CC BY
54
УДК 616-009-089.168:611.135.5/137.3
НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ ПРИ
ТИПОВЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ (СТРЕССЕ, ИШЕМИИ, ГИПОКСИИ, ШОКЕ): ПАТОЛОГИЯ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
Т.Ф.Соколова, В.В.Лобов, В.Т.Долгих
На основании собственных экспериментов и данных литературы показано значительное нарушение регуляции висцеральных функций при стрессе, ишемии, гипоксии и травматическом шоке. Эти типовые патологические процессы, сменяя друг друга в определенной последовательности, характерны для терминальных и постреанимационных состояний с присущей им вегетативной дисциркуляцией.
В настоящее время отсутствует целостное представление о механизмах развития церебральной недостаточности - неспособности мозга обеспечить полноценную нейрогуморальную регуляцию гомеостаэа при экстремальных и терминальных состояниях. Причинами, приводящими к ее развитию, являются асистолия, асфиксия, эклампсия, геморрагический и инфекционно-токсический шок, отравление угарным газом и метаном, черепно-мозговая травма [9].
Ранее описан патологический процесс, именуемый болезнью поврежденного мозга [12]. Сущностью последней считается реактивное взаимодействие организма и патогенного фактора, которое запускает патологический процесс, протекающий в 4 фазы. Первая (ката-болическая) наступает уже во время повреждения и продолжается в течение 2-3 дней; вторая (фаза перелома) непродолжительна и предшествует третьей (анаболической), которая длится от 3 до 12 нед. Четвертая (фаза восстановления) трудно отграничивается от предыдущей и продолжается до нескольких недель и даже лет. Условно болезнь поврежденного мозга делят на три относительно самостоятельных вида:
1. Классическая стресс-реакция. Она возникает на повреждение и протекает в рамках общего адаптационного синдрома.
2. Диэнцефально-катаболический синдром. Он реализуется на организменном уровне в виде лавинообразной и крайне напряженной гиперергической реакции в том случае, когда очаг повреждения локализуется вблизи вегетативных центров подбугорья.
3. Диэнцефально-ареактивный синдром. Он встречается в случае, когда послеоперационный период протекает вяло. При этом клиническая картина характеризуется замедленным "пробуждением" после анестезии, сопровождающейся столь же замедленным восстановлением спонтанного дыхания; "мерцающее" сознание; тенденция к артериальной гипотонии; пойкилотермия. Первичные нарушения адаптивных функций при диэнце-фально-ареактивном синдроме сосредоточены в гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системе (ГГНС).
Опытами отечественных исследователей показано, что ведущая роль в патогенезе стресса принадлежит гипотапамо-ретикулярным структурам головного мозга [13]. Возбуждение последних проявляется в качестве первичной реакции на конфликтную ситуацию, на основе которой уже вторично формируются нарушения деятельности функциональных систем висцерального или гомеостатического уровня [14]. В экспериментах на лабораторных животных по изучению изменений со стороны нервной системы, эндокринных желез, обменных процессов и различных функций организма при шоковых состояниях показано наличие шести стадий в динамике стресс-реакции [15]. Это - тревога, резистентность, перенапряжение, дезадаптация, охранительное торможение и истощение. В тех случаях, когда в самом начале воздействия стрессора защита достаточно не формиру-
ется, происходит ее срыв, или стадия дезадаптации переходит в истощение, минуя охранительное торможение, шок быстро приобретает тяжелое течение, и выведение из него весьма затруднительно.
Существуют достаточно убедительные указания на дисрегуляцию и дезадаптацию жизненно важных систем в зависимости от уровня морфофункциональной перестройки измененной деятельности мозга и при неотложных состояниях [16, 19]. Установлено [2], что в первые 24 ч. ишемии головного мозга независимо от очаговой локализации сосудистого поражения и клинической выраженности пареза регистрируется двустороннее ускорение центрального эфферентного проведения, что отражает активацию компенсаторных механизмов, в том числе исходную активацию аминоацидергических ней-ротрансмиттерных систем. Длительность периода компенсаторного ускорения эфферентного проведения определяется общей тяжестью состояния больных. Нормализация времени центрального эфферентного проведения к концу 3-5-х суток являлась критерием восстановления висцеральных функций в течение острого периода ишемии ЦНС.
Интересно, что ряд положений о состоянии регуля-торных функций мозга, его взаимоотношений с другими системами организма - эндокринной, сердечно-сосудистой, мышечной при шоке имеет гипотетический характер. Согласно первому положению концепции [8] о регу-ляторной функции ЦНС, шок развивается при разнообразном сочетании повреждающих факторов и ему свойственен стандартный комплекс, достигающий своего апогея неспецифических и защитно-приспособительных процессов, которые имеют место при всех постагрессивных состояниях, особенно тех, в основе которых лежит быстро прогрессирующая гипоксия. Следовательно, роль ЦНС при шоке такая же, как и при других патологических процессах, заключается в организации защиты организма от патогенного фактора и оптимизации его системных функций применительно к создавшимся условиям.
Второе положение концепции заключается в признании вторичности основных нарушений деятельности ЦНС при шоке, возникающих в результате гипоксии чаще всего циркуляторного характера. Оно многократно доказано клинико-экслериментальными исследованиями о высокой устойчивости мозга к ноцицептивной и другой афферентации. По мнению [7], созданное и доведенное до абсурда сторонниками нейрогенной теории представление о первостепенном значении в патогенезе шока "патологических" импульсов и рефлекторных сдвигов в настоящее время уходит в прошлое. И, наконец, третье положение концепции предполагает наличие в ЦНС особых программ защиты, развертывание которых при тяжелых патологогических процессах, в том числе и при шоке, проходит определенные стадии, а конечная цель регуляторной функции ЦНС состоит в сохранении дееспособности, а при углублении патологии (в крити-
ческих ситуациях) - в сохранении жизнеспособности мозга как главного регулятора жизненных процессов на уровне целого организм.
Биологический смысл напряжения вегетативных процессов заключается в поддержании энергетического гомеостаза путем ее частичного или полного отключения от активной внешней деятельности, что существенно уменьшает диапазон адаптационных возможностей организма, но, значительно экономя расход энергии, сохраняет его жизнеспособность, продлевает деятельность мозга как регулирующей системы.
Что же касается функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) при шоковых состояниях, поддерживающей жизнедеятельность организма или усиливающей его резистентность, то центральные аппараты регуляции вегетативных функций действуют при шоке весьма стабильно, напряженно и нарушаются только в терминальной стадии [4,5]. В формирование общих приспособительных реакций включается самый быстрый и эффективный из всех гомеостатических механизмов - возбуждение симпато-адреналовой системы (САС) и усиленный выброс катехоламинов как из надпочечников, так и из постганглионарных симпатических нервных окончаний.
Даже такой краткий анализ состояния ведущих вегетативных функций организма показывает отсутствие при шоке серьезной патологии нейроэндокринной или ней-рогуморальной регуляции центрального происхождения, хотя это, по мнению [8], не свидетельствует об абсолютной целесообразности существующих при шоке режимов регуляции, но позволяет утверждать, что любой другой режим регуляции был бы менее выгодным для организма.
Наиболее приоритетны исследования роли опиоид-ной системы в формировании общего вегетативного баланса регуляции при адаптивных реакциях организма [1,11], возникающих, например, при шоке. Вместе с тем, это невозможно без анализа участия антиопиоидного звена, функциональная значимость которого при таком тяжелейшем патологическом процессе, как геморрагический шок, несомненна.
В настоящее время не определены резервы, связанные с нейтрализацией патогенных влияний перенесшего глобальную ишемию головного мозга на экстрацеребральные системы. Эти влияния, дезинтегрирующие и нарушающие висцеральные функции организма при экстремальных и терминальных состояниях, реализуются не только вегетативной, но и нейроэндокринной системой, включающей центральный регуляторный аппарат, периферические эндокринные железы и внежеле-зистые звенья.
Изучая клиническую картину у тяжелых больных, [16,18] отмечено, что гормональный профиль организма на 1-3 сутки после травмы обусловлен у погибших впоследствии лиц синдромом низкого содержания тиреоид-ных гормонов, выраженной гиперинсулинемией, гипер-глюкагонемией, увеличением уровня соматотропного гормона, гиперальдостеронизмом, выраженным синдромом "низкого содержания тестостерона" у мужчин и резким увеличением уровня эстрадиола и пролактина у женщин. При благоприятных ситуациях в плане исхода оживления у больных наблюдается активизация ГГНС и меньшее повышение уровня альдостерона с сохранением эутиреоидного статуса, увеличение содержания в крови инсулина при нарастании соматотропного гормона и нормальной концентрации глюкагона. У погибших больных наблюдается один из неблагоприятных вариантов соотношения уровня гормонов, отмеченный при
экспериментальных исследованиях после клинической смерти. Вместе с тем, у выживших лиц отмечался благоприятный вариант постреанимационного соотношения гормонов в организме.
В рамках рассматриваемой проблемы нейроэндокринной регуляции важным является следующее обстоятельство. При формировании защитно-приспособительных реакций или патологических процессов при неотложных состояниях ключевыми факторами являются изменения со стороны моноаминергических регулятор-ных механизмов. Последние детерминируют интенсивность биосинтеза катехоламинов и серотонина, обусловливая нейромедиаторный компонент регуляции ин-тегративной деятельности ЦНС и поддержание гомеостаза [10,20], а важнейшей функцией нейронов, в которых в качестве медиаторов выступают моноамины, является контроль над эндокринным аппаратом и всеми вегетативными функциями. В исследованиях [3] имеются указания о различной направленности изменений гормональных и медиаторных составляющих САС в первые минуты травматического воздействия и синхронной активации системы в дальнейшем.
Изменения моноаминергических механизмов в ЦНС могут, по данным [6], быть следствием не только гипок-сических повреждений как таковых, но и иметь причиной чисто нейрофизиологические механизмы, а участие медиаторов симпатического и парасимпатического отделов ВНС в нейрофизиологических реакциях при гипоксии и регионарной ишемии головного мозга придает им существенное значение в развитии патологического процесса [17,21]. При этом считается наиболее важным установление факта достаточно ранних изменений уровня моноаминов при ишемических и аноксических состояниях в связи с той ролью, которую указанные вещества играют как в функционировании ЦНС, так и регуляции жизнедеятельности организма.
Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о значимости нарушений регуляции висцеральных функций при стрессе, ишемии, гипоксии, шоке. Эти типовые патологические процессы, сменяя друг друга в определенной последовательности, характерны для экстремальных и терминальных состояний с присущей им вегетативной дисциркуляцией. Фрагментарность представленных данных о закономерностях деятельности ЦНС, конкретных механизмах развития церебральной недостаточности определило направленность наших экспериментальных и клинических исследований, посвященных поли- и черепно-мозговой травме.
Экспериментальное изучение высшей нервной деятельности (ВНД) - интегративной деятельности высших отделов ЦНС, обеспечивающей индивидуальное поведенческое приспособление животных к изменяющимся условиям окружающей и внутренней среды выявило, что тяжелая травма организма, включающая в себя со-четанные повреждения головного мозга и скелета приводит к раннему, длительно протекающему снижению ориентировочно-исследовательских реакций и условно-рефлекторной деятельности. В первые часы после нанесения-травмы в результате воздействия сверхсильного раздражителя в ЦНС возникает запредельное торможение, играющее роль защитного фактора, сохраняющее жизнеспособность мозга и способствующее восстановлению истощенных патологическим процессом нервных клеток.
Снижение ориентировочно-исследовательской реакции, сущность которой заключается в сосредоточении внимания и мобилизации внутренних систем организма, в обеспечении готовности к необходимым и адекватным
ответным воздействиям, имеет наибольшую выраженность в 1-е сутки после травмы и проявляется в тесте "открытого поля" увеличением латентного периода, снижением горизонтальной и вертикальной активности, резким увеличением продолжительности груминга. В динамике посттравматического периода степень указанных нарушений ВНД уменьшается, однако нормализации показателей в течение 1 мес. не происходит. Изучение взаимосвязи между показателями ВНД выявило, что функциональные параметры ЦНС в результате травмы оказываются в условиях более "жесткой" организации, приводящей к снижению мобильности системы, которая в результате этого становится более уязвимой.
Это подтверждает и изучение сохранности условно-рефлекторной деятельности животных после травмы. Тяжелая механическая травма приводила к резкому угасанию условного рефлекса пассивного избегания электроболевого раздражения. Через 1 сутки после нанесения последней воспроизводимость приобретенного накануне рефлекса резко снижалась. В дальнейшем, после частичного восстановления навыков на 3 сутки происходило прогрессивное угасание условно-рефлекторной деятельности и на 21 сутки после травмы она утрачивалась полностью. Вместе с тем, в контрольной группе здоровых животных условный рефлекс пассивного избегания в это время сохранялся.
Нарушение условно-рефлекторной деятельности в 1-е сутки после травмы, связанное с запредельным торможением ЦНС, свидетельствует о развертывании малоинерционных защитно-приспособительных процессов и торможения энергоемких, но малозначимых для организма в экстремальных условиях функций, что позволяет выиграть время для дальнейших адаптивных перестроек. Нарушения ВНД были обусловлены, прежде всего, повреждениями головного мозга, затрагивающими не только кору, но и подкорково-диэнцефальный его уровень.
Эти повреждения обусловливали также и изменения гормонального профиля организма за счет перестройки функциональной активности различных комплексов и звеньев нейроэндокринной системы, осуществляющей регуляцию, координацию и интеграцию деятельности всех морфофункциональных систем организма, ответственных за сохранение гомеостаза, обеспечение адаптации и резистентности.
Исследование состояния ГГНС выявило выраженную диссоциацию ее центральных и периферических звеньев, характеризующуюся повышением уровня адренокор-тикотропного гормона (АКТГ) и двукратным снижением кортизола в крови экспериментальных животных через 1 ч. после травмы с последующим в течение суток 8-кратным уменьшением содержания АКТГ и увеличением уровня кортизола. Данное соотношение гормонов сохранялось в течение 1 мес. Выявленное нами угнетение ГГНС, особенно ее центральных звеньев, объясняется тяжестью травмы при повреждениях диэнцефальных и стволовых образований мозга.
Аналогичные изменения выявлены нами и при исследовании гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (ГГТС). Тяжелая сочетанная травма, особенно с неблагоприятным течением и исходом, сопровождалась гипофункцией ГГТС с возникновением диссоциации в деятельности ее центральных и периферических звеньев. И у больных, и у экспериментальных животных с тяжелой механической травмой было выявлено снижение уровня тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина и тироксинсвязывающего белка. Угнетение ГГНС и ГГТС сопровождалось шперпролактинемией, более вы-
раженной у выживших больных. У них же отмечено резкое увеличение уровня инсулина в крови.
Церебральная недостаточность, дефицит гормонов, дискоординация деятельности центральных и периферических звеньев эндокринной системы сопровождались нарушениями в системе иммунитета на всех уровнях ее интеграции с вовлечением в патологический процесс основных звеньев иммуногенеза. Установлено, что у больных в клинике и у животных в эксперименте независимо от причинного повреждающего фактора в системе иммунитета прослеживались однонаправленные сдвиги: депрессия иммунитета, активация неспецифических факторов защиты и развитие аутоиммунных процессов. Ослабление экстраиммунной регуляции стало причиной "автономизации" иммунной системы, проявляющейся на фоне возникшего иммунодефицита невозможностью обеспечения адекватного иммунного ответа на множество экзогенных антигенов и развитием аутоиммунных реакций, в том числе и по отношению к нервной ткани. Раннее появление, выраженность и длительность гуморального и клеточного компонентов аутоиммунных реакций, фиксация противомозговых антител в ткани мозга свидетельствует о развитии иммунной агрессии, усугубляющей повреждения ЦНС при травме.
Динамика реакций системы иммунитета характеризовалась чередованием снижения и относительного повышения резистентности организма. Это соответствовало отмеченному выше изменению поведенческой деятельности белых крыс, а также выраженности дефицита гормонов, дискоординации деятельности центрального и периферического звеньев НЭС, необходимых для нормального развития иммунного ответа и наиболее ответственных за сохранение жизни индивидуума.
Введенный нами тимусзависимый антиген изменял силу и направленность гормональных реакций, а также поведенческую деятельность подвергаемых травме лабораторных животных. Последняя, нанесенная в индуктивный период, оказывала более выраженный иммуно-депрессивный и ЦНС-угнетающий эффекты, чем при повреждении организма во время пика иммунного ответа. Введение синтетического аналога лейэнкефалина (даларгина) оказывало выраженный иммуностимулирующий эффект. Это являлось подтверждением участия расстройств межнейрональных и иммунонейроэндок-ринных взаимодействий, пептидергических механизмов в нейрогуморальной регуляции систем иммунитета при травматической болезни.
Возникновение посттравматического иммунодефицита сопровождается высокой частотой бактериемии и микробной обсемененности висцеральных органов, способствует развитию гнойно-септических осложнений, ухудшение состояния больных и в ряде случаев обусловливающих летальный исход.
Литература
1. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза - Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990,-136 с.
2. Гусев Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1992. - №4. - С.44-46.
3. Еремина С.А., Бойченко А.Е., Белякова Е.И. и др. Инициальный период стресса и его роль в адаптации // Стресс, адаптация и функциональные нарушения. - Кишинев: Штиинца, 1984. - С.85-86.
4. Зорькин A.A., Селезнев С.А, Марченко В.П. и др. Особенности функционирования гипоталамо-гипофиз-
адреналовой системы (ГГАС) при травматическом шоке на фоне гипертермии // Нарушения механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. IV Всес. съезда патофизиологов. - М., 1989. - Т.2. - С.728.
5. Лемус В.Б. Центральная регуляция кровообращения при травмах и кровопотере. - Л.: Медицина, 1983. -224 с.
6. Неговский В.А., Гурвич A.M., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. - М.: Медицина, 1987. -480 с.
7. Насонкин О.С. Регуляторная деятельность мозга при угасании жизненных функций организма // Итоги и перспективы современной реаниматологии: Мат. межд. симп. - М„ 1986. - С.79.
8. Насонкин О.С., Пашковский Э.В. Нейрофизиология шока. - Л.: Медицина, 1984. -152 с.
9. Новикова Р.И., Черний В.И., Городник Г.А. Некоторые особенности диагностики и лечения пациентов с острой церебральной недостаточностью // Реаниматология на рубеже XXI в. Мат. межд. симп., посвящ. 60-лет. НИИ общей реаниматол. РАМН. - М., 1996. - С.149-151.
10. Почечная эндокринология: Пер. с англ. / Под ред. М. Дж. Данна. - М.: Медицина, 1987. - 672 с.
11. Соколова H.A., Ашмарин И.П. Опиоиды и сердце // Патол. физиология и экслерим. терапия. -1992. - №4. -С.78-82.
12. Старченко A.A., Хлуновский А.Н. Концепция болезни поврежденного мозга в клинической реаниматологии // Реаниматология на рубеже XXI в. Мат. межд. симп., посвящ. 60-лет. НИИ общей реаниматол. РАМН. -М„ 1996.-С.168-170.
13. Судаков К.В. Пейсмекер доминирующей активации // Физиол. ж. СССР. -1992. - Т.78, №12. - С.1-11.
14. Судаков К.В. Лимбико-ретикулярные структуры мозга в механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клини-
ческие аспекты): Тез. докл. I Росс, конгр. по патофизиологии. -М„ 1996. -С.218.
15. Тагдиси Дж.Г., Мусаев И.Г., Исламэаде Ф.И. О стадиях стресс-реакции при экстремальных состояниях, осложненных шоком // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты): Тез. докл. I Росс, конгр. по патофизиологии. - М., 1996. - С.218.
16. Травматическая болезнь / Под ред. И.И. Дерябина, О.С. Насонкина. - Л.: Медицина, 1987. - 304 с.
17. Blass J.P., Gibson G.E. Consequences of mild, graded hypoxia. - Adv. Neurol. -1979. - V.26. - p.229-250.
18. Clark J.A., Amara S.G. Amino acid neu-rotransmitter transporters: structure, function and molecular dyversity // Bioessays. -1993. - V.15, №5. - P.137-145.
19. Negovsky V. The neurological stage in reanimatology// Resuscitation. - 1995. - V.29, №2. - P. 169176.
20. Sandyk R., Bamford C.R. Opioid - seroto-ninergic dysregulation in the pathophysiology of Tourette's syndrome // Fund. Neurol. -1988. - V.3, №2. - P.225-235.
21. Welch K.M., Meyer J.S., «want S. Estimation of levels of serotonin and 5-hyd-roxyindoles in whole blood by an autoanalytic procedure: observations on the blood brain barrier// Neurochem. -1972. - V. 19, №4. - P.1079-1087.
15.03.99 r.
СОКОЛОВА Татьяна Федоровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ЦНИЛ Омской государственной медицинской академии.
ЛОБОВ Василий Владимирович - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ЦНИЛ Омской государственной медицинской академии.
ДОЛГИХ Владимир Терентьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии Омской государственной медицинской академии.
УДК 615.217.22+616-005.1 -08:616.248
ВЛИЯНИЕ СИМПАТОМИМЕТИКОВ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ НА ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
З.Ш. Голевцова, Н.В. Овсянников, А.И. Климов, Е.В.Новгородцева,
A.C. Горбушин, А.М.Ангелова
Тромбоциты являются одними из важнейших клеток, через активацию которых реализуется аллергическое воспаление. Активация тромбоцита сопровождается метаболизмом арахидоноеой кислоты и синтезом тромбоксана, что стимулирует их агрегацию. Агрегация тромбоцитов, по современным представлениям, может служить интегрирующим показателем ряда сложных биологических процессов, сопровождающих аллергическое воспаление и ведущих к формированию бронхообструкгивного синдрома у больных бронхиальной астмой. Применение симпатомиметиков короткого действия в терапии бронхиальной астмы ведет к доза зависимому повышению агрегации и истощению функционального резерва ß-адренорецепторов мембран тромбоцитов.
Исследованиями последних лет убедительно дока- ных факторов, таких, как АДФ, тромбин, адреналин, се-зана роль клеточных элементов воспаления в патогене- ротонин, иммунные комплексы и иммуноглобулины [5; зе бронхиальной астмы. Одним из этих элементов явля- 6]. В этой связи представляется важным изучение влия-ется тромбоцит, изучение патофизиологии которого при ния симпатомиметиков короткого действия (сальбута-заболеваниях внутренних органов представляется важ- мол, фенотерол), которые часто используются для сим-ной задачей. Новые данные об участии тромбоцитов в птоматического лечения бронхиальной астмы, на со-иммунных реакциях, транспорте и депонировании био- стояние тромбоцитарного эвена гемостаза, генных аминов, участии в аллергическом воспалении Нами проведено исследование спонтанной и стиму-определили интерес к изучению их роли в патогенезе лированной агрегации тромбоцитов у 101 больного, бронхиальной астмы [1; 3; 4; 5; 6]. страдающего бронхиальной астмой, 36 из которых (1-я
В последние годы расшифрованы тонкие механизмы группа) получали симпатомиметики эпизодически, 35 -активации тромбоцитов при воздействии многочислен- систематически в нарастающих дозах (2-я группа), в со-
