]. Час до прогресування склало 6,5-7,8 мкящв при ХТ в порiвняннi з 2,7-2,0 мк. при ПСТ (р <0,0001) [16]. На шда^ результат цих дослщжень сьогодн1 вважаеться неетичним вщмовляти хворому пошире-ним (локально i / або системно) неоперабельним РШ в проведены ХТ. Але ц позитивы за результатами дослщження привели до виникнення нових питань, на ям необхщно дати вiдповiдь.
В наступному оглядi Cochrane 2012 р. були уза-гальненi результати 13 проспективних рандомiзова-них дослiджень, що включали 1914 хворих неоперабельним мкцево, рецидивним i метастатичним РШ. Порiвнювалися режими моно-ХТ 5ФУ i ПХТ двома i трьома препаратами з використанням цисплатину, антрациклЫв, 5ФУ. Аналiз показав перевагу комби новано'|' ХТ в порiвняннi з моно-ХТ. Час до прогресування склав 5,6 проти 3,6 мк, медiана загального виживання (ЗВ) - 8,3 мк. проти 6,7 мк. Токсичнiсть в цтому була вище в груш ПХТ, але рiзниця не була статистично значущою. Токсичнi смертi були зарее-строванi у 1,5% i 1,1% при ПХТ i моно-ХТ вщповщно [4]. Недолгом бiльшостi дослщжень в цьому мета-аналiзi було те, вони включали поеднання 5-ФУ i ан-трациклiнiв, без препаралв платини. Тому, ймовiр-но, оптимальш результати не були досягнутi. Таким чином, на сьогодшшнш день при рiзноманiттi схем ХТ в моно- або комбшованому режимi не кнуе единого стандарту у виборi лiкування. В даний час бшь-шiсть онкологiв при початково задовшьному станi хворих схиляються до вибору багатокомпонентних схем ХТ, вщ яких очтуеться бiльший протипухлинний ефект.
Важливими завданнями в лiкуваннi дисемшо-ваного раку шлунка е «конверсiя» нерезектабель-них метастазiв в резектабельнi, i «безпрограшне» зменшення пухлини при масивному поширенш. Стандартним пiдходом для виршення даних питань е застосування штенсивно! протипухлинно'| медика-ментозно'| терапи, а саме двокомпонентних режимiв хiмiотерапií з анти-EGFR / анти-VEGF-антитiлами або трикомпонентних режимiв цитостатикiв [5,6]. Крiм того, для режимiв FOLFOX, FOLFIRI одним з варiантiв практичного вирiшення зазначених проблем е застосування трикомпонентних режимiв хiмiотерапií iз за-мшою тривалих iнфузiй 5-фторурацилу на капецита-бин. Першi результати лiкування даною комбiнацiею опублiкувала група вчених Нацюнального iнституту раку (Мiлан) [13], яка в II фазi дослiдження проводила хiмiотерапiю в режимi COI: iринотекан 180 мг/м2 1-й день; оксалиплатин 85 мг/м2 в 2-й день; i капе-цитабин 2000 мг/м2 в день в 2-6-й день кожш 2 тижш [21]. Ефектившсть i токсичшсть склали 63% частоти об'ективного ефекту i 24% дiареí, що дозволило авторам рекомендувати розроблений режим для «кон-верси» нерезектабельних метаа^в. 1нша ^алшська група (GONO) опублiкувала результати I i II фаз досли дження потршний комбшацп. У I фазi застосовували фiксованi дози оксалiплатину i иринотекану (85 мг/м2 в 1-й день i 165 мг/м2 в 1-й день вщповщно) з шдви-щенням дози капецитабшу, що застосовуеться з 1-го по 7-й день кожш 2 тижш [19].
В останш роки зрк iнтерес до нових цитостати-кiв: таксанiв, iринотекану, препарату платини III по-колшня оксалiплатину, пероральним фторшрими
динами (капецитабин, UFT, S-1). Ранш дослiдження показали, що первинна ефектившсть цих препаралв в монорежимах i комбiнацiях не поступаеться попе-реднiм схемами лтування, а медiана ЗВ на деяких з них перевищуе умовну границю в 9 мiсяцiв. Розроблений оральний препарат S1 (Япошя), що включае 3 компоненти: Тегафур (tegafur), попередник фтору-рацилу, -хлоро-2,4-дигiдропiримiдини (5-chloro-2,4-dihydropyrimidine - CDHP), антагонiст ферменту DPD, що приводить до розпаду фторурацилу i оксонат кал^ (Potassium oxonate), який блокуе фосфорилю-вання фторурацилу в шлунково-кишковому трактi, тим самим, знижуючи токсичну дiю фторурацилу на органи цкТ системи. У випробуваннях II фази препарату S1 у хворих з далеко зайшли РШ вщзначена частота вщповщей 44-54% [22]. У Япони цей препарат застосовуеться як препарат 1 лши для лтування далеко зайшов РШ. Рандомiзоване дослiдження, яке отримало назву SPIRITS (S-1 Plus cisplatin versus S-1 In RCT In the treatment for Stomach cancer), проведено за участю 38 клшт Япони. В нього були включен 305 хворих 28-74 ромв (медiана вту 62 роки) з пстолопч-но шдтвердженою нерезектабельною або рецидив-ною аденокарциномою шлунка. Майже % популяци дослiдження становили чоловти. Випробування I / II фаз поеднання S1 з цисплатином дозволили до-могтися частоти вщповщей 76% i медiани загального виживання 383 дня при прийнятнш токсичностi [22].
Доцетаксел i паклiтаксел в монотерапп I, II лши показали безпосередню ефективнiсть 11-24% [23,24,25]. Подальшi дослщження були спрямова-нi на вивчення приеднання таксашв до стандартно! схеми. PF. Пакл^аксел вмiстнi схеми показали об'ективну вщповщь 22-51%, з медiаною виживанос-тi 6-14 мк [24,25]. Van Cutsem в дослщженш V-325 де брало участь 445 хворих поширеним РШ (96% мали вiддаленi метастази), порiвнювали схеми DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-ФУ) зi стандартною PF. Ком-бiнацiя DCF продемонструвала перевагу над PF, час до прогресування склав 5,2 i 3,7 мкяця (р <0,001), ризик рецидиву через рш знизився на 32%. Медiана ЗВ в груш DCF склала 10,2 мк. в порiвняннi з 8,5 мк в групi з PF (р <0,001). Експериментальний режим також призвiв до збiльшення 2^чноТ ЗВ з 9% до 18% (р = 0,02). Цшою цього була бшьш висока частота нейтропени (82% проти 57%) на схемi DCF, що, однак, не привело до шдвищення числа смертей вiд токсичность Середнiй вiк пацiентiв, включених в це досли дження, склав 55 ромв, що значно нижче середнього вту хворих РШ. У зв'язку з цим залишаеться вщкри-тим питання щодо переносимостi схеми DCF у осiб похилого вту [17,26]. Ще в одному рандомiзовано-му дослiдженнi, де брало участь 106 пацкнлв, були проаналiзованi схеми з щотижневим призначенням доцетаксела (wTCF, доцетаксел 30 мг/м2 в/в в 1 i 8 днi, кожш 3 тижш). Частота об'ективноТ вщпов^ в групi з wTCF досягла 49%, в порiвняннi з DCF в досли дженнi V-325 (37%), важка токсичшсть виявилася по-м^но нижче (фебрильна нейтропенiя 4% проти 29%; 3 або 4 ступеня дiаре'! 10% проти 19% [26]. Roth et al. опублтували результати рандомiзованого досли дження, в якому порiвнювався стандартний режим ECF з комбшацкю ТС (доцетаксел, цисплатин) i TCF (плюс iнфузiя 5-FU). Об'ективна вщповщь, отримана на TCF (37%) був вищим, нiж з ТС (18%) або ECF (25%),
а медГана ЗВ була порГвнянна в групах (8,2-11,0 мГс.) [23,26]. У 2005 роцГ Dank et al. [23] повГдомили про результати III фази рандомГзованого дослГдження, де порГвняли Гринотекан-вмГстний режим ILF (Грино-текан, лейковорГн, 5-ФУ) зГ стандартною схемою PF. Об'ективний вщповщь був вище в групГ ILF (31,8% проти 25,8%). ВГцмшносп в час до прогресування (5,8 проти 4,2 мГс.) i ЗВ (9,0 порГвняно з 8,7 мГс.) були статистично значущими. Важливим аспектом даного аналГзу з'явився низький рГвень важкоУ токсичнос-тГ на схемГ ILF, за винятком дГареУ (у 0,93% хворих). Таким чином, Гринотекан-вмГстний режим, що мае еквГвалентну ефектившсть з цисплатин-вмГстними режимами i сприятливий профшь токсичносп, може бути використаний в якост альтернативи при про-типоказання до цисплатину i/або антрациклГнГв. Завершено ряд клшГчних дослГджень II i III фази з за-стосуванням таксашв, оксалиплатина, пероральних фтортримщишв, Гринотекану: DCF доцетаксел 75 мг/м2 внутрГшньовенно (1 день); цисплатин 75 мг/м2 внутрГшньовенно (1-й день); 5-ФУ в добовш дозГ 750 мг/м2, внутрГшньовенно, шфузГя (1-5-у добу); цикл проводиться кожш 3 тижнГ. IFL - Гринотекан 80 мг/м2 внутрГшньовенно (1 день); лейковорГн 500 мг/м2 внутрГшньовенно (2 день); 5-ФУ 2000 мг/м2 (22 годинна шфузГя); щотижня 6 тижшв; цикл повторюеться кожш 8 тижшв. EOX - ешрубщин 50 мг/м2 внутрГшньовенно (1 день); оксалтлатин 130 мг/м2 внутрГшньовенно (1 день); капецитабш 625 мг/м2 двГчГ на добу постшно; цикл повторюеться кожш 3 тижш. НовГ схеми ПХТ дозволяють дещо полтшити результати лГкування, зменшити його токсичшсть i зробити проведення терапи зручнГшим. Результати дослГджень II фази, що включають паклГтаксел i доцетаксел в двох i трьох компонентних схемах з препаратами платини i 5-ФУ як в першш, так i в другш лшГях хГмютерапи, показали обнадшливГ результати: загальне виживання склало 6-14 мюяцГв для паклГтакселу i 5,8 - 11 мюяцГв для доцетакселу [7,10,13,18,27].
В окрему когорту видтений рак шлунка з пперек-спреаею HER2, EGFR, FGFR2 (рецептори епщермаль-ного i фГбробластний факторГв росту). У рядГ дослГджень було вГдзначено, що в 7-34% пухлин шлунка виявляеться амплГфГкацГя або пперекспреая гена HER2 (ErbB2), який бере участь в процесах пролГфе-рацГГ, апоптозу, адгези, м1грацГГ та диференцГювання пухлинних клГтин i визначае агресивнГсть процесу та поганий прогноз. На вщмшу вГд раку молочноУ за-лози, при якому в одному з молекулярних пщтитв присутня висока експресГя HER2, режими хГмютерапи разом з моноклональними антитшами - трастузума-бом дозволяють добитися ефекту 81%. При HER2-
позитивному раку шлунка ефект цього препарату менше. Загальний ефект вГд хГмютерапи пщвищуеть-ся на 12% при додаванш трастузумаба, а медГана виживання збшьшуеться до 13,8 мГсяця (в контрольнГй групГ - 11,3 мГсяця) [27]. Об'ективне полтшення заре-естровано у другГй лши лГкування HER2-позитивного раку шлунка лапатЫб з паклГтакселом або з капеци-табГном i оксалиплатином склало всього два мкяцг Розпочато дослГдження при HER2-позитивному раку шлунка ефективнГсть пертузумаба при розвитку ре-зистентностГ до трастузумабу при HER2-позитивному раку [27,28]. Пертузумаб пов'язуе EGFR, HER3, HER4, пригнГчуючи обхГднГ шляхи пролГферативних сигна-лГв ПерспективнГ результати фази III вивчення препарату трастузумаб - емтанзш (Гммунокон'югат). Його вГдрГзняе найкраща доставка в пухлинш клГтини. При другГй лши терапи раку шлунка ефект нового лГкарського засобу в режимГ монотерапи вище такого при використанш паклГтакселу або доцетакселу [27]. З антиангюгенних препаратГв при метастатичному раку шлунка в другГй лши терапи продемонстрова-ний ефект рамуцiрумабa. Препарат в комбшаци з паклГтакселом знижуе ризик смертГ на 19% в порГвнянш з монотератею таксанами. УправлГння з саштарного нагляду за якГстю харчових продуктГв i медикамен-тГв (Food and Drug Administration - FDA) дозволило застосування рамуцГрумаба при дисемшованому раку шлунка [27]. З мулычтаргетних лрозшкшазная ГнгГбГторГв сорафенГб, застосовуваний в першш лши, збтьшуе загальну виживанГсть до 14,7 мГсяця. Час до прогресування - до 10 мюяцГв. Застосування сунт-шбу в другГй лши терапи збтьшуе загальну медГану виживання до 12,7 мГсяця [27,28,29].
Висновок. На сьогодшшнш день, незважаючи на очевидш усшхи в розвитку медикаментозноУ терапи i ефективнГсть нових протипухлинних препаратГв, не вдаеться значно збтьшити тривалГсть життя хворих неоперабельним раком шлунка, медГана вижива-ностГ залишаеться в межах 8-12 мГсяцГв. Застосування нових хГмюпрепаралв, кГлька збГльшуючи ефективнГсть лГкування, знижуе його токсичшсть, дозволяе максимально звтьнити пацГентГв вГд психолопчного навантаження, пов'язаноУ з тривалим стацюнарним лГкуванням, i сприяе полтшенню якостГ життя хворих. Нади на кращГ результати фахГвцГ пов'язують з щентифшащею нових мГшеней для таргетноУ терапи, створенням мульлтаргетних лГкарських засобГв. Однак висока вартГсть сучасних хГмГопрепаратГв сут-тево обмежуе можливГсть Ух широкого застосування в клГшчнш практицГ.
^iTepaTypa
1. Jemal A, Siegel R. Cancer statistics. J. Clin. Oncol. 2017;57:43-8.
2. Chinese guidelines for diagnosis and treatment of gastric cancer (2011 edition). Gastric Cancer Diagnosis and Treatment Expert Panel of the Chinese Ministry of Health Transl. Gastrointest. Cancer. 2012;l:103-14.
3. Strong VE, Song KY, Park CH. Comparison of gastric cancer survival following R0 resection in the United States and Korea using an internationally validated nomogram. Ann Surg. 2010;251:640-6.
4. Diaz-Nieto R, Orti-Rodriguez R, Winslet M. Post-surgical chemotherapy versus surgery alone for resectable gastric cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;9:25.
5. Bazyn YS. Lekarstvennaia terapyia raka zheludka y raka tolstoi kyshky [dyssertatsya]. Moskva: 2009. 347 s. [in Russian].
6. Volkov NM. Lekarstvennaia terapyia meta statycheskoho raka zheludka. Praktycheskaia onkolohyia. 2009;1:41-8. [in Russian].
7. Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K. Randomized phase III of Fluorouracil alone versus Fluorouracil plus Cisplatin versus Uracil and Tegafur plus Mitomycin in patients with unresectable advanced gastric cancer: the Japan clinical oncology group study. J. Clin. Oncol. 2003;21:54-9.
8. Woll E, Devries A, Eisterer W. Chemotherapy in Gastric Cancer. Anticancer Research. 2008;28:1217-8.
9. Ford H, Marshall A, Wadsley J. Cougar-02: a randomized phase III study of docetaxel versus active symptom control in advanced esophagogastric adenocarcinoma. J. Clin. Oncol. 2013;31:52-8.
10. Kang JH, Lee SI, Lim DH. Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: a Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Best Supportive Care With Best Supportive Care Alone. J. Clin. Oncol. 2012;30:1513-8.
11. Narymanov MN. Optymyzatsyia lekarstvennoho lechenyia dyssemynyrovanoho raka zheludka v zavysymosty ot faktorov prohnoza [dyssertat-sya]. Moskva: 2015. 305 s. [in Russian].
12. Bickenbach K. Comparisons of Gastric Cancer Treatments: East vs. West K. Bickenbach, V. Strong J Gastric Cancer. 2012;12:55-62.
13. Lee JH, Kim JG, Jung HK. Clinical Practice Guidelines for Gastric Cancer in Korea: An Evidence-Based Approach. J Gastric Cancer. 2014;14: 87-104.
14. Jung JY, Kwon JH, Kim JH. Phase II study of the paclitaxel, cisplatin, 5-fluorouracil and leucovorin (TPFL) regimen in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer. Oncol. Rep. 2009;21:523-9.
15. Sch0nnemann KR, Jensen HA, Yilmaz M. Phase II study of short-time oxaliplatin, capecitabine and epirubicin (EXE) as first-line therapy in patients with non-resectable gastric cancer. Br. J. Cancer. 2008;99:858-61.
16. Cunningham D, Starling N, Rao S. Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N. Engl. J. Med. 2008;358:36-46.
17. Ferry D, Dutton S, Mansoor W. Phase III multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of gefitinib versus placebo in esophageal cancer progressing after hemotherapy, COG (Cancer Oesophagus Gefitinib). Ann. Oncol. 2012;23:20-31.
18. Lee JL, Kang YK. Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer. Future Oncol. 2008;4:179-98.
19. Enzinger P, Burtness B, Hollis D. CALGB 80403/ECOG 1206: a randomized phase II study of three standard chemotherapy regimens (ECF, IC, FOLFOX) plus cetuximab in metastatic esophageal and GE junction cancer. J. Clin. Oncol. 2010;28:4006.
20. Fujimoto-Ouchi K, Mori K. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models. Cancer Chemother. Pharmacol. 2007;59:795-805.
21. Kang YK, Kang WK, Shin DB. Capecitabine/cisplatin versus 5-luorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomized phase III noninferiority trial. Ann. Oncol. 2009;20:666-73.
22. Uedo N, Narahara H, Ishihara R. Phase II Study of a Combination of Irinotecan and S-1 in Patients with Advanced Gastric Cancer. Oncology. 2008;1-2:65-71.
23. Lim JY, Cho JY, Paik YH. Salvage Chemotherapy with Docetaxel and Epirubicin for Advanced/Metastatic Gastric Cancer. Oncology. 2008;2:2-8.
24. Kunisaki C, Imada T, Yamada R. Phase II study of docetaxel plus cisplatin as a second-line combined therapy in patients with advanced gastric carcinoma. Anticancer Res. 2005;4:2973-7.
25. Kim JG, Sohn SK, Kim DH. Phase II study of docetaxel and capecitabine in patients with metastatic or recurrent gastric cancer. Oncology. 2005;68:190-5.
26. Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G. Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial. J. Clin. Oncol. 2010;28:1547-53.
27. Ferry D, Dutton S, Mansoor W. Phase III multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of gefitinib versus placebo in esophageal cancer progressing after chemotherapy, COG (Cancer Oesophagus Gefitinib). Ann. Oncol. 2012;23:20-31.
28. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3,open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687-97.
29. Hudis CA. Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice. N. Engl. J. Med. 2007;357:39-51.
МЕДИКАМЕНТОЗНЕ Л1КУВАННЯ РАКА ШЛУНКА Чорнобай А. В., Чорнобай М. А.
Резюме. Рак шлунка (РШ) залишаеться одним з найпоширешших онколопчних захворювань i займае чет-верте мкце по частой в струм^ онкозахворюваносп. Агресивний nepe6ir раку шлунка, рання дисемшащя вимагають розробки додаткових системних методiв лтування. Ад'ювантна хiмiотерaпiя знижуе ризик смерт1 на 18,0% i покращуе загальну виживашсть на 6,0%. Ефектившсть АХТ не залежить вщ глибини швази пухлини в стшку шлунка. АХТ ефектившше при наявност метаст^в у регюнарних лiмфaтичних вузлах. Використання АХТ статистично значимо зменшуе ктьшсть рецидивiв. Проведення неоад'ювантноТ (НеоАХТ) полiхiмiотерaпií хворим з мкцево розповсюдженими формами раку шлунка покращуе вщдалеш результати лтування в порiвняннi з хiрургiчноТ групою. П'ятирiчнa загальна виживашсть шдвищилась на 13% i склала вщповщно 36%. Використання ХТ при поширеному РШ приводить до скорочення ризику смерт в порiвняннi з симптоматичною терашею (вщношення ризимв (ВР) 0,39; 95%, збшьшення медiaни загального виживання з 4,3 мк. до 11 мк Перспективне використання цитостатишв: таксашв, iринотекaну, препарату платини III поколшня оксалтлатину, пероральним фторшримщинами (капецитабин, UFT, S-1). При застосуванш режимiв FOLFOX, FOLFIRI об'ективна вщповщь склала 31,8%, час до прогресування 5,8 мк i загальне виживання 9,0 мк. Доцетаксел i пакл^аксел в монотерапп I, II лши показали безпосередню ефектившсть 11-24%. В полiхiмiотерaпiТ пакл^аксел вмктш схеми показали об'ективну вщповщь 22-51%, з медiaною виживаност 6-14 мк При HER2-позитивному раку шлунка ефект вщ хiмiотерaпiТ шдвищуеться на 12% при додаванш трастузумаба, а медiaнa виживання збтьшуеться до 13,8 мк
Ключовi слова: рак шлунка, медикаментозна терашя, хiмiотерaпiя.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА Чернобай А. В., Чернобай М. А.
Резюме. Рак желудка (РЖ) остается одним из самых распространенных онкологических заболеваний и занимает четвертое место по частоте в структуре онкозаболеваемости. Агрессивное течение рака желудка, ранняя диссеминация требуют разработки дополнительных системных методов лечения. Адъювантная химиотерапия (АХТ) снижает риск смерти на 18,0% и улучшает общую выживаемость на 6,0%. Эффективность АХТ не зависит от глубины инвазии опухоли в стенку желудка. АТ эффективнее при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Использование АХТ статистически значимо уменьшает количество рецидивов. Проведение неоадъювантной (НеоАХТ) полихимиотерапии больным с местно распространенными формами рака желудка улучшает отдаленные результаты лечения по сравнению с чисто хирургической группой. Пятилетняя общая выживаемость повысилась на 13% и составила соответственно 36%. Использование
ХТ при распространенном РЖ приводит к сокращению риска смерти по сравнению с симптоматической терапией (отношение рисков (ОР) 0,39; 95%, увеличение медианы общей выживаемости с 4,3 мес. до 11 мес. Перспективно использование цитостатиков: таксанов, иринотекана, препарата платины III поколения окса-липлатина, пероральным фторпиримидинами (капецитабин, UFT, S-1). При применении режимов FOLFOX, FOLFIRI объективный ответ составил 31,8%, время до прогрессирования 5,8 мес. и общая выживаемость 9,0 мес. Доцетаксел и паклитаксел в монотерапии I, II линии показали непосредственную эффективность 11-24%. В полихимиотерапии схемы с паклитакселом показали объективный ответ 22-51%, с медианой выживаемости 6-14 мес. При НER2-положительном раке желудка эффект от химиотерапии повышается на 12% при добавлении трастузумаба, а медиана выживаемости увеличивается до 13,8 мес.
Ключевые слова: рак желудка, медикаментозная терапия, химиотерапия.
THERAPEUTIC TREATMENT OF STOMACH CANCER
Chornobay A. V., Chornobay M. A.
Abstract. Stomach cancer remains one of the most common oncological diseases and occupies the fourth place in frequency in the structure of cancer. The aggressive course of gastric cancer, early dissemination requires the development of additional systemic treatments. Adjuvant chemotherapy reduces the risk of death by 18.0% and improves overall survival by 6.0%. The efficacy of Adjuvant chemotherapy does not depend on the depth of tumor invasion into the stomach wall. Adjuvant chemotherapy is more effective in the presence of metastases in regional lymph nodes. The use of Adjuvant chemotherapy significantly reduces the number of relapses. Conducting neoadjuvant polychemotherapy in patients with locally common forms of gastric cancer improves long-term treatment outcomes than purely surgical group. The five-year overall survival rate increased by 13% and was 36%, respectively. The use of HT in a common Stomach cancer leads to a reduction in the risk of death compared with symptomatic therapy (risk ratio) 0.39, 95%, an increase in the median of overall survival from 4.3 months to 11 months. Perspective use of cytostatics: taxanes, irinotecan. The drug received the FOLFOX regimen for 31.8% of the time, until progression was 5.8 months, and overall survival was 9.0 months. Docetaxel was used to treat fetal oxaliphapen, a third generation platinum oxaliplatin, or oral fluoropyrimidine (capecitabine, UFT, S-1) and paclitaxel in monotherapy I and II lines would be shown direct efficacy of 11-24%. In polychemotherapy, paclitaxel content patterns showed an objective response of 22-51%, with a median survival of 6-14 months. In HER2-positive gastric cancer, the effect of chemotherapy increased by 12% with the addition of trastuzumab and the median survival increases to 13.8 months.
Key words: gastric cancer, medication therapy, chemotherapy.
Рецензент - проф. Старченко 1.1.
Стаття наджшла 25.01.2019 року
DOI 10.29254/2077-4214-2019-1-1-148-75-80
УДК 615.015.2:[616.24+616.3+616.53/.56]-002.17-008.9
'Яковлева О. А., 1Гойна-Кардасевич О. Ю., Жамба А. О., Дорошкевич И. А., 2Лушников Д. С. НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ МУКОВИСЦИДОЗА ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ (VX-659-ТЕЗАКАФТОР-ИВАКАФТОРОМ) 1Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова (г. Винница) 2Военно-медицинский клинический центр Центрального региона (г. Винница)
Муковисцидоз (МВ), как аутосомно-рецессивное многосистемное заболевание, до настоящего времени остается патологией с тяжелым прогнозом, им страдают до 80000 пациентов в мире, и они рано умирают от прогрессирующего поражения легких [1,2]. Его лечение, в условиях многочисленных до 2000 генетических вариантов мутаций, оставалось практически ограниченным симптоматическими мерами воздействия. Основной генетический дефект приводит к уменьшению количества и дефектным функциям эпителиального анионного канала - трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) - белка на поверхности клеток, отвечающего за перенос хлоридов. Его нарушения ассоциируются с дефектами легочной, пищеварительной и репродуктивной систем [3]. Достижения последних лет способствовали возможностям коррекции полиморфизма генов этого белка, это впервые оказалось возможным этиологическим лечением больных с диагнозом МВ [4,5].
Первая классификация мутаций этого белка была сформулирована ещё в 1993 году Welsh и Smith, однако ее уточнения и дополнения остаются предметом дискуссии. Предложено 6 классов нарушений структуры белка, они могут сочетаться в 26 вариантах [6].
Наибольшее значение имеют дефекты III-IV классов, на апикальной поверхности секреторного эпителия бронхов. Естественно, что коррекция отдельных точечных мутаций генов этого белка (монотерапия) будет сопровождаться ограниченными результатами клинических наблюдений, поэтому чаще стали применяться принципы комбинированной терапии [7].
Целью данного обзора было освещение предпосылок и наиболее успешных последних результатов исследования, на основе фармакогенетики, завершенного осенью 2018 года группой авторов (VX16-659-101 Study Group) [7].
С учетом различных генетических дефектов, наиболее оптимальным следует признать комбинированную терапию несколькими препаратами, с
