CC BY
36
ЛЕКЦП
© *Мужичук О. В., Вшник Ю. О., Васько А. Р.,Горбенко В. М., *rapriH В. В. УДК 616-006. 6-091: 616. 441-006. 6
*Мужичук О. В., Вiнник Ю. О., Васько А. Р.,Горбенко В. М., *Гарпн В. В.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧШ АСПЕКТИ ТИРЕОЩНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗУ
Харювська медична академт пюлядипломно'Г осв^и (м. XapKiB) * Xaркiвський нaцiонaльний медичний унiверситет (м. XapKiB)
Рак щитопод1бно1 залози вважаеться одною з найчаст1ших ендокринних мал1гн1зац1й, з характерною тенденц1ею до росту частоти захворювання як в 1ндустр1ально розвинутих кра1нах, так i в кра1нах тре-тього свiту. Як свщчить медична статистика, Укра1на не складае виключення в цьому перелiку. Зважаючи на об'емнiсть та складнiсть проблеми, розглянемо лише деякi аспекти канцерогенезу, як активно об-говорюються на даний час в науковому свт.
Онкогени - це гени, експреЫя яких призводить до розвитку неоплазм. Протоонкогени - це нормаль-н клiтиннi гени. Посилення або модифiкацiя функцiй протоонкогенiв перетворюе 1х в онкогени. Супресо-ри пухлин -(антионкогени, рецесивнi пухлиннi гени, рецесивнi онкогени) е негативними регуляторами м^отично! активной клiтини в нормi. Втрата або дефект цих геыв призводить до виникнення пухлин, а вщновлення !х функцiонування, навпаки, може пригнiтити атиповий рiст.
1. Фaктоpи кл1тинноГпpолiфеpaцм 1. 1. Клiтинний цикл дшення i його pегуляцiя Кожна кгмтина органiзму отримуе 2 типи сигналiв, що регулюють кJliтинне дiлення. Перший тип сигна-лiв стимулюе клгтинний рiст шляхом вироблення факторiв росту. 1нший тип сигналiв дозволяе клггиы пригнiчувати власний рiст i рют навколишнiх кJliтин через регуляторнi бтки [4].
Ростовi сигнали дозволяють спочиваючм клгти-нi (фаза G0) увмти в кJliтинний цикл дiлення. Перша фаза циклу (G,) вимагае впливу на ктмтину факторiв росту протягом деюлькох годин, перерва у дм сигналу веде до повернення у фазу G0 (таку роль викону-ють епiдермальний фактор росту - ЭФР - EGF i фактор росту фiбробластiв - ФРФ - FGF). Так називан "фактори прогресп" переводять кJliтину в наступну стадю розподiлу - S-фазу, пiд час яко! вщбуваеть-ся реплка^я ДНК. Таку функцiю виконують, напри-клад, iнсулiн i Ысулшоподобший фактор росту 1 (IGF 1, 1ФР1).
Протоонкогени - нормальнi гени клмтин, що беруть участь у регуляцм процесiв пролiферацiI i диференцювання, активацiя яких може виклика-ти неопластичну трансформацю. Активованi протоонкогени називаються клгтинними онкогенами. Вiдомо 4 основних мехаызми активацiI онкогенов: 1) Ысерцмна активацiя (вбудовування в геном клмтини
вiрусних генiв); 2) транслока^я дiлянок хромосом, що несуть протоонкогени; 3) амптфкащя генiв; 4) крапковi мутацiI [4].
При активацiI онкогеыв вiдбуваeться синтез бш-кiв, як вони кодують, так званих онкопроте!ыв. Онкогени можуть кодувати фактори росту, рецепторы протешюнази чи шшм ензими, що виконують мто-генну функцю. Однi онкопроте1ни (с-гае, с-егс1 В) переводять клiтину у фазу iншi (наприклад Ьс1-
2) - блокують апоптоз, дозволяючи клгтиы дiлитися далi пiд впливом мтогеыв [4,18]
Пухлинний рiст е наслщком необоротного по-рушення роботи каскадiв регуляцiI, що може ви-никнути або при зростаннi активностi механiзмiв стимуляцiI, або при втратi активност iнгiбiторiв кл^ тинного росту. Вважають, що критичною стадiею неопластично! трансформацм е затримка нормального диференцювання з надлишковою стимуляцiею до дшення [2]. Таким чином у результат генетичних ушкоджень у злоякiсних клгтинах вiдбуваеться не-регульована експресiя ростових факторiв чи компо-нентiв !хнього сигнального шляху [4,2], або пригы-чення механiзмiв !х iнактивацiI.
1. 2. Тиреотропний гормон (ТБИ) i його рецептори
Пролiферацiя нормальних фолiкулярних клiтин щитоподiбноI залози контролюеться ззовн факторами росту, що, дючи на мембраннi рецептори, запускають рiзнi каскади внутрiшньоклiтинноI пе-редачi сигналу. Для фолкулярно! клiтини основним фактором пролiферацм е стимулююча дiя ТБИ
Рецептор ТБИ вiдноситься до Ымейства рецеп-торiв, що складаються з 7 трансмембранних компонент, асоцмованих з G-бiлками. При пухлинах щитоподiбноI залози виявлена негативна кореляцiя ступеня диференцiювання пухлини та II здатност зв'язувати ТБИ. 3 утратою диференцювання пухлини знижуеться експресiя не тшьки рецептора ТБИ, але i тиреопероксидази, а також транскрипцiя гена тиреоглобулша [4,6,2,9].
У тиреоцитi функцюнуе 3 типи внутршньоклгтин-но! передачi сигналу: 1) рецептор - аденшатцикла-за - протеIнкiназа А; 2) рецептор - тирозинюназа;
3) рецептор - фосфорилаза С.
ТБИ шдукуе рют тирео!дних клiтин за бшьш висо-ко! концентрацiI, чим це потрiбно для нормального
функцiонування щитоподiбноI залози. Cтимуляцiя пролiферацiI тиреоцитiв при впливi TSH здмснюеть-ся через аденiлатциклазний шлях. Разом з тим TSH активуе як адентатциклазу, так i фосфорилазу С. Актива^я фосфорилази С приводить до утворення DAG та Ыозитолтрифосфату. DAG активуе протеТню-назу С, а Ыозитолтрифосфат збiльшуе внутршньо-клiтинну концентрацт iонiзованого кальцiю, стиму-люючи тим самим кттинну пролiферацiю [6,16].
Пщ впливом TSH вiдзначаеться посилення тран-скрипцiI ряду онкогенiв: швидкий короткочасний пщйом транскрипцiI с-тус пiдвищення концентраци mRNA, c-fos [4,6].
1. 3. фактори росту та штерлейкши
Вплив ростових факторiв на клiтини, що накопи-чили деяку кiлькiсть генетичних змн може привести до мал^ызаци. Посилена ростова стимуляцiя може виникати при пщвищеному синтезi факторiв росту, постмнм активацiI рецепторiв чи ферменпв, що бе-руть участь у внутршньокттиннм передачi мтоген-нiх сигналiв [1,3].
Вважають, що пiдсилення Ывазивност та здат-нiсть до метастазування пухлини може бути обумов-лена дiею EGF, THGF (Thrombocyte like Growth Factor - тромбоцитарний фактор росту), активнютю анпо-генних факторiв, зокрема сiмейства факторiв росту ендотелт судин. Пiдкреслюють, що менш дозр^ пухлиннi клiтини бiльше здатнi до метастазування та швазивного росту за рахунок зменшення мiжклiти-них контакпв [4,6,2].
Тиреоцити виробляють ряд факторiв росту (IGF-1, GDNF), що дють пара- i аутокринним шляхом i впливають на нейроваскуляризацiю i синтез адге-зивих молекул, що сприяе пролiферацiI, росту та схильност до метастазування за рахунок зменшення мiжклiтинних контактiв. Вироблюванi iмунними клiтинами цитокiни також впливають на тиреоцити: IL-1 i IL-8 у фiзiологiчнiй концентрацiI мають рост-стимулюючий ефект [4].
Вiдзначають, що Ыдук^я синтезу обов'язкового учасника iмморталiзацiI неопластичних кттин, бiлка р53 залежить вщ присутностi Т-клiтинного мгтоге-на - штерлейюна -2 [8].
Iнсулiн i IGF-1 е синергiстами TSH в Ыдукуваны клiтинного росту, а також модулюють дiю iнших м^ тогенних факторiв. EGF стимулюе пролiферацiю ти-рео1дних клiтин, при цьому вщбуваеться тимчасова втрата 1хньо1 диференцiйованоI функци. Вплив EGF на тиреоцити iмiтуеться при впливi на клiтини фор-болових ефiрiв, що е активаторами протеЫюнази С i DAG. Могутым мiтогеном у вiдношеннi тиреоцитiв е також FGF (фактор росту фiбробластiв). Зв'язування EGF цитоплазматичними мембранами визначаеться в тиреощнм тканиы, що оточуе вузловi утворення, гiперпластичнiй тиреоIднiй тканиы, доброякiсних пухлинах, але найбiльшою мiрою при недиферен-цiйованих раках. I EGF, i його рецептор одночасно визначаються при iмуногiстохiмiчних дослiдженнях в злояюсних пухлинах i вiдсутнi в нормально тире-оIднiй тканинi i доброякiсних пухлинах [4]. Перева-жання експреси рецепторiв EGF у паптярних раках зв'язано з транскрипцiею онкогеыв c-erb B1 i c-ers
В2/пеи, що кодують рецептор EGF чи його аналог [2]. ЕкспреЫя EGF мае несприятливе прогностичне значення, тому що асоцмована з високим ризиком рецидиву пухлини [6].
Встановлено, що VEGF продукуеться також кгм-тинами фол^лярного тирео1дного раку, стимулюе анпогенез в пухлинi i II зростання. Цей процес може бути блокованим антi-VEGF моноклональними анти-тiлами тАЬ А 4. 6. 1, тому розглядаеться перспектива застосування VEGFmAb в лкування резистентних форм паптярно! та анапластично1 тирео1дно1 карцином [6,2]. Встановлено, що VEGF корелюе зi стадiею пухлинного процесу та неблагоприемними кгмыч-ними факторами прогнозу. При доотджены VEGF у хворих на генералiзованi форми тиреощного раку простежено його пщвищення порiвняно з хворими без вщдалених метастазiв, причому рiвень VEGF не вiдрiзнявся у пащетчв як з вiдцаленими, так i репо-нарними метастазами.
1. 4. Вплив йоду на тирео'Гдний канцерогенез
Важливу роль у регуляцп росту тиреоцитiв вщ-грае йод. Мехаызми, за допомогою яких йодний дефщит iндукуе тиреощний рiст, i дотепер е предметом дискусп. Класична точка зору розглядае роль йодного дефiциту в такий споЫб: зниження спожи-вання йоду зменшуе синтез i секрецiю тиреощних гормоыв шляхом iнтратиреоIдноI аутокринно! регуляцп, тим самим пiдвищуючи рiвень ТБИ у кровi за-довго до того, як вщбуваеться помггне виснаження запаЫв йоду в тканинi залози. ТБИ е мiцним стимулятором пролiферативних процесiв у щитоподiбнiй залоз^ загалом сприяючи злоякiснiй трансформацiI клггин [4,9].
Зростання числа дiлiння кгмтин збiльшуе iмовiр-нiсть активацiI в них протоонкогеыв i порушення д^ яльностi онкосупресорних генiв.
На думку [2], юнують наступнi фактори, у рiзному ступенi вiдповiдальнi за посилення ктитинно! прол^ ферацiI в умовах хроычного дефiциту надходження йоду.
Пщвищення рiвня ТБИ е наслiдком
1. порушення синтезу i секрецiI тиреощних гормонiв,
2. Збiльшення чутливостi тиреощних клггин до ТБИ на тл дефiциту йоду
3. Пiдсилюеться пролiферацiя тиреощних клiтин, стимульована EGF
4. Актива^я ангiогенезу (утворення нових судин) у щитоподiбнiй залозi е характерною рисою йодде-фiцитного зоба. Дотепер не установлено фактори, що регулюють анпогенез у щитоподiбнiй залозi, однак цей процес в умовах йодного дефщиту, також може сприяти пухлинному росту.
Ряд епщемюлопчних дослiджень показав, що хроычний дефiцит йоду сприяе не ттьки збтьшен-ню частоти рака щитоподiбноI залози в популяцп, але i змiнi спiввiдношення його основних морфоло-гiчних форм. Стввщношення випадкiв папiлярного/ фолiкулярного раку, що у нормi складае вiд 4 до 6 у репонах з адекватним забезпеченням йодом, посту-пово знижуеться до 1 у репонах i кра!нах зi зниженим споживанням йоду. Разом з тим проведення йодно!
профшактики i збшышення споживання йоду вщнов-люе спiввiдношення морфологiчних форм раку.
Таким чином, числены дан показуюты, що дефг цит йоду приводить до зростання захворюваност раком щитоподiбноï залози, дiючи як «канцероген» i сприяючи утворенню тиреоïдних пухлин. При цыому йодний дефiцит сприяе пiдвищенню вiдносноï час-тоти прогностично бшыш важких i злоякiсних форм раку (фол^лярного i анапластичного).
Разом з тим, треба враховувати, що надлишок йоду може збшышувати частоту AIT. Мехаызм цыого ефекту полягае у наступному: пiдвищена iмуноген-нюты насиченого йодом тиреоглобулiну; ушкоджен-ня кгмтин внаслiдок пiдсиленого перекисного окис-лення лiпiдiв; прямий цитотоксичний ефект великих доз йоду [16], поява антитш до тиреоглобулiну та ти-реопероскидази фолiкулярного епiтелiю. Тривалий процес аутоагресм веде до прогресуючого ппотире-озу i можливого запуску канцерогенезу через TSH i TSH- R - мехаызми, що уже розглянут нами.
2. Онкогени й антионкогени
Онкогени - це Ымейство висококонсервативних в процес еволюцп генiв, що е присутыми в нормалы-них клгтинах оргаызму та потенцiйно здатними (пюля мутацiй) при кооперацiï один з одним неопластично трансформувати клгтини. Онкогени кодуюты певний бiлок, активнюты якого пов'язана з однiею зi стадiй канцерогенезу, тобто жоден з онкогеыв не здатний самостiйно здмснити весы процес канцерогенезу, а обумовлюе лише певну стадiю неопластичноï трансформацм - iмморталiзацiю, промоцiю, Ыдукування пухлинного фенотипу, пiдтримка стану трансформацм та н Основною вiдзнакою онкогену вiд антионкогену е фенотипичний ефект - онкоген обумовлюе iммортализацiю i неопластичну трансформацю, а антионкоген, навпаки, пригычуе дшення i викликае реверсю [4,16].
2. 1. Онкогени iмморталiзацíf та промоцГГ
Передача сигналу багатыма рецепторами з тиро-зинкiназною активнiстю вiдбуваетыся за допомогою протеïнiв ras. Це, наприклад, рецептор EGF i його алытернативного л^анда TGF [3], рецептор IGF1, рецептор NGF (Nerve Growth Factor).
Протеш ras, що активуетыся рiзними шляхами, стимулюе дiлення i пригычуе диференцiацiю фолг кулярних клiтин. Приблизно в 40 % випадюв добро- i злоякюних пухлин щитоподiбноï залози була показана актива^я онкогена ras внаслщок крапково! мутацiï. Це порушення найбiлыш часто виявляетыся в цих пухлинах, що припускае його провщну ролы в онкогенезi [6].
Якщо в iнших пухлинах людини, домшуе мутацiя лише одного гена iз сiмейства ras: Ki- ras - при раках пщ|±шунково'| залози i прямо'| кишки, N-ras - при злоякюних гемопа^ях, чи H-ras - при раках сечово-го мiхура, то у випадку пухлин щитоподiбноï залози мутацiï трыох геыв RAS (H, Ki i N-ras) виявляютыся з частотою 11-15 % [19,15].
Експерименти на трансгенних мишах з вико-ристанням мутованого гена ras (H-ras або Ki-ras), експреЫя якого в тканинi щитоподiбноï залози ре-гулювалася промотором гена тиреоглобулЫу (бика
чи щура), дозволили спостеркати розвиток або п-перплазiI залози i папiлярного рака, або аденоми i фолiкулярного рака [16].
Ц данi пiдтверджують роль мутованого гена гае, як першопричини розвитку пухлин щитоподiбноI залози всiх гютолопчних типiв. Але можливе iснування шших невiдомих дотепер генетичних аномалiй, що визначають гютолопчний тип пухлини.
Протоонкоген new (синоым Her2/new). Визна-чена роль онкопроте!на Her2/new вiдносно впливу на бюлопчы властивостi пухлин, зокре-ма нейроендокринно! системи, що пщтвер-джуе роль пперплазп С-клiтин у розвитку ме-дулярного раку щитоподiбно! залози [10]. lмуногiстохiмiчне дослiдження експресм Her2/ new за низькодиференцмовано! та анапластично! тирео!дно! карциноми свiдчить про кореляцю мiж зниженням експресм онкопроте!на Her2/new та зменшенням дифере^ацм пухлинних клiтин, що вiдображуе агресивнi бюлопчы властивостi пухлини [5]. У дослщженнях останнiх рокiв простежено зв'я-зок експресм Her2/new з розвитком в^алених метастазiв диференцiйованих тирео!дних ракiв. Встановлено пряму кореляцю мiж Her2/new та наявнютю вiдцалених метастазiв, що вщкривае новi можливостi в лiкуваннi розповсюджених високо-диференцiйованих тирео!дних ракiв, особливо при наявност йод- негативних метастазiв.
В цитоплазмi клiтин диференцмовано! тирео!д-но! карциноми (у 70 % пащен^в) виявлено серед-нiй та високий ступЫь експресi! hTERT - месндже-ра RNA (mRNA). Встановлено, що експреЫя hTERT пов'язана з ki-67, що свщчить про асо^ацю теломе-разно! активностi з кттинною пролiферацiею в процес механiзму туморогенезу [17].
2. 2. MyTa^f pецептоpa TSH (TSH-R) i пpотеГ-ну GaS (онкоген GSP)
TSH (тиреотропiн) стимулюе пролiферацiю i сАМР. До того ж, TSH може стимулювати mini метабо-личн шляхи, наприклад фосфатидiл-iнозитольний.
TSH зв'язуеться з мембранним рецептором, що належить до Ымейства рецепторiв, якi мютять 7 трансмембранних доменiв i зв'язаних iз проте!нами G. Проте!ни G е гетеротримерами, що складаються з трьох субодиниць а, в i у. Зв'язування TSH зi сво!м рецептором стимулюе за допомогою проте!ну GаS фермент аденiлат-циклазу i збшьшуе, таким чином, внутрiшньоклiтинний синтез ци^чного АМР (сАМР). Цей вторинний посередник активуе сАМР-залежну проте!нкiназу (РКА). Активний фермент фосфо-рилюе групу бiлкiв-мiшеней i, зокрема, - ядерний фактор транскрипцм СREВ (сАМР responsive element binding protein). Таким чином, сАМР стимулюе про-лiферацiю й експресю генiв диференцiацi! фол^-лярних клгтин. [4]
2. 3. Онкоген RЕT-PTС (Papillari Thyroid Cancer)
Ген ret локалiзований у хромосомному репо-н 10q 11. 2 [15]. Вiн е членом пiдродини генiв, що кодують мембранний рецептор, який контролюе активнють тирозинюнази. Проте!н ret складаеться з надмембранного домена з дистальною частиною,
яка гомологiчна кадгеринам, з проксимальною час-тиною, яка багата цистешом, трансмембранного домена i внутршньоклггинного домена з тирозин-кiназною активнiстю. його лкандом е GDNF (Glial cell line Derived Neutrophic Factor) [12]. У нормi ген експресований у С- клггинах щитоподiбноï залози й у наднирниках, але не у фол^лярних кгмтинах.
Aктивацiя гена ret була показана в експеримен-тах iз трансфекцiею i винятково в паптярних раках щитоподiбноï залози, що дало йому назву гет-РТС (РарП!ап Thyroid Cancer) [12].
Треба пщкреслити, що при неопластичнiй транс-формаци клiтин вiдбуваеться активацiя фосфо-рилювання багатьох бiлкiв з участю рiзноманiтних протешюназ, i в першу чергу - тирозинкiназ, якi е продуктами онкогеыв [12].
2. 4. Онкоген TRK
Ген trk, подiбно гену ret, е частиною пiдродини геыв, що кодують мембранний рецептор з тиро-зинкiназною активнiстю. Вiн розташований у довго-му плечi хромосоми 1. Бток trk е рецептором NGF (Nerve Growth Factor - нервового фактору росту), i в нормi його експреЫя характерна ттьки для нейроыв периферичних ганглпв [17].
Актива^я гена trk вiдбуваеться завдяки хромосомна перебудовi, у результат яко|' домен тиро-зинкнази гена tre з'еднуеться з 5'-кiнцем постмно активного гена, що, як у випадку з rеt-PТС, служить промотором. У результат утворюеться конститутивно активований химерний ген [13,17].
2. 5. Онкоген МЕТ
Ген met також кодуе трансмембранний бток з тирозинюназною активнютю - рецептор HGF (Hepatocyte Growth Factor) чи SF-HGF (Scatter Factor). HGF-SF е сильним мiтогеном i обумовлюе також мобтьнють клiтин i здатнiсть проникати в деяк клiтиннi системи [17].
ПперекспреЫя рецепторного бiлка met-HGF ви-являеться в 70 % випадюв паптярних раюв. В iнших пухлинах пперекспреЫя гена спостерiгаеться з мен-шою частотою чи зовсiм вiдсутня. Вважаеться, що в паптярних раках пперекспреЫя met-HGF обумовлюе рют i метастазування пухлини.
2. 6. Лектини
Галектин-1 та галектин-3 (бетагалактозидзв'язу-ючий лектин) е посередниками взаемоди поверхн клiтин з екстрацелюлярним матриксом. В дектькох iмуногiсто- та цитохiмiчних дослщженнях [11] було показано, що галектин-3 вщсутнм в нормальнiй ти-реощнм тканинi, гiперпластичних вузлах при вузло-вому зобi та фолiкулярних аденомах. В той же час вЫ експресуеться в паптярних карциномах, метаста-тично уражених лiмфатичних вузлах, фолкулярних та анапластичних карциномах, а також в частин ме-дулярних карцином. ЕкспреЫя галектину-1 спосте-рiгаеться у паптярних та анапластичних карциномах i вщсутня або слабка у фолкулярних карциномах та аденомах [11]. Сповщають, що тканина нормально'! щитоподiбноï залози, зобнозмшена та пперфункщ-онуюча тиреощна тканина в бiльшостi випадкiв по-збавлена галактену-3 [11]. Поеднана експреЫя га-лактену-3 та СЕА (карциноембрюнального антигену)
в тканинi медулярного тиреощного раку розцшю-еться як можливють !хньо! аутокринно! кооперацiI в прогреси пухлини. Таким чином, галектини можна було б розглядати як перспективы маркери малкы-зацп. Вважають, що галектин-3 можна застосовува-ти як диференцмно^агностичний маркер мiж фол^ кулярною карциномою та фолкулярною аденомою, осктьки чутливiсть цього тесту при фол^лярнм карциномi дорiвнювала 93,8 % [11]. Але цьому зава-жають шип данi [3], згiдно з якими експреЫя галек-тину-3 спостерiгаеться в уражених тиреощитом д^ лянках нормально! чи доброякюно змiненоI тканини ЩЗ i в третинi фолiкулярних аденом.
2. 7. Антионкогени
Найважливiшим антионкогеном чи геном-супре-сором росту пухлини е ген, що кодуе бток з назвою р53 (назва характеризуе масу цього бтка в кто-дальтонах). Ген р53 кодуе нуклеарный фосфопроте-!н. Цей ген розташований на хромосомi 17р13 i мае 11 экзоыв. Ген р53 е одним з геыв iмморталiзацN (першо! стадiI канцерогенезу). Ген р53 бере участь у переходi клiтини, що перебувае у стан спокою, до пролiферацiI, здiйснюе негативну регуляцiю роз-множення клiтин пiд впливом негативних чинниюв зовнiшнього середовища, викликае зупинку кгмтин-ного циклу або апоптоз, тим самим запобкае нако-пиченню в популяцп клiтин з генетичними змшами, в тому числi й онкогенними. р53 грае одну з провщ-них ролей у регуляторному контролi нормально! кгм-тинно! пролiферацiI, охороняючи соматичнi клiтини вiд нагромадження геномних мутацiй. АномалiI гену р53 - один з факторiв незупинно! пухлинно! про-гресiI, що веде до виникнення та вщбору все бтьш агресивних пухлинних клонiв клгтн [14]. При змiнi нормальних функцм р53 клiтина, яка повинна була загинути, починае безконтрольно дтитися, що веде до виникнення пухлини. У ™ випадку, якщо р53 нормальний, система апоптозу (запрограмовано! клiтинноI загибел^ рiзко знижуе частоту ракових за-хворювань [14].
МутацiI р53 особливо часто зустрiчаються при пухлинах щитоподiбноI залози, гострому лейкозi, раку шлунка i кишечнику.
Частота зустрiчальностi мутацм р53 рiзна в рiз-них географiчних зонах i може бути зв'язана з на-явнiстю чи вщсутнютю йодного дефiциту. Так, у репонах з йодним дефщитом мутаци р53 поширенi в бтьшому ступенi.
МутацiI гена р53 були виявлен з високими частотами (вщ 22 до 83 %) при анапластичних i мало-диференцмованих раках [14]. Навпроти, вони не виявляються у випадках диференцмованих раюв, за винятком одного випадку [4,14]. Це говорить про те, що таю мутаци представляють один з голо-вних молекулярних механiзмiв прогреси в напрямку анапластичних раюв. Мутаци гена р53 приводять до пригычення експресiI генiв клiтинноI диферен^ацп [14]. Навпаки, бток Ьс1-2 экспресуе у диференцмо-ваних раках i вщсутнм при анапластичних [4,18].
Гомолог р53 - р63 експресуеться як при паптярних карциномах, так i при тиреощит Хашимото i не виявляеться в нормально тиреоIднiй тканиы, при
вузловому зобi та онкоцитарнм фолкулярнм адено- Висновок. Таким чином, проведен дослщжен-
мi. Eкспресiя р63 розглядаеться як фактор потенцм- ня дозволяють краще зрозумгти механiзм канцеро-
ного зв'язку мiж цими захворюваннями [4,2]. генезу в щитоподiбнiй залозi. Разом з тим, практич-
MDM2 являе собою проте!н, що комплексуеться н аспекти цих дослiджень використовуються мало,
з р53 i iнактивуе його, що швидше за все приводить хоча втшення !х у практичну медицину може допо-
до збшьшення експресi! гена-супресора росту пух- могти не тшьки у первиннiй дiагностицi, наприклад,
лини з неспроможними функ^ями. Зазвичай при анапластичних та малодиференцмованих тирео-
iмуногiстохiмiчному дослiдженнi експресiя даного !дних ракiв, а i в своечаснм дiагностицi в^алених
проте!ну виявляеться в тканин ракiв щитоподiбно! метастазiв та патогенетичному лiкуваннi, особливо
залози i не виявляеться в тканин доброякiсних но- мiсцеворозповсюджених та генералiзованих форм
вотворiв [14]. тирео!дного раку.
Лiтеpaтypa
1. Афанасьева З. А. Иммуноморфологические исследования в диагностике опухолей щитовидной железы / З. А. Афанасьева, C. B. Петров, Р. Ш. Хасанов // Российский онкологический журнал. - 2005. -№ 5. - С. 50-54.
2. Генетические аспекты рака щитовидной железы / Р. Ф. Гарькавцева, Т. П. Казубская, И. E. Лиснянский [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т. 48, № 4. - С. 16-20.
3. Гистологические и молекулярно-биологические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы / Т. е. Свиридова, E. А. Коган, М. А. Пальцев [и др.] // Архив патологии. - 2002. - № 6. -С.19-23.
4. Заридзе Д. Г. Канцерогенез / Д. Г. Заридзе. - Москва : «Медицина», 2004. - 576 с
5. Иммуногистохимическая характеристика инфильтративного роста высокодифференцированных карцином щитовидной железы / Т. А. Чипышева, М. И. Бронштейн, В. Д. Ермилова [и др.] / Архив патологии. - 2002. - № 3. - С. 20-25.
6. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы / Дедов И. И., Трошина Е. А., Мазурина Н. В. [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 2. - С. 22-30.
7. Петров C. B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное / C. B. Петров, Н. Т. Райхлин. - Казань, 2004. - 456 с.
8. Прогностическое значение экспрессии тиреоглобулина и онкомаркеров (р53, EGFR, RET-онкогена) в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы (клинико-морфологическое и иммуногистохимическое исследование) / Е. А. Коган, Е. Б Рожкова., В. П. [Середин и др.] // Архив патологии. - 2006. - № 4. - С. 8-11.
9. Профилактика и ранняя диагностика злокачественных новообразований. Пособие для врачей / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, A. C. Мамонтов [и др.]. - Москва, 2007. - 31 с.
10. Хмельницкий O. K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Руководство / O. K. Хмельницкий. - СПб.: СОТИС, 2002. - 288 с
11. Galectin-3 interaction with Thomsen-Friedenreich disaccharide on cancer- associated MUC1 causes increased cancer cell endothelial adhesion / L. G. Yu, N. Andrews, Q. Zhao [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282, № 1. -P. 773-781
12. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma / E. T. Kimura, M. N. Nikiforova, Z. Zhu [et al.] // Cancer Research. - 2003. -Vol. 63, № 7. - P. 1454-1457
13. Immunoexpression of HBME-1, High Molecular Weight Cytokeratin, Cytokeratin 19, Thyroid Transcription Factor-1, and E-cadherin in Thyroid Carcinomas / Y L. Choi, M. K. Kim, J. W. Suh [et al.] // Journal Korean Academy of Medical Sciences. - 2005. - Vol. 20, № 5. - P. 853859.
14. Overexpression of p53 protein and MDM2 in papillary carcinomas of the thyroid: Correlations with clinicopathologic features / S. Horie, H Maeta., K. Endo [et al.] // Pathology International. - 2008. - Vol. 51, № 1. - P. 11-15.
15. Rosai J. Pitfalls in thyroid tumor pathology / J. Rosai, E. Kuhn, M. L. Carcangiu // Histopathology. - 2006. - Vol. 49, № 2. -P. 107-120
16. Said S. Oncogenes and anti-oncogenes in human epithelial thyroid tumours / S. Said, M. Schlumberger, H. G. Suarez // Journal of Endocrinology Investigation. - 1994. - Vol. 17, № 5. -P. 371-379
17. Vielh P. Immunocytochemistry and molecular pathology of follicular lesion of the thyroid / P. Vielh // 21-st European Congress of Pathology. - 2007. - P. 36.
18. Wang H. G. Mechanisms of Bcl-2 protein function / H. G. Wang, J. C. Reed // Histology & Histopathology. - 1998. - Vol. 13, № 2. - P. 521-530.
19. Xing M. BRAF mutation in thyroid cancer / M. Xing // Endocrine-Related Cancer. - 2005. - Vol. 12, № 2. - P. 245-262.
УДК 616-006. 6-091: 616. 441-006. 6
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧШ АСПЕКТИ ТИРЕОЩНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗУ
Мужичук О. В., Вшник Ю. О., Васько А. Р.,Горбенко В. М., Гарпн В. В.
Резюме: Сучасний рiвены розвитку медицини не залишае сумнiвiв в тому, що провщну ролы в генезi нео-пластичних перетворены вщграюты порушення генетично'| шформаци, а несприятливi умови зовншныого середовища впливаюты на даний процес опосередковано, сприяючи накопиченню мутацм. Вщомо декшыка факторiв, як можуты пщвищувати вiрогiднiсты виникнення онколопчних захворюваны, але у бшышост он-колопчних хворих нема очевидних факторiв ризику. Завдяки вщкриттю протоонкогеыв, онкогеыв та пух-линних супресорiв е значний прогрес в розумшн механiзмiв канцерогенезу, який здобутий молекулярною онколопею.
Ключовi слова: рак щитоподiбноï залози, фактори клгтинно'| пролiферацiï, онкогени, протоонкогени, су-пресори пухлин.
УДК 616-006. 6-091: 616. 441-006. 6
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТИРЕОИДНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Мужичук А. В., Винник Ю. А., Васько А. Р.,Горбенко В. Н., Гаргин В. В.
Резюме. Современный уровень развития медицины не оставляет сомнений в том, что ведущую роль в генезе неопластических преобразований играют нарушения генетической информации, а неблагоприятные условия внешней среды влияют на данный процесс опосредованно, способствуя накоплению мутаций. Известно несколько факторов, которые могут повышать вероятность возникновения онкологических заболеваний, но в большинстве онкологических больных нет очевидных факторов риска. Благодаря открытию про-тоонкогенов, онкогенов и опухолевых супрессоров есть значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза, который получен молекулярной онкологией.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, факторы клеточной пролиферации, онкогены, прото-онкогены,супрессоры опухолей.
UDC 616-006. 6-091: 616. 441-006. 6
Molecular Genetic Aspects of Thyroid Carcinogenesis
Mugychuk O. V., Vinnyk U. O., Vasko A. R., Gorbenko V. M., Gargin V. V.
Abstract. Thyroid cancer is considered one of the most common endocrine malignancy, with a characteristic tendency to increase the frequency of the disease in both industrialized countries and in the Third World. According to medical statistics, Ukraine is not an exception in this list. Given the complexity and depth to the problem, consider only some aspects of carcinogenesis that are being discussed currently in the academic world.
Oncogenes - a family of genes that are present in normal body cells and potentially (after mutation) in cooperation with each other neoplastic transformed cells. Oncogenes encode a particular protein, the activity of which is associated with one of the stages of carcinogenesis, that none of oncogenes not able to make the entire process of carcinogenesis, and causes only a stage of neoplastic transformation - immortality, promotion, induction of tumor phenotype, support the transformation of the state and others. The main distinction of oncogenes and antionco-genes is phenotypical effect - oncogene causes neoplastic transformation and immortality and antioncogen rather inhibits division and causes reversal.
Proto-oncogene - normal gene cells that are involved in the regulation of proliferation and differentiation, activation of which can cause neoplastic transformation. Activated proto-oncogene called cellular oncogenes. 4 basic mechanisms of oncogene activation are known: 1) insertional activation (embedded in the cell's genome viral genes); 2) chromosome translocation sites that are proto-oncogene; 3) amplification of genes; 4) one-point mutations.
Tumor growth is the result of an irreversible disruption of the stages of regulation that may arise or increase the activity of the mechanisms of stimulation, or with the loss of activity of inhibitors of cell growth. It is believed that the critical stage of neoplastic transformation is to delay the normal differentiation with excessive stimulation to division. So as a result of genetic damage in malignant cells is unregulated expression of growth factors or components of their signaling pathway or inhibition mechanisms of inactivation.
The present level of development of medicine leaves no doubt that the leading role in the genesis of neoplastic transformation played a violation of genetic information, and adverse environmental conditions affect the process indirectly contributing to the accumulation of mutations. There are several factors that may increase the likelihood of cancer, but most cancer patients have no obvious risk factors. Due to the discovery proto-oncogene, oncogene and tumor suppressor has made substantial progress in understanding the mechanisms of carcinogenesis, which gained molecular oncology.
Thus, conducted studies help us to understand the mechanism of carcinogenesis in the thyroid gland. However, the practical aspects of these studies used small, although implementing them in practical medicine can help not only the primary diagnosis, such as anaplastic and poorly differentiated thyroid cancers, and in the timely diagnosis of distant metastases and pathogenetic treatment, especially locally-advanced and generalized forms of thyroid cancer.
Key words: thyroid cancer, cell proliferation factors, oncogenes, proto-oncogene, tumor suppressor.
Рецензент - проф. Рибаков С. Й.
Стаття надшшла 29. 05. 2014 р.
