CC BY
23УДК: 547.792.1421.5:632.95
В.С. Талисманов, С.В. Попков
СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ 2-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,4-ДИОКСАСПИРО[4.5]ДЕКАНОВ
(Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева)
E-mail: [email protected]
Конденсацией циклогексанонов с эпихлоргидрином или 3-хлор-1,2-припандиолом синтезированы 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4.5]деканы, при алкилировании которыми натриевой соли 1,2,4-триазола получены 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диокса-спиро[4.5]деканы. 4-Хлорбензилиденовые производные 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов проявили высокую фунгицидную активность.
Большая часть применяемых в настоящее время системных фунгицидов является 1-замещенными производными 1,2,4-триазола и имидазола. Азольные фунгициды проявляют системные свойства, имеют низкие нормы расхода, обладают широким спектром действия, малотоксичны и в этом отношении превосходят многие другие классы фунгицидных препаратов [1]. По механизму действия 1 -замещенные азолы являются ингибиторами биосинтеза стероидов [2]. В последнее время на рынке фунгицидных препаратов появились производные циклоалканонов, например, тритиконазол (I), метконазол, спироксамин (II), в то же время широко применяются и диоксо-лансодержащие азольные фунгициды, такие как пропиконазол и дифеноконазол [3]. Целью нашей работы было создание новых фунгицидных триа-зольных препаратов, содержащих как азолилдиок-солановый цикл, так и циклоалкановый фрагмент - 2-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,4-диоксаспиро-[4.5]деканов.
/ CH3
О
CH3 CH3 CH3
вступали в реакцию, а избыток дешевого 3-хлор-1,2-пропандиола отмывался водой (выходы от 86 до 92 %). С существенно более низкими выходами были получены 2-хлорметил-1,4-диоксаспи-ро[4.5]деканы конденсацией циклогексанонов с эпихлоргидрином при катализе эфиратом трех-фтористого бора [6,7]. Во избежание полимеризации эпихлоргидрина реакцию проводили в среде конденсируемого циклогексанона при температуре не выше 40 °С, при этом выходы по данному способу составили от 38 до 67 %.
O / BF3*Et2O
\ HO
OH
4 N+Na-N
,J
TsOH, QH
1a-g
I II III
Целевые соединения 3a-g были получены из циклогексанонов 1a-g в результате двустадий-ных превращений (рис 1.): первоначально одним из двух альтернативных методов синтезированы хлорметилдиоксоланы 2a-g, которыми затем ал-килировали натриевые соли азолов. С высокими или количественными выходами 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4.5]деканы были получены при конденсации циклогексанонов с 3-хлор-1,2-пропан-диолом в бензоле при катализе и-толуолсульфо-кислотой с азеотропной отгонкой воды [4,5]. По данному способу циклогексаноны полностью
2a-g 3a-g
Рис. 1. Схема синтеза 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро [4.5] деканов где R = H (1a); R = 4-СНз (1b); R = 3,3,5-(СНз)з (1c); R = 4-С(СНз)з (1d);
R = 2,6-(С6Н5 )2 (1e); R = 4-СНз-2-(4-С1С6Н,СН=СН-) (1f); R = 6-СНз-2-(4-С1СбН,СН=СН-) (1g); R = Н (2a, 3a); R = 8-СН3 (2b, 3b); R = 7,7,9-(СНз)з (2c, 3c); R = 8-(СНз)зС (2d, 3d); R = 6,10-(СбН5)2 (2e, 3e); R = 8-СНз-6-(4-С1СбН,СН=СН-) (2f, 3f); R = 10-СНз-6-(4-С1СбН4СН=СН-) (2g, 3g).
Fig. 1. The scheme of 2-(1,2,4-triazo1-1-y1methy1)-1,4-dioxaspiro[4.5]decanes synthesis.
Алкилирование натриевых солей 1,2,4-триазола или имидазола 2-хлорметил-1,4-диокса-спиро[4.5]деканами проводили при кипячении в ДМФА в течение 16-24 часов [8]. Выходы и физико-химические свойства синтезированных соединений представлены в таблице 1.
По данным хромато-масс спектрометрии в реакционной массе по завершении реакции присутствовали продукты гидролиза диоксоланового цикла: исходный циклогексанон и 3-(1,2,4-триазолил)-1,2-пропандиол. Кроме целевых 2-(1,2,4-триазол-1 -илметил)- 1,4-диоксаспиро[4.5]де-канов в реакционной массе наблюдали до 10% 2-
O
O
O
O
O
R
R
R
(1,2,4-триазол-4-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]де-канов - минорных продуктов алкилирования 1,2,4-триазола [9]. Чистые целевые соединения выделяли со средними выходами с помощью флеш-хроматографии и переводили в устойчивые кристаллические оксалаты. В спектрах ЯМР :Н 2-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5] -деканов (табл. 2) присутствуют характеристичные сигналы 2,2,4-тризамещенного диоксолана [10]: по два дублета дублетов метиленовых протонов диоксоланового цикла в области 3.51-3.96 м.д., дублет или по два дублета дублетов метиленовых протонов азолилметильной группы в области 4.22 - 4.43 м.д., и метиновый протон диоксолана в виде квинтета в области 4.42 - 4.54 м.д. Производные 3c, e-g имеют по два оптических центра и находятся в смеси стереоизомеров, в их ЯМР :Н спектрах наблюдается двойной кратный набор сигналов.
Таблица 1
Выходы и свойства синтезированных соединений
Table 1 Yields and characteristics of synthesized com-
Соединения были испытаны на фунгицид-ную активность in vitro по общеизвестной методике [11] на шести патогенах: Sclerotinia sclerotiorum (S.s.), Fusarium oxysporum (F.o.), Fusarium moniliforme (F.m.), Bipolaris sorokiniana (B.s.), Rhizoctonia solani (R.s.) и Venturia inaequalis (V.i.). Действие препаратов на радиальный рост мицелия изучали в концентрации 30 мг/л (в случае оксалатов пересчитывали концентрацию в расчете на основание). Готовили растворы исследуемых веществ в ацетоне, аликвоты которых добавляли в расплавленный стерильный картофеле-сахароз-ный агар и полученные среды в асептических условиях разливали в чашки Петри, при этом конечная концентрация ацетона во всех средах, включая контрольную, составляла 1%.
Таблица 2
Спектральные характеристики синтезированных соединений.
Table 2 Spectral characteristics of synthesized com-
Соединение Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 8, м.д., J, Гц): ИК-спектр, v/см-1
2a 1.41-1.59 (м, 10H, цг.); 3.48 (дд, 1Н, CH2Cl, J3 = 8.0, J2 = 8.4); 3.60 (дд, 1Н, CH2Cl, J3 = 6.6, J2 = 8.4); 3.87 (дд, 1Н, CH2O, J3 = 5.0, J2 = 8.0); 4.15 (дд, 1Н, CH2O, J3 = 6.4, J2 = 8.0); 4.34 (кв, 1Н, СНО, J3 = 5.9) 1245, 1225, 1170, 1115, 1085 (COCOC); 768 (C-Cl)
2b 0.92 (д, 3Н, СН3, J3 = 6.2); 1.09-1.32 (м, 2H, цг.); 1.321.51 (м, 2Н, цг.); 1.55-1.78 (м, 5Н, цг.); 3.46 (дд, 1Н, CH2Cl, J3 = 7.7, J2 = 8.4); 3.59 (дд, 1Н, CH2Cl, J3 = 5.2, J2 = 8.4); 3.89 (дд, 1Н, CH2O, J3 = 4.8, J2 = 8.2); 4.11 (дд, 1Н, CH2O, J3 = 6.2, J2 = 8.2); 4.31 (кв, 1Н, СНО, J3 = 5.8) 1242, 1220, 1172, 1115, 1085 (COCOC); 772 (C-Cl)
2c 0.90 (c, 6Н, (СН3)2); 1.01 (c, 3Н, СН3); 1.06-1.14 (м, 1H, цг.); 1.15-1.30 (м, 2Н, цг.); 1.32-1.50 (м, 2Н, цг.); 1.321.50 (м, 2Н, цг.); 3.46 (дд, 1Н, СН2а, J3 = 7.3, J2 = 8.2); 3.57 (дд, 1Н, СН2а, JJ = 5.1, J2 = 8.0); 3.89 (дд, 1Н, СНА JJ = 4.6, J2 = 8.3); 4.08 (дд, 1Н, СH2O, JJ = 6.4, J2 = 8.3); 4.26 (кв, 1Н, СНО, 3J =5.9) 1245, 1220, 1175, 1115, 1085 (COCOC); 774 (C-Cl)
2d 0.85 (с, 9Н, С(СН3)3), 1.02 (т, 1Н, СН, JJ = 11.9); 1.38-1.89 (м, 8Н, цг.); 3.47 (дд, 1Н, СН2а, J3 = 7.4, J2 = 8.1); 3.58 (дд, 1Н, СН2а, J3 = 6.5, J2 = 8.1); 3.80 (дд, 1Н, СН2О, JJ = 6.9, J2 = 8.8); 4.10 (дд, 2Н, СH2O, J3 = 7.9, J2 = 8.8), 4.45 (кв, 1Н, СНО, J3 = 5.9) 1245, 1225, 1170, 1118, 1088 (COCOC); 778 (C-Cl)
2e 1,75 (кв, 2Н, СН2СН2СН2, J3 = 5.9); 1.85-2.31 (м, 4Н, СН2СН2СН2); 2.58 (т, 0.3 Н, СН-Ph, jJ = 7.4); 2.77 (т, 0.3 Н, СН-Ph, J3 = 7.4); 2.84-3.03 (м, 1.4 Н, СН-Ph); 3.41 (дд, 0.3 Н, CH2Cl, J 3= 6.6, J2 = 7.4); 3.52 (дд, 0.3 Н, CH2Cl, J3 = 4.4, J2 = 7.4); 3.57-3.70 (м, 1.2 Н, CH2Cl); 3.73-3.86 (м, 2.9 Н, СН2О, СНО); 3.95 (кв, 0.3 Н, СНО, J3 = 4.4); 7.19-7.39 (м, 8Н, Ph); 7.39-7.50 (м, 2Н, Ph) 1245, 1180, 1128, 1070 (COCOC); 784 (C-Cl)
pounds
Соединение Выход, % (способ) Т. кип., °С (Торр); nD20 Соединение Выход, % Т. пл. (nD20)
2a 67 (А) 106-108 (10); 1.4755 3a 12 (1.4874)
2b 45 (А) 117-119 (10); 1.4685 3b 44 137-138*
2c 59 (А) 86-88 (3); 1.4671 3c 27 112-113*
2d 38 (А) 112-113 (3); 1.4763 3d 44 57-59
2e 86 (Б) Полукрист. 3e 54 129-130*
2f 92 (Б) 1.5561 3f 47 140-141*
2g 91 (Б) 1.5604 3g 87 108-109*
* - Оксалат.
Продолжение таблицы
2f 1.07 (д, 3Н, СН3), 1.39-1.69 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.69-2.06 (м, 3Н, СН-СН3, СН2 цг.); 2.21-2.77 (м, 2Н, СН2 цг.); 3.42-3.81 (м, 2Н, СН2а); 3.84-4.00 (дд, 2Н, СН2О, J3 = 7.3, J2 = 8.4); 4.21-4.45 (м, 1Н, СНО); 6.58 (c, 1 Н, С=СН); 7.13 (д, 2Н, С3,5Н Ar, J3 = 7.4 ); 7.31 (д, 2Н, С26Н Ar, J3 = 7.4 ) 1590 (CH=C); 1250, 1210, 1180, 1130, 1090 (C0C0C), 755 (C-Cl)
2g 1.00 (д, 3Н, СН3); 1.25-1.48 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.52-1.60 (м, 1Н, СН цг.); 1.60-1.75 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.75-1.87 (м, 1Н, СН цг.); 1.87-2.00 (м, 1Н, СН цг.); 3.45-3.60 (дд, 1Н, СН2а, JJ = 8.2, J2 = 8.9); 3.61-3.73 (дд, 1Н, СН2а, J3 = 8.2, J2 = 8.9); 3.75-4.12 (дд, 2Н, СН2О, J3 = 7.4, J2 = 8.2); 4.35-4.50 (м, 1Н, СНО); 6.62 (c, 1 Н, С=СН); 7.15 (д, 2Н, С3,5Н Ar, J3 = 7.4); 7.32 (д, 2Н, С2,6Н Ar, J3 = 7.4) 1590 (CH=C). 1247, 1212, 1175, 1140, 1085 (C0C0C), 765 (C-Cl)
3a 1.32-1.44 (м, 2Н, СН2 цг.); 3.77 (дд, 1Н, СН2О, JJ = 8.0, J2 = 8.9 ); 4.11 (дд, 1Н, СН2О, J3 = 8.0, J2 = 8.9); 4.32 (д, 2Н, Œ2N, J3 = 6.2); 4.46 (кв, 1Н, СНО, J3 = 5.8);, 7.94 (с, 1 Н, С3 триаз); 8.19 (с, 1Н С5 ) ^ триаз./ 1270(CHтриаз); 1248, 1228, 1172, 1120, 1072 (C0C0C)
3b * 0.90 (д, 3Н, J3 = 6.2); 1.041.32 (м, 3Н, СН, СН2 цг.); 1.33-1.82 (м, 6Н, СН2 цг.); 3.77 (дд, 1Н, СН2О, JJ = 6.0, J2 = 8.8 ); 4.09 (дд, 1Н, СН2О, J 3 = 7.1, J2 = 8.8); 4.31 (д, 2Н, Œ2N, J3 = 6.0); 4.42 (кв, 1Н, СНО, J 3 = 5.8);, 7.94 (с, 1 Н, С3 триаз); 8.16 (с, 0.6Н С триаз.); 8.18 (с, 0.4Н С триаз.) 1270(Штриаз); 1243, 1223, 1171, 1128, 1078 (C0C0C)
3c * 0.82-1.06 (м, 9Н, (СН3)3); 1.07-1.27 (м, 3Н, СН, СН2 цг.); 1.29-1.61 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.66-1.93 (м, 2Н, СН2 цг.); 3.69 (дд, 0.44Н, СН2О, JJ = 6.4, J2 = 8.4 ); 3.79 (дд, 0.56Н, СН2О, JJ = 5.8, J2 = 8.4 ); 4.0-4.15 (м, 1Н, СН20); 4.22-4.49 (м, 2Н, СНО, Œ2N);, 7.94 (с, 1 Н, С3 триаз ); 8.16 (с, 0.56Н С5 триаз.); 8.18 (с, 0.44Н С триаз.) П^^НрриазХ 1245, 1225, 1170, 1125, 1075 (C0C0C)
3d 0.84 (c, 9Н, С(СН3)3); 0.99 (т, 1Н, СН цг., J3 = 6.1 ); 1.091.22 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.251.38 (м, 1Н, СН2 цг.); 1.39- 1270(Штриаз); 1245, 1220, 1170, 1125, 1075 (C0C0C)
3e
3f
3g
1.54 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.561.69 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.711.80 (м, 1Н, СН2 цг.); 3.76 (дд, 2Н, СН2О, JJ = 5.8, J2 = 8.0 ); 4.02 (дд, 2Н, СН20, JJ = 5.6, J2 = 8.0 ); 4.25-4.43 (м, 4Н, CH2N, СНО); 7.94 (с, 1 Н, С3 трИа,);
8.17 (с, 1Н С триаз.)
* 1.50-1.69 (м, 2H, CH2CH2CH2); 1.81-1.96 (м, 4H, CH9CH9CH9); 2.66 (т, 0.5H, CH-Ph, J3=8,8); 2.753.28 (м, 1.5H, CH-Ph); 3.38 (дд, CH20, /=7.3, J2=8.2);
3.51 (дд, CH20, /=5.9, J2=8.2); 3.69-3.87 (м, 2.5H, CH20, CH2N, CHO); 3.944.11 (м, 7.5H, CH2N, CHO); 7.14-7.52 (м, 10H, Ar); 7.84 (c, 0.5H, C3H триаз ); 7.93 (д, 0.5H,
0.5H,
C3H т C5H т
,); 8.06 (с, ,); 8.23 (c,
0.5H, C5H триаз.)
* 0.86 (д, 3Н, СН3, J = 5.3); 1.21-1.57 (м, 2Н, СН2 цг.); 1.58-1.94 (м, 5Н, СН цг.); 3.77-3.96 (м, 2Н, СН2О); 4.27-4.46 (м, 2Н, CH2N); 4.04-4.16 (м, 0.4Н, СНО); 4.50-4.66 (м, 0.6Н, СНО); 6.51 (д, 1 Н, C=CH, J4 = 3.8);
7.22 (д, 2Н, С3,5Н Ar, J3 = 8.6); 7.40 (д, 2Н, С26Н Ar, J3 = 8.6); 8.00 (с, 1 Н,
С триаз.), 8.53 (с, 1Н С триаз.)
* 0.96 (д, 3Н, СН3, J"3 = 5.3); 1.22-1.46 (м, 1Н, СН цг.); 1.48-1.74 (м, 2Н, СН цг.); 1.74-2.00 (м, 2Н, СН цг.); 2.12-2.46 (м, 1Н, СН цг.); 2.51-2.73 (м, 1Н, СН цг.); 3.74-3.95 (м, 1.12Н, СН2О); 4.02 (дд, 0.44Н, СН2О, J3 = 8.1, J2 = 8.8); 4.17 (дд, 0.44Н,
СН2О, JJ = 8.1, J2 = 8.8); 4.29-4.54 (м, 2.56Н, Œ2N,
СН20); 4.63 (кв, 0.44Н, СНО, J3 = 5.9); 6.52 (д, 1 Н, C=CH, J4 = 3.8); 7.13 (д, 2Н, С3,5Н Ar, J3 = 8.6); 7.31 (д, 2Н, С2,6Н Ar, J3 = 8.6); 7.95 (с, 1 Н, С3 ); 8.23 (с, 1Н
С5
триаз
1272(СНтриаз);
1245, 1180, 1128, 1070, 1044 (C0C0C)
1272(СНтриаз);
1245, 1223, 1170, 1125, 1075 (C0C0C)
1560 (CH=C); 1270(Штриаз); 1242, 1223, 1170, 1125, 1080 (C0C0C)
* - в d6-DMSO
На застывшую питательную среду помещали кусочки мицелия гриба, термостатировали в темноте при 25±0.5 оС, и измеряли радиальный рост через 3 сут. Повторность опыта трехкратная.
)
Процент ингибирования роста мицелия рассчитывали по Эбботу. В качестве эталона использовали известный 1,2,4-триазольный фунгицид - триади-мефон. Результаты исследований представлены в таблице 3.
Таблица 3
Ингибирование роста мицелия грибов-патогенов 2-(азол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканами (3a-g) in vitro.
Table 3 Phytopathogenic fungi micelium growth inhibition by 2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,4-
2-(1,2,4-Триазол-1 -илметил)- 1,4-диоксаспи-ро[4.5]деканы 3a-d продемонстрировали активность существенно ниже эталона. Ранее нами было установлено [12], что фунгицидная активность 4-( 1,2,4-триазолилметил)-1,3-диоксо-ланов зависит от их липофильности, принимая максимальные значения в области ^Р от 3.0 до 4.0 (^Р рассчитан с помощью программы «ACDLabs 4.03»). В связи с этим, мы синтезировали и более липо-фильные «-хлорбензилиденовые и дифенильные производные 2-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов 3e-g, которые продемонстрировали активность, существенно более высокую, чем производные 3a-d, и в ряде случаев превысили активность эталона.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР регистрировали на приборе «Вгикег АМ-300» (300.13 МГц), внутренний стандарт Me4Si. ИК-спектры записывали на приборе <^ресоМ М-80» (в тонком слое для жидких и в вазелиновом масле для твердых). Контроль за протеканием реакции и чистотой соединений осуществляли методом ТСХ («Сорбфил А-УФ»). Данные элементного анализа близки или совпадают с расчетными. Исходные кетоны 1f, 1g получали по методикам [13, 14].
Общая методика получения 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов. Способ А, (2а^). К 0.3-0.5 моль циклогексанона (если
циклогексанон кристаллический (1d), то 0.2 моль растворяли в 200 мл CCl4), добавляли при перемешивании 0.25 мл (0.002 моль) эфирата трехфто-ристого бора, перемешивали 20 мин при комнатной температуре и прибавляли при 30-40 °С 0.1 моль эпихлоргидрина, перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Промывали 100 мл 3% раствора NaHCO3, 100 мл воды и сушили над безводным MgSO4, отгоняли избыток циклогексано-на, остаток фракционировали в вакууме, выделяя 2-хлорметил- 1,4-диоксаспиро[4.5]деканы 2a-d.
Способ Б, (2e-g). Смесь 0.05 моль циклогексанона, 0.1 моль 3-хлор-1,2-пропандиола и
0.0025.моль моногидрата и-толуолсульфокислоты кипятили в бензоле с насадкой Дина-Старка до отделения расчетного количества воды (~ 24 ч). Реакционную смесь нейтрализовали 100 мл 2%-ного раствора NaOH и промывали 200 мл воды. После удаления бензола, получали без дополнительной очистки 2-хлорметил-1,4-диоксаспи-ро[4.5]деканы 2e-g.
Общая методика синтеза 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-мов (3a-g). Смесь 0.03 моль 2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (2a-g) и 0.03 моль натриевой соли 1,2,4-триазола в 50 мл ДМФА кипятили 16-20 часов, фильтровали, фильтрат упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (элю-ент - градиент ацетона в гексане, от 10 до 40 объ-емн. %). Некристаллизующиеся продукты растворяли в 20 мл ацетона и смешивали с эквимоляр-ным раствором щавелевой кислоты в 20 мл ацетона. Кристаллы отфильтровывали, промывали 10 мл ацетона и 50 мл гексана, сушили на воздухе, получая оксалаты 2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]деканов 3b,c, e-g.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белам С.Р. Пестициды и регуляторы роста растений. М.: Химия. 1995. 576 с.
2. Хаским Б.А. ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1988. Т. 33. № 6. С. 698.
3. Грапов А.Ф. Химические средства защиты растений XXI века. Справочник. М.: ВНИИХСЗР. 2006. 402 с.
4. Kramer W. et al. Патент DE 3735555 (Германия).
5. Wolinski J., Czerwinska A. Acta Polon. Pharm. 1976. Vol. 33. N. 6. P. 695.
6. Петров А.А. Журн. общ. химии. 1940. № 11. C. 981.
7. Геворкян А.А., и др. Химия гетероцикл. соединений.
1991. N. 27. C. 33.
8. Bergtrap M., Larsen P. Acta Chem. Scand. 1990. Vol. 44. N. 10. P. 1050.
9. Bently T.W., Howle L.M., Wareham P. J. Tetrahedron.
1992. Vol. 48. Р. 7869.
10. Malmusi L. et al. Bioorg. and Med. Chem. 1996. Vol. 4. N. 12. P. 2071.
dioxaspiro[4.5]decanes (3a-g) in vitro.
Соединение Ингиби] рование роста мицелия, %
V.i. R.s. F.o. F.m. B.s. S.s. lgP
3a 7 1 5 16 7 10 0.37
3b 0 14 8 21 2 9 0.86
3c 26 - 9 - 13 8 1.89
3d 26 - 15 12 1 12 2.09
3e 32 70 60 68 52 30 3.71
3f 42 67 45 70 62 42 3.38
3g 61 76 69 77 81 52 3.38
триадиме-фон* 58 40 82 89 54 57 3.02
* - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2
11. Методические рекомендации по определению фунги-цидной активности новых соединений. Черкассы: НИИ-ТЭХИМ. 1984. 32 с.
12. Талисманов В.С., Попков С.В. Агрохимия. 2007. №. 5. C. 53.
13. Popkov S.V. et al. Pestic. Sci. 1997. Vol. 49. N. 2. P. 125.
14. Huitric A.C., Kumler W.D. J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. N 2. P. 614.
Кафедра химии и технологии органического синтеза.
УДК: 547.78'547.422
В.С. Талисманов, С.В. Попков, Р.В. Поливанов
СИНТЕЗ 3-(1H-АЗОЛ-1 -ИЛ)ПР ОПАН-1,2-ДИОЛОВ
(Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева)
E-mail: [email protected]
3-(1Н-Азол-1-ил)пропан-1,2-диолы синтезированы тремя альтернативными способами: гидролизом 4-(1Н-азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланов, окислением по Вагнеру 1-аллил-1Н-азолов и конденсацией глидидола с азолами.
Ранее нами сообщалось о проявлении 2,2-дизамещенными 4-(1Н-азол-1 -илметил)-1,3 -ди-оксоланами высокой фунгицидной активности [1]. Двустадийный способ синтеза этих соединений включает конденсацию кетонов с эпихлоргидри-ном или монохлоргидрином глицерина с получением 4-хлорметил-1,3-диоксоланов, которыми затем алкилировали натриевые соли азолов [2-4]. Целевые азольные производные получали по этому способу со средними выходами, что обусловлено потерями при очистке методом флеш-хроматографии. Для синтеза антигипертензивных пиперазинилметил-1,3-диоксоланов использовали конденсацию пиперазинилпропандиолов с ацета-лями бензо- и алканофенонов [5]. Поэтому, альтернативный способ получения 4-(1Н-азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов в одну стадию конденсацией кетонов или их ацеталей с 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолами представляет интерес.
3-(1Н-Азол-1-ил)пропан-1,2-диолы (6а, Ь) синтезировали тремя различными способами (рисунок). По первому способу 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1,2-диол (6а) и 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1,2-диол (6Ь) с количественными выходами синтезировали гидролизом соответствующих 4-( 1Н-азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3 -ди-оксоланов (5а,Ь) кипячением в метаноле в присут-
ствии эквимолярного количества соляной кислоты. Гидролиз 4-(1Н-азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланов при кипячении в 50% уксусной кислоте не протекал в течение 40 ч.
O O
.A,, BF3*Et2O CH3 CH3 3 2
Cl +
NNa
CH3^XH3
M^N
V
5a, b
H2O / HCl to
+
[ N-Na 4a, b
CH3OH 7
"~Br n'A
KMnO4
H2O, 0-50 ,N'
6a, b
9
Рис. 1. Схема синтеза 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолов.
где 4a-6a,8a Z = N; 4b-6b,8b Z = CH Fig. 1. The scheme of 3-(1H-azol-1-yl)propane-1,2-diols synthesis.
По второму способу целевые диолы синтезировали окислением аллилазолов (8a, b) по реакции Вагнера [6]. Промежуточный 1-аллил-1Н-1,2,4-триазол (8a) получали с выходом 53 % алки-лированием натриевой соли 1,2,4-триазола (4a)
2
4a, b
3
H2C
8a, b
