CC BY
39
удк 615.012.1:[547.792:547.512:661.727.1]:66.095.253.095.832
Е. Э. Клен (доц., д.фарм.н.), Н. Ю. Макарова (интерн), А. Г. Гильманова (асп.), Ф. А. Халиуллин (проф., д.фарм.н., зав. каф.)
Синтез и прогноз биологической активности 4-аминометил-производных 5-бром-2-(тиетанил-3)-
1,2,4-триазол-3-она
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2749552, e-mail: [email protected]
E. E. Klen, N. Yu. Makarova, A. G. Gilmanova, F. A. Khaliullin
Synthesis and prediction of biological activity of 4-aminomethylsubstituted 5-bromo-2-(thietanyl-3)-1,2,4-triazol-3-one derivatives
Bashkortostan State Medical University Lenin Str, 3, Ufa, 450000, Russia; ph. (347) 2749552, e-mail: [email protected]
Ряд 4-аминометилпроизводных 5-бром-2-(тиета-нил-3)-1,2,4-триазол-3-она синтезирован взаимодействием 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триа-зол-3-она с формальдегидом и вторичными аминами. Состав и строение синтезированных соединений подтверждены методами ИК- и ЯМР 1Н — спектроскопии. Прогноз биологической активности синтезированных соединений в компьютерной программе PASS показал, что они могут проявлять противовирусную, противоопухолевую и диуретическую активности.
Ключевые слова: аминометилирование; гид-роксиметилирование; реакция Манниха; тие-тан; 1,2,4-триазол-3-он; компьютерный прогноз; PASS.
A series of 4-aminomethylsubstituted 5-bromo-2-(thietanyl-3)-1,2,4-triazol-3-ones have been synthesized from 5-bromo-2-(thietanyl-3)-1,2,4-triazol-3-one and formic aldehyde and secondary amines. The structures of synthesized compounds were confirmed by IR- and NMR 1H-spectra. The prediction of biological activity of the synthesized compounds in computer program PASS showed theirs potential antiviral, antitumor and diuretic activity.
Key words: aminomethylathion; hydroxy-methylathion; Mannich reaction; thietane; 1,2,4-triazol-3-one; computer prediction; PASS.
Важным классом гетероциклических соединений, представляющих значительный интерес вследствие разнообразия химических превращений и возможностей практического применения, являются 1,2,4-триазол-3-оны.
Постоянный интерес к производным 1,2,4-триазол-3-она связан с их разнообразными биологическими и фармакологическими свойствами, возможностью использования в синтезе лекарственных средств и биологически важных веществ, перспективных для применения в медицине 1'2.
С целью получения потенциально биологически активных веществ нами были исследованы реакции 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-три-азол-3-она (1) с формальдегидом и вторичными алифатическими аминами.
Дата поступления 13.10.11
В литературе встречаются сведения о получении оснований Манниха при взаимодействии 4-арил-1,2,4-триазол-3-онов с формальдегидом и вторичными аминами, которые протекают по положению Ы2 триазольного цикла 1'3. Данные о получении оснований Манниха по положению Ы4 триазольного цикла отсутствуют.
4-Аминометильные производные 1,2,4-триазол-3-она были получены двумя путями: взаимодействием 5-бром-4-гидроксиметил-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2) с аминами или в одну стадию из тиетанилтриазолона 1, формальдегида и вторичных аминов.
Установлено, что 5-бром-4-гидроксиме-тил-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2) образуется при перемешивании соединения 1 с
N-hcoh ^ N-Y^V hn-"^
вАЛо Br^ O
(1) 4 CH2OH
.CH2O / (2) N-N^ 7 N-N
HNRR;
NN
AX
ВГ N ^ O
I ;
ch2n—r;
bAn^o bAn^o
CH2 /-\ ^CH27
NN (5)
R
S
S
(3, 4, 6 - 8)
NRR/=
w
(3), N
(4), N(C2H5)2 (6), N(C2H4OH) (7), N(CH2C6H5)2 (8)
10 кратным мольным избытком формальдегида в ацетоне или при нагревании в растворе формальдегида с выходами 87.5% и 74.0% соответственно.
Структура соединения 2 подтверждена методами ИК- и ЯМР 1Н — спектроскопии (табл. 2, 3).
В ИК-спектре соединения 2 наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний связи С=О при 1682.7 см-1 и связи ОН при 3405.1 см-1, а полосы поглощения валентных колебаний Ы-Н связи отсутствуют. В спектре ЯМР 1Н соединения 2 регистрируется синглет протонов метиленовой группы при 5.16 м.д., что подтверждает образование 4-гидроксиме-тильного производного (2).
4-Гидроксиметилтриазолон 2 легко вступает в реакции с эквимольным количеством вторичных алифатических аминов в ацетоне при комнатной температуре или при нагревании в течение 10 мин с образованием 4-амино-метил-5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов (3 - 8) с количественным выходом.
Аминометилирование соединения 1 проводили также в одну стадию при перемешивании с 10-ти кратным мольным избытком раствора формальдегида и 1,2-кратным мольным избытком аминов в ацетоне при комнатной температуре. Соединения 3, 4 получены с выходом до 84%. Проведение реакции в ацетонитриле при нагревании не приводит к увеличению выхода 4-пиперидинометилтриазолона 4.
Структура соединений 3 — 8 доказана методами ЯМР и ИК-спектроскопии и данными элементного анализа (табл. 1 - 3).
В ИК-спектрах соединений 3 — 8 регистрируются полосы поглощения валентных колебаний связи С=О около 1683—1704 см-1. В области 2800-3000 см-1 наблюдаются слабые полосы поглощения валентных колебаний связи С-Н фрагментов аминов, а отсутствие полос поглощения связи ОН доказывает образование 4-аминометилзамещенных.
Спектры ЯМР 1Н 4-аминометилпроизвод-ных 3, 8 содержат синглет около 4.5 м.д., принадлежащий протонам метиленовой группы, и сигналы протонов, принадлежащие фрагментам аминов. Например, в спектре соединения 3 два триплета с центрами при 2.69 и 3.69 м.д. принадлежат фрагменту морфолина.
Прогноз биологической активности синтезированных соединений проводился нами по структурной формуле соединения в интернет — версии программы PASS 4,5. Результаты прогноза представлены в табл. 4.
Установлено, что синтезированные 4-ами-нометилпроизводные 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она должны проявлять противовирусную, противоопухолевую и диуретическую активности с вероятностью более 0.4.
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на приборе Инфралюм ФТ-02 в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 1Н
Таблица 1
Характеристики производных 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (2-8)
Соединение Тпл., оС Брутто-формула Найдено Вычислено Выход, %
C H N C H N
2 110-114 C6H8BrN3O2S 27.04-27.12 2.99-3.07 15.75-15.83 27.08 3.03 15.79 87.5а, 74.0°
3 145-147 C1oH15BrN4O2S 35.79-35.87 4.47-4.55 16.67-16.75 35.83 4.51 16.71 52.9а, 78.0°
4 114-115 CnH17BrN4OS 39.61-39.69 5.10-5.18 16.77-16.85 39.65 5.14 16.81 97.0а, 84.0° 50.0В
5 195-197 C-|6H22Br2N8O2S2 32.96-33.04 3.77-3.85 19.20-19.28 33.00 3.81 19.24 71.0
6 137-139 C1oH17BrN4OS 37.35-37.43 5.29-5.37 17.40-17.48 37.39 5.33 17.44 73.4а
7 123-125 C1oH17BrN4O3S 33.96-34.04 4.81-4.89 15.82-15.90 34.00 4.85 15.86 41.3а
8 171-172 C2oH21BrN4OS 53.89-53.97 4.71-4.79 14.54-14.62 53.93 4.75 12.58 78.6а
Примечание: а — получено по методу А, б — получено по методу Б, в — получено по методу В
Таблица 2
Данные спектров ЯМР 1Н соединений 2, 3, 8, 8, м.д.
Соединение S(CH)2, 2H, м S(CH)2, 2H, м NCH, 2H, м Другие протоны
2 3.18-3.36 3.86-4.05 5.42-5.62 5.16 с (2Н, СН2)
3 3.22-3.34 3.88-4.00 5.46-5.61 4.52 с (2Н, СН2), 2.96 т [4Н, N(CH2)2l, 3.69 т [4Н, О(СН2Ы
8 3.14-3.25 3.76-3.91 5.36-5.52 7.19-7.43 м (10Н, CHAr), 3.80 c [4H, N(CH2)2)l
Примечание: а — спектры сняты при 300 МГц в ДМСО — в остальных случаях в СОС1з.
Таблица 3
Данные ИК-спектров соединений (2 - 8) V, см-1, (КВг)
Соединение С_Овал С—Nвал, С_Свал ОНвал С^Нвал
2 1682.7 1528.7 3405.1 -
3 1704.5 1528.3 - 2823.4, 2865.5, 2930.9
4 1695.0 1523.3 - 2711.4, 2853.2, 2934.9
5 1703.0 1528.6 - 2826.6, 2940.5
6 1687.4 1528.0 - 2944.3
7 1699.0 1530.2 - 2913.9, 2944.3
8 1701.4 1527.6 - 2813.0, 2925.3, 3024.0
Таблица 4
Прогнозируемая активность производных 1,2,4-триазол-3-она
Соеди нение Количество новых дескрипторов Pa Pi Активность/эффект
1 2 3 4 5
2 3 0.363 0.019 противовирусная
0.403 0.060 противоопухолевая
0.549 0.044 противовирусная (Picornavirus)
3 3 0.420 0.017 диуретическая
0.461 0.184 противоопухолевая
4 3 0.530 0.053 противовирусная (Picornavirus)
0.428 0.016 диуретическая
5 3 0.490 0.075 противовирусная (Picornavirus)
0.403 0.020 диуретическая
6 3 0.477 0.004 агонист гормона роста
0.476 0.104 антинейротоксическая
7 3 0.412 0.256 противоопухолевая
8 4 0.407 0.004 аntischistosomal
0.412 0.080 CYP2D16 substrate
Примечание: Ра - расчетное значение вероятности наличия активности; Р1 - расчетное значение вероятности отсутствия активности.
сняты на приборе Вгикег АМ-300 с рабочей частотой 300 МГц. В качестве растворителей использованы ЭМСО-^ и СЭС13. Эталоном для отсчета химических сдвигов служили сигналы растворителей.
5-Бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (1) получен по методике 6.
5-Бром-4-гидроксиметил-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он (2).
А. К 5 мл ацетона добавили 0.35 г (1.5 ммоль) соединения 1 и нагрели до 40 оС. Затем добавили 1.13 г (15 ммоль) 37% раствора формальдегида, перемешивали при комнатной температуре до образования раствора и оставили на 24 ч. Раствор упарили, образовался белый кристаллический порошок.
Б. К 30 мл 40% раствора формальдегида добавили 2.40 г (10.2 ммоль) соединения 1, нагрели до полного растворения и кипятили 5 мин. Раствор охладили, выпавший осадок отфильтровали, промыли водой очищенной и высушили.
4-Аминометилпроизводные 5-бром-2-(ти-етанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (3, 4, 6-8).
А. В 18 мл ацетона растворили 0.54 г (2 ммоль) соединения 2, добавили 2.2 ммоль амина и кипятили 10 мин. Реакционную смесь оставили на 24 ч. В случае соединений 3 и 8 выпал осадок, а в случае соединений 4, 6 и 7 реакционную смесь упарили. Полученные осадки промыли водой и высушили.
Б. К 5 мл ацетона добавили 0.35 г (1.5 ммоль) соединения 1, нагрели до 40 оС и добавили 1.21 г (15 ммоль) 37% раствора формальдегида, перемешивали при комнатной температуре
до полного растворения и оставили на 30 мин. Затем добавили 1.8 ммоль амина и оставили на 24 ч. Выпавший осадок соединения 3 отфильтровали и промыли водой. В случае с пиперидином реакционную смесь упарили.
B. К 10 мл ацетонитрила добавили 0.35 г (1.5 ммоль) соединения 1 и нагрели. Затем добавили 0,12 мл (1.5 ммоль) 37% раствора формальдегида и 0.15 мл (1.5 ммоль) пиперидина, перемешали, кипятили 20 мин и оставили на 24 ч, отфильтровали, фильтрат упарили.
1,4-Бис-[5-бром-3-оксо-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4-метил]пиперазин (5). В 12 мл ацетона растворили 0.35 г (1.3 ммоль) соединения 2. Затем добавили 0.13 г (0.7 ммоль) пиперазинагексагидрата и кипятили 10 мин. Реакционную смесь охладили, осадок отфильтровали и высушили. Очищали кристаллизацией из н-пропанола.
Литература
1. Stefanska J., Struga M., Tyski S.// Polish journal of microbiology.— 2008.— V.57, №2.-P.179.
2. Ikizler A. A., Demibas A., Johansson C. B., Celik C. // Acta Pol. Pharm.-Drug Res - 1998.- №55.-P.117.
3. Shegal I. L., Nirenburg V. L., Degtyarew V. F. // Khimiya getero- tsiklicheskikh soedinenii.-1965.- V.1, №4.- P.580.
4. Поройков В. В., Филимонов Д. А. // Ж. Рос. хим. общества им. Д. И. Менделеева.- 2006.-№2.- С.66.
5. http://www.ibmc.msk.ru.
6. Клен Е. Э., Халиуллин Ф. А., Исхакова Г. Ф. // Журн. орган. химии.- 2005.- Т.41.-
C.1881.
