CC BY
20
© Харченко О. В.
УДК 616 - 006. 6 : 577. 2
Харченко О. В.
МОЛЕКУЛЯРНО-БЮЛОГНШ АСПЕКТИ ОНКОГЕНЕЗУ ТА ФЕНОТИПИ ЗЛОЯКiСНИX пухлинних КЛiТИН ШЛУНКА
Полтавський нацiональний педагогiчний унiверситет iм. В. Г. Короленка (м. Полтава)
Доотдження е фрагментом науково-дослiдноI роботи Харювського нацiонального медично-го уыверситету «Формування сучасних методiв хiрургiчного л^вання i профiлактики ускладнень за-хворювань i травм органiв грудно! клггки i черевно! порожнини», № держ. реестраци 0110Ы002649.
В 2003 рощ вщбулося офiцiйне проголошення стосовно розшифровки геному людини. У зв'язку з реальною можливютю аналiзу генетичного матерг алу в бiомедичнiй науцi вщбуваеться стрiмка змiна поглядiв на питання етюлогп i патогенезу, морфологи та морфогенезу раку шлунка [8, 9, 10, 23]. Вщбуваеться активне впровадження нових термiнiв в бюмедичнм науцi. Багато злоякiсних хвороб асоцг йованi з хромосомними аномалiями, що виникли в результатi хромосомних транслокацм. Хромосом-нi транслокацiI призводять до змЫи експресiI генiв [24, 38]. Змшюються погляди на диференцмну дiа-гностику передпухлинних процесiв та раку шлунка [12, 24].
Пщ термшом онкогеном розумiють взаемодiю бтя двох тисяч генiв за посередництвом експресо-ваних ними бiлкiв, як на кожному етапi життедiяль-ност органiзму забезпечують повноцiнний кттин-ний гомеостаз та мiжкJliтинну комунiкацiю [21, 22].
1нтегративним дослiдженням генiв, аналiзом !х структури i функцiI займаеться геномка. На сьогоднi вiдомо бтя соты потенцмних онкогенiв, два десятки пухлинних супресорiв та ще стiльки ж пухлиноа-соцiйованих геыв, якi втягуються у розвиток раку [11, 28]. До активаци так званого онкогеному при-зводить накопичення мутацм у цих генах, генетич-на нестабiльнiсть або аномалiI системи генетичного контролю [38].
Тривалий час поглиблено вивчали структуру та функцю окремих онкогеыв, але не проводили масштабних до^джень для розширення знань про особливост злоякiсноI трансформацiI кттин [23].
Для розумiння виникнення фенотипу злоякю-них клiтин, треба чтео усвiдомлювати, що це - по-лiгенний та багатофакторний процес. Числены до-слiдження переконливо показують, що ксеногенне перемщення генiв не може змшювати фенотипiчнi особливостi клiтин, тканин, оргаызму [20]. Транс-формованi бактерiальним клiтинам, дрiжджам, мишам, гени людини, часто залишаються активни-ми, але при цьому не порушуються елементи мор-фологiчноI структури цих органiзмiв, це свiдчить про високу еволюцмну стабiльнiсть. Системи контролю
стабiльностi геному умовно можна подтити на двi групи: 1 - репарацiйнi, що виявляють та виправля-ють рiзнi типи пошкоджень ДНК; 2 - системи контролю кл^инного циклу або апоптозу, нормальне функцюнування яких унеможливлюе пролiферацiю клiтин з рiзними аномалiями, у т. ч. iз генетичними порушеннями [19, 30].
У канцерогенезi провiдну роль вiдiграють онко-гени та гени-супресори пухлинного росту як регуля-тори клiтинного циклу. Нестабтьнють геному робить можливим накопичення в однм клiтинi рiзних мута-цiй в онкогенах, генах-супресорах та шших генах, що призводить до появи гетерогенной клiтинноI популяцiI [36]. Високий пролiферативний потенцiал таких кттин iз одночасним порушенням експресiI та функцюнально! активностi ряду бiологiчно активних пептидiв i бiлкiв призводить до генералiзацiI злоякю-ного процесу [6, 7, 32, 41]. Злоякюна трансформа-цiя клiтин, згiдно з сучасними уявленнями, виникае при накопиченн незалежних мутацм i епiгеномних змiн, наслщком яких е порушення регуляцiI кттин-ного циклу i апоптозу, iмморталiзацiя, генетична не-стабiльнiсть, змiни морфологи i диференцiювання клiтин [18, 34]. Математичний аналiз бiлок-бiлкових та ДНК-бткових взаемодiй свiдчить, що геном - не лшмна система. Тому змши його параметрiв у дея-ких межах не викликають значних порушень. Але у певних випадках навггь дуже малi коливання пара-метрiв можуть суттево змiнювати властивостi вЫе! системи. Це може мати три принципово рiзнi наслщ-ки для клггини: 1) клiтинна смерть, 2) затримка або посилення клггинно! пролiферацi!, 3) поява нового фенотипу злоякюно! клiтини [20].
Порушення регуляци клггинного циклу -невiд'емна i, швидше за все, одна з провщних ознак неопластично! клггини. Так, наприклад, одним iз на-слiдкiв зв'язування рецепторiв ростових факторiв може бути актива^я певного набору транскрипцм-них факторiв та експресп специфiчних геыв [21]. Зо-крема, дiя ряду мтогеыв викликае гiперекспресiю генiв р70Б6Ка та р70Б6КЯ, бiлковий продукт яких призводить до активаци бюсинтезу бтку як у клгти-нах само! пухлини, так i в ендотелiальних клiтинах судин пухлинно! тканини [35, 46]. Подiбнi реакцi! вiдбуваються i при зв'язуваннi iнтегринiв iз бтками позаклiтинного матриксу [16, 17].
1ншою важливою властивiстю протоонкоге-нiв та пухлинних супресорiв е регуляцiя апоптозу. Найбтьш класичними представниками таких
«функцiонерiв» виступають пухлинний супресор р53 та протоонкоген Вс1-2, продукт якого дie як блока-тор апоптозу. Трансактива^я р53 гену РЮ-3 при-зводить до утворення радикалiв кисню, якi ушко-джують мембрани ммтохондрм i стимулюють вихiд у цитоплазму цитохрому С та бтка що iндукуe апоптоз [45].
Отриман супероксиднi радикал-анiони та оксид азоту виступають шщаторами ппокЫя-асоцмова-ного злоякюного фенотипу пухлин та призводять до порушення редокс-центрiв дихального ланцюга м^ тохондрiй, а також беруть участь в активаци латент-них форм матриксних металопротешаз [31].
За рахунок гетерогенност кожна трансформова-на клггина може мати власну систему координат ре-гуляторних факторiв. Kрiм того ц системи рiзняться у залежност вiд типу пухлинних клiтин. У солщних типах клiтин за рахунок особливостей цитоскелету та елемен^в мiжклiтинноI адгезiI число виявлених мутацiй значно вище, нiж у лейкозних популя^ях. Такий тип поведiнки у першу чергу пов'язаний з втратою системи контролю: контактного гальмуван-ня розмноження кгмтин, здатнiстю до пролiферацiI незалежно вщ типу субстрату, змiною параметрiв адгезивно! взаeмодiI тощо. Саме таю змЫи визнача-ють iнвазивний рют i метастатичний потенцiал [20].
Ураховують експресiю деяких маркерiв перед-пухлинних змiн. Eкспресiя деяких маркерiв, поряд iз визначенням ступеня диференцiювання пухлини, стадп процесу й iнших клмычних характеристик, дозволяв проводити уточнюючу дiагностику пухлинно-го процесу [1, 2], призначати адекватну тератю та визначати прогноз переб^ раку [3, 19].
За даними лтератури, важлива роль у системi онкогеному належить рiвню транскрипцiI Н1Р-1 -ключового фактору, який Ыщюе активнiсть бтя 30 гiпоксiя- iндуцибельних генiв. В 91,5 % хворих на рак шлунка пухлинна тканина е Н!Р- 1а- позитивною, при цьому в кттинах слизово! оболонки, яка знаходить-ся на вiдстанi 5-7см вщ краю пухлини, експресiю Н!Р-1а не спостертають. Показано при цьому, що експреЫя Н!Р-1а корелюе iз ступенем диференцю-вання пухлини та з показником загального виживан-ня хворих [47].
Вщомо, що клiтини первинно! пухлини можуть володiти здiбнiстю до метастазування завдяки де-яким генам, як визначають реалiзацiю метастатич-ного потен^алу дано! пухлини. 1снують експеримен-тальнi та клiнiчнi докази того, що ппоксина фракцiя солiдних пухлин стимулюе !х рiст та метастатичний потен^ал [4]. В осередках потен^ального метастазування раковi клiтини, що ости, можуть загинути,
перейти в неактивний стан або пролiферувати. Але визначення iзольованих клiтин ще не стало рутин-ним та хворих не лкують з урахуванням Ыдивщу-альних чинникiв ризику. До уваги беруть лише ста-тистично отриман прогностичнi параметри, такi як розмiр первинно! пухлини, наявнiсть локальних н фiльтратiв та враження лiмфатичних вузлiв [13, 14, 15]. У таких випадках виникае життева необхщнють виявлення розЫяних пухлинних клiтин, тому, що при цьому можуть бути видтеы хворi з високим ризиком розвитку рецидивiв. Але наявнiсть розсiяних пухлинних кл™н асоцiюеться з поганим прогнозом. Мета-стази раку можуть розвиватися дуже рано, коли ще в зовЫм маленьких за розмiрами пухлинах почина-ють формуватись дефективн кровоноснi судини, по яких злоякюы клiтини потрапляють в циркуляцiю, а по™ в органи, де утворюють мiкроскопiчнi метаста-зи [44].
Важливим фактором мiкрооточення пухлинних клiтин е пухлиноасоцмоваы макрофаги, якi е продуцентами матричних металопроте!наз [27, 39], що забезпечують деструкцю позаклiтинного матриксу в процесах швазм, неоангiогенезу та метастазування [5, 25, 26, 33, 42, 48].
Але одыею з найважливших проблем онкологи, е виявлення пухлинних клггин до !х ключного про-яву. Дiагностичнi методи, що застосовують в даний час в практична медицин^ не дають можливост виявити поодинокi пухлиннi кттини, що циркулю-ють в кровоносному руст або осiли в кютковому мозку. Але досягнення молекулярно! бюлоги зро-били можливим розпiзнавання окремих пухлинних клггин в бюлопчних зразках [30]. Пухлинн клiтини шлунково-кишкового тракту можуть бути виявлен за допомогою надзвичайно чутливого методу, який базуеться на полiмеразнiй ланцюговм реакцi!(ПЛP) [37]. Нещодавно апробована методика для щенти-фкаци бiологiчних маркерiв, заснована на визна-ченнi компонентiв нукле!нових кислот [43]. Piзнi спо-соби застосування ПЛР для амплiфiкацi! геномно! ДНК або кДНК дозволяють виявити 1 - 10 ракових клгтин серед 108 нормальних кттин. Низка авторiв пiдтвердили прогностичне значення виявлення при-хованих пухлинних клiтин для прогнозування зло-якiсних новоутворень органiв шлунково-кишкового тракту [29, 40, 43, 47]. Чутливють РОЯ-методу вщ-повiдае щентифкацп однiе! пухлинно! клiтини серед 105 - 107 нормальних клiтин [47].
Технки ДНК-маркерiв дозволяють при злоякю-них новоутвореннях рiзного гiстогенезу, своечасно встановити дiагноз та визначитися з адекватним методом л^вання.
Лiтература
1. Бережная Н. М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. - Ч. 1. Клетки и цитокины - участники воспалентия / Н. М. Бережная // Онкология. Научно-практический журнал. - 2009. - № 1. - С. 6-17.
2. Бовкун Л. В. Визначення юлькост1 пухлинно-асоцмованих макрофапв у хворих на рак шлунка / Л. В. Бовкун Л. В., I. 6. Соколова, Л. Д. Гуменюк // Вюник Дшпропетровського ушверситету. Бюлопя. Медицина. - 2012. - Вип. 3, Т. 1. -С. 3-9.
3. Бондарь Г. В. Современные возможности диагностики и лечения рака желудка / Г. В. Бондарь, Ю. В. Думанский, А. Ю. Попович, В. Г. Бондарь, А. В. Сидюк // Онкология. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 89 -92.
4. Бубновська Л. М. PiBeHb ппоксп у тканин раку шлунка та nepe6ir захворювання / Л. М. Бубновська, А. В. Ковальська, I. 6. Болдескул, Д. С. Осинський, С. П. Меренцев, I. В. Гончарук, Г. П. Олмшченко, С. П. Осинський // Онкология. Научно-практический журнал. - 2009. - № 1. - С. 39 - 44.
5. Ганусевич I. I. Пухлиноасоцмоваш макрофаги та вмют активних форм желатиназ у тканин раку шлунка: зв'язок з ви-живанютю хворих / I. I. Ганусевич, Л. Д. Гуменюк, Л. А. Мамонтова, С. П. Меренцев, С. П. Осинский // Онкология. -2013. - Т. 15, № 1. - С. 14 - 19.
6. Калиновский В. П. Диагностическая и прогностическая значимость экспрессии онкогенов в опухолях и слизистой оболочке желудка человека / В. П. Калиновский, Л. Б. Новиков, Ю. А. Лимарёва, Л. С. Орешко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3. - С. 32 - 33.
7. Канцерогенез / Под ред Д. Г. Заридзе. - Москва: Медицина, 2004. - 576 с.
8. Карселадзе А. И. Реакция флюоресцентной in situ гибридизации (FISH-реакция) в диагностике онкологических заболеваний: монография / А. И. Карселадзе. - М.: Медицина,-2009. - 40 с.
9. Карселадзе А. И. Некоторые основополагающие понятия онкоморфологии в свете достижений современной молекулярной биологии / А. И. Карселадзе // Арх. пат. - 2009. - Вып. 5. - С. 17-21.
10. Карселадзе А. И. Эктопическая продукция р-субъединицы хорионического гонадотропина человека клетками перстневидно-клеточного рака желудка / А. И. Карселадзе, Н. А. Козлов // Арх. пат. - 2010. - Вып. 5. - С. 36 - 39.
11. Копнин Б. П. Опухолевые супрессоры и мутантные гены / Б. П. Копнин // Канцерогенез. - М.: Научный мир, 2000. -с. 86 - 87.
12. Москвина Л. В. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка / Л. В. Москвина, П. Г. Мальков // Арх. пат. - 2010. - Вып. 4. - С. 58 - 62.
13. Осинский С. П. Диссеминированные опухолевые клетки в крови и костном мозге (молекулярный прогноз в клинической онкологии) / С. П. Осинский, Д. Ф. Глузман // Онкология. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 102 - 109.
14. Осинский С. П. Экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора - 1а в ткани рака желудка человека и её связь с некоторыми клиническими характеристиками заболевания / С. П. Осинский, Л. Д. Гуменюк, Д. С. Осинский, С. П. Меренцев //Онкология. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 33 - 37.
15. Осинский С. П. Микрофизиология опухолей / С. П. Осинский, П. Ваупель. - К.: Наукова думка, 2009. - 256 с.
16. Пальцев М. А. Атлас патологии опухолей человека / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. - М.: Медицина, 2005. - 424 с.
17. Пальцев М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов, С. Е. Северин. - М.: Медицина, 2003. -288 с.
18. Пальцев М. А. Атлас патологии опухолей человека / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. - М.: Медицина, 2005. - 424 с.
19. Чехун В. Ф. Компоненти протеому - складова молекулярно'' дiагностики i терапп / В. Ф. Чехун // Журн. АМН Укра'ни. -2004. - Т10, № 2. - С. 273 - 276.
20. Чехун В. Ф. Функцюнальний онкогеном - основа сучасноУ дiагностики та ново''' стратеги протипухлинноУ терапп /
B. Ф. Чехун // Онкология. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 96 - 101.
21. Четверина Е. В. Наноколонии и диагностика онкологических заболеваний, ассоциированных с хромосомными транслокациями / Е. В. Четверина, А. Б. Четверин // Успехи биологической химии. - 2010. - Т. 50. - С. 387 - 446.
22. Ahn G. O. Matrix metalloproteinase-9 is re quired for tumor vasculogenesis but not for angiogenesis: role of bone marrow-derived myelomonocytic cells / G. O. Ahn, G. M. Brown // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 13. - P. 193 - 205.
23. Allavena P. The inflammatory microenvironment in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages / P. Allav-ena, A. Siva, G. Solinas [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2008. - Vol. 66. - P. 1 - 9.
24. Baak J. P. A. Genomics and proteomics - the way forward / J. P. A. Baak, E. A. M. Janssen, K. Soreide, R. Heikkilae // Annals Oncol. - 2005. - Vol. 16, № 2. - P30 - 40.
25. Burlaka A. P. Effects of radical oxygen species and NO: foration of intracellular hypoxia and activation of matrix metalloprotein-ases in tumor tissus / A. P. Burlaka, E. P. Sidorik, I. I. Ganusevich, S. P. Osinsky // Exp. Oncol. - 2006. - Vol. 28, № 1. - P. 5 - 10.
26. Carol Chan W. M. Gastrointestinal differention marker Cytokeratin 20 is regulated by homeobox gene CDX1 / W. M. Carol Chan [et al.] // PNAS. - 2009. - Vol. 106, № 6. - P. 1936 - 1941.
27. Chu D. Matrix metalloproteinase-9 is associated with disease-free survival and overall survival in patients with gastric cancer / D. Chu, Z. Zhang, Y Li [et al.] // Int. J. Cancer - 2011. - Vol. 129. - P. 887 -895.
28. International network of cancer genome projects. Nature. - 2010. - Vol. 15. - P. 993 - 998.
29. International consortium plans to sequence 25. 000 cancer tumors Bio Technique / U. G. Thomas // News. - 2010. - Vol. 48.
30. Kinjo M. Detection of circulating MUC7-positive cells by reverse transcription-polimerase chain reaction in bladder cancer patients / M. Kinjo, T. Okegawa, K. Horie Snutahara, E. Higashihara // Int. J. Urol. - 2004. - № 11. - P. 38 - 43.
31. Kirchner T. Metaplasia, intraepithelial neoplasia and carly cancer of the stomach are related to dedifferenated epithelial cells defined by cytokeratin-7 expression in gastritis / T. Kirchner // Virchows Arch. - 2001. - Vol. 439, № 4. - P. 512 - 522.
32. Kurahara H. Significance of M 2-polarized tumor-associated macrophage in pancreatic cancer / H. Kurahara, H. Shinchi, Y Mataki [et al.] // J. Surg. Res. - 2011. - Vol. 167. - P. 211 - 209.
33. Lacroix J. Sensitive detection of rare cancer cells in sputum and peripheral blood samples of patients with lung cancer by preprogrp-specific RT- PCR / J. Lacroix, H. D. Becker, S. M. Woerner // Int. J. Cancer 2001. - № 92. - P. 1-8.
34. Larmonier N. Freshly isolated bone marrow cells induced death of various carcinoma cell lines / N. Larmonier, F. Ghiringhelli,
C. B. Larmonier // Int. J. Cancer. - 2003. - № 107. - P. 747 - 56.
35. Liang P. Analyzing differential gene expression in cancer / P. Liang, A. B. Pardee // Nat. Rev. Cancer 2003. - № 3. - P. 869 -876.
36. Lizogubov V. V. Immunohistochemical analysis of S6K1and S6K2 expression in endometrial adenocarcinomas / V. V. Lizogubov,
D. I. Lytvyn, T. M. Dudchenko // Exp. Oncol 2004. - Vol. 26, № 4. - P. 287 - 293.
37. Lukyanchuk V. V. Detection of circulating tumor cells by cytokerratin 20 and prostate stem cell antigen RT-PCR in blood of patients with gastrointestinal cancers / V. V. Lukyanchuk, H. Friess, J. Kleeff // Anticancer Res. - 2003. - № 23. - P. 2711 - 2716.
38. Mantovani A. La mala education of tumor-associated macrophages: diverse pathways and new players / A. Mantovani // Cancer Cell - 2010. - Vol. 17. - P. 111 - 112.
39. Medrek C. The presence of tumor associated macrophages in tumor stroma as a prognostic marker for breast cancer patients / C. Medrek, F. Ponten, K. Jirstrum, K. Leanderssom // BMC Cancer - 2012. - Vol. 12. - P. 306.
40. Osinsky S. Hypoxia, tumor-associated macrophages, microvessel mensity, VEGF end matrix metalloproteinases in human gastric cancer: interaction and impact on survival / S. Osinsky, L. Bubnovskaya, I. Ganusevich [et al.] // Cllin. Transl. Oncol. -2011. - Vol. 13. - P. 133 - 8.
41. Posadas E. M. Proteomic analysis for the early detection and rational treatment of cancer-realistic hope? / E. M. Posadas, F. Simpkins // Annals Oncol. - 2005. - Vol. 16, № 2. - P. 16 - 22.
42. Samuel K. Expression of CDX2 and Li-cadherin in intestinal metaplasia and adenocarcinoma of the stomach / K. Samuel // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. - 2004. - Vol. 45. -P. 4242.
43. Tsanev R. Molecular mechanisms of cancer cells survival / R. Tsanev // J. BUON. - 2005. - № 10. P. 309 - 18.
44. Tsukamoto T. Down-regulation of a gastric transcription factor, Sox2, and ectopic expression of intestinal homeobox genes, Cdx1 and Cdx2: inverse correlation during progression from gastric intestinal-mixed to complete intestinal metaplasia / T. Tsukamoto // J. Cancer Res. Clin Oncol. - 2004. - Vol. 130, № 3. - P. 135 - 145.
45. Weinberg R. A. Mechanisms of malignant progression // Carcinogenesis. - 2008. - V. 29, № 6. - P. 1092 - 1095.
46. Wieder R. Insurgent micrometastases: sleeper cells and harboring the enemy / R. Wieder // J. Surg Oncol. - 2005. - № 89. -P. 207 - 10.
47. Yin M. Molecular epidemiology of genetic susceptibility to gastric cancer: focus on single nucleotide polymorphisms in gastric carcinogenesis / M. Yin, Z. Hu, D. Tan // Am. J. Transl. Res. - 2009. - Vol. 1. - P. 44 - 54.
48. Zhi Y H. Supperession of matrix metalloproteinase-2 via RNA interference inhibis pancreatic carcinoma cell invasiveness and adhesion / Y. H. Zhi, M. M. Song, P. L. Wang [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - P. 1072 - 1078.
УДК 616 - 006. 6 : 577. 2
МОЛЕКУЯЯРНО-БЮЯОПЧШ АСПЕКТИ ОНКОГЕНЕЗУ ТА ФЕНОТИПИ ЗЛОЯКЮНИХ ПУХЛИННИХ КЛ1ТИН ШЛУНКА
Харченко О. В.
Резюме. У статт проаналiзованi лтературы джерела за останн роки. Наведен даны свщчать, що бтьшють злоякюних хвороб асоцмоваы з хромосомними аномалiями, що виникли в результат хромосом-них транслокацм. Останн призводять до змЫи експреси геыв. Виникнення фенотипу злоякюних ктмтин, це - пол^енний та багатофакторний процес. У канцерогенезi провщну роль вщграють онкогени та гени- су-пресори пухлинного росту як регулятори кл^инного циклу. Нестабтьнють геному робить можливим накопи-чення в однм кттиы рiзних мутацм в онкогенах, генах-супресорах та Ыших генах, що призводить до появи гетерогенност кттинно! популяцп.
Одыею з найважливших проблем онкологи, е виявлення пухлинних клгтин до !х ключного прояву. Пухлинн кттини шлунково-кишкового тракту можуть бути виявлен за допомогою надзвичайно чутливого методу, який базуеться на полiмеразнiй ланцюговм реакци. Показане значення виявлення прихованих пухлинних кттин для прогнозування злоякюних новоутворень. Чутливють РОЯ-методу вщповщае щентифкаци одые! пухлинно! кттини серед 105 - 107 нормальних клгтин, що дае можливють своечасно встановити дiагноз та визначитися з адекватним методом лкування.
Ключовi слова: фенотип злоякюних клгтин, онкогени, гени-супресори.
УДК 616 - 006. 6 : 577. 2
МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОНКОГЕНЕЗА И ФЕНОТИПЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ЖЕЛУДКА
Харченко А. В.
Резюме. В статье проанализированы литературные источники за последние годы. Приведённые данные свидетельствуют, что большинство злокачественных болезней ассоциированы с хромосомными аномалиями, которые возникли в результате хромосомных транслокаций. Последние приводят к изменению экспрессии генов. Возникновение фенотипа злокачественных клеток, это - полигенный и многофакторный процесс. В канцерогенезе ведущую роль играют онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста как регуляторы клеточного цыкла. Нестабильность генома делает возможным накопление в одной клетке разных мутаций в онкогенах, генах-супрессорах и других генах, что приводит к появлению гетерогенности клеточной популяции.
Одной из важнейших проблем онкологии, является выявление опухолевых клеток до их клинического проявления. Опухолевые клетки желудочно-кишечного тракта могут быть выявлены при помощи чрезвычайно чувствительного метода, который базируется на полимеразной цепной реакции. Показано значение выявления скрытых опухолевых клеток для прогнозирования злокачественных новообразований. Чувствительность РОЯ-метода соответствует идентификации одной опухолевой клетки среди 105 - 107 нормальных клеток, что даёт возможность своевременно установить диагноз и определиться с адекватным методом лечения.
Ключевые слова: фенотип злокачественных клеток, онкогены, гены-супрессоры.
UDC 616 - 006. 6 : 577. 2
Molecular-Biological Aspects of Oncogenesis and Phenotypes of Gastric Tumor Cells
Kharchenko A. V.
Abstract. In 2003 it was officially declared about decoding of human genome. Opinions as for differentiated diagnostics of pretumor processes and gastric cancer are changing.
The term "oncogenesis" means interaction of more than two thousand genes through proteins, expressed by them, providing full-grown cellular homeostasis and intercellular communication at each stage of vital activity of organism.
Genomics considers integrated study of genes, analysis of their structure and function. Nowadays it is known more than one hundred potential oncogenes, two dozens of tumor suppressors and the same number of tumor-related genes, involved into cancer development. Activation of, so called, oncogenome is stimulated by mutations, accumulated in these genes, genetic instability or abnormalities of genetic control system.
To understand the genesis of phenotype of tumor cells it should be clearly realized that it is a polygenic and mul-tifactor process. High evolutional stability of genome has been established. Genome stability control system may be conventionally divided into two groups: 1 - repair one, which identify and correct various types of DNA damages; 2 - cell cycle or apoptosis control systems, which normal functioning disables proliferation of cells with various anomalies and genetic disorders.
Oncogenes and genes-suppressors of tumor growth take the leading role in carcinogenesis as regulators of cell cycle. Genome's instability enables accumulation of different mutations in single cell in oncogenes, genes-suppressors and other genes, resulted in initiation of cell population heterogeneity. Malignant transformation of cells, according to current opinions, appears in accumulation of independent mutations and epigenomic changes, resulted in cell cycle and apoptosis deregulation, immortalization, genetic instability, morphologic disorder and differentiation of cells. Mathematical analysis of protein-protein and DNA-protein interactions shows that genome is a nonlinear system. Therefore, changes of its parameters do not fairly lead to major disorders. But in some cases even minor variations of parameters may significantly change characteristics of the entire system. This may lead to three essentially different consequences for cell:
1) cell death, 2) delay or increase of cell proliferation, 3) origination of new phenotype of tumor cell.
Cell cycle deregulation is integral and, probably, one of the major characteristics of neoplastic cell. In this way, for example, one of the consequences of growing factors receptors' binding may be activation of certain set of transcriptional factors and expression of specific genes.
Regulation of apoptosis is another important characteristic of protooncogenes and tumor suppressors. p53 tumor suppressor and Bcl-2 protooncogene are the most conventional representatives of such activity, which product acts as apoptosis blocker.
Due to heterogeneity, each transformed cell may possess its own reference system of regulatory factors. Furthermore, these systems become different, depending on the type of tumor cells. In solid types of cells the number of detected mutations is significantly higher than in leukemia population due to specific characteristics of cytoskel-eton and elements of cell-cell adhesion.
Expression of some markers, along with evaluated degree of tumor differentiation, stage of the process and other clinical characteristics, provides with exacted diagnostics of tumor process, prescribed treatment and identified prognosis of cancer course.
HIF-1 level of transcription, i. e., key factor, initiated the activity of about 30 hypoxia- inducible genes, plays the important role in the system of oncogenome. 91,5 % of patients with gastric cancer tumor tissue is HIF-1a- positive; at the same time no HIF- 1a expression have been detected in cells of mucosa, which is 5-7cm away from tumor's edge. It is shown that HIF-1a expression correlates between the degree of tumor differentiation and index of patents' overall survival.
Cells of primary tumor may disseminate due to some genes, identifying realization of metastatic potential of the tumor. Cancer cells may die, transform into inactive state or proliferate in focuses of potential metastases. In such cases it is vital to detect disseminated tumor cells, enabling identification of patients with high risk of recurrence development.
One of the most important problems of oncology is detection of tumor cells before their clinical manifestation. Achievements in molecular biology enable identification of separate tumor cells in biological samples. Tumor cells of gastrointestinal tract may be detected by means of extremely sensitive technique, based on polymerase chain reaction (PCR). Sensitivity of PCR-method corresponds to identification of one tumor cell among 105 - 107 normal cells.
Techniques of DNA- markers enable timely diagnostics and decision as for adequate mode of treatment in malignant tumors of various histogenesis.
Key words: phenotype of tumor cells, oncogenes, genes-suppressors.
Рецензент - проф. Старченко 1.1.
Стаття надшшла 12. 05. 2014 р.
