CC BY
0
При л о ж ен и е 1
Мангасарова Я. К., Никулина Е. Е., Магомедова А. У., Марголин О. В., Абдурашидова Р. Р., Рисинская Н. В., Судариков А. В., Звонков Е. Е. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТОКОЛА Рок-Я-СНР У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ ДВКЛ ИЗ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА
ФГБУ«НМИЦгематологии» Минздрава России
Введение. .Медиана возраста пациентов на момент диагностики диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) составляет 60 лет, а в 1/3 случаев они старше 75 лет. Неудовлетворительные результаты стандартных протоколов и невозможность проведения высокодозной терапии, учитывая возраст больных, требует поиска новых подходов в терапии, направленных на повышение эффективности и снижения токсичности. Эффективность терапии может быть повышена за счет интеграции современных моноклональных антител или таргетных препаратов. Так применение комбинация полутазу-маба ведотина (антиС079Ъ-таргетный иммуноконъюгат) с К.-СНР продемонстрировало снижение на 27% риска прогрессирования заболевания в сравнении с К.-СНОР в исследовании РОЬАК1Х. Один из путей к снижению токсичности является уменьшения количества циклов химиотерапии, при раннем достижении молекулярного и клиникогематологического ответа.
Цель работы. Оценка эффективности и сроков достижения кли-нико-гематологической и молекулярной ремиссии на схеме полатуза-маб ведотин в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, док-сорубицином и преднизолоном (Ро1а-КСНР) у пожилых пациентов с ДВКЛ в 1 линии терапии.
Материалы и методы. В период с 2022 по 2023 г. в исследование включили 4 пациента с ДВКЛ. Медиана возраста больных составила 77 лет (73—78), муж — 2 и жен — 2. Все пациенты имели IV ст.
по Ann-Arbor и IPI 2—3. По одному случаю в клетках опухоли выявили dellTp и патогенную mut-TP53 (p.Y220Y) согласно базе IARC и SESHAT. Для оценки полноты ремиссии всем больным выполнили ПЭТ-КТ (критерии ответа Лугано, 2014) и определили цоДНК плазмы исходно, после 2 и 4 циклов Pola-RCHP Безопасность и переносимость лечения анализировали путем регистрации побочных явлений, тяжесть и тип которых определяли в соответствии с общими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI СТСАЕ), версия 5.
Результаты и обсуждение. Медиана наблюдения составила 6 (2—19) месяцев. После 2 курсов Pola-R-CHPy всех пациентов достигли ПЭТ-негативность и в 3/4 случаев элиминацию цоДНК плазмы. Персистенция цоДНК сохранялась у 1 больной с mut-TP53. После 4 курсов ХТу всех сохранялась клинико-гематологическая ремиссия. НЯ 3—4 ст. констатировали в 2/4 случаев, НЯ 5 ст. — 0. НЯ ведущих к отмене препаратов не наблюдали.
Заключение. Результаты нашего исследования продемонстрировали высокую эффективность протокола Pola-RCHPy пожилых больных ДВКЛ суправляемым профилем токсичности. У всех пациентов после 2 циклов XT достигли клинико-гематологическую ремиссию, что позволило уменьшить количество циклов Pola-RCHP до 4. Роль персистенции цоДНК на момент завершения лечения предстоит оценить.
Минаева Н. В., Зорина Н. А., Хоробрых М. Н., Лагунова М. В., Шерстнев Ф. С., Калинина Е. Н., Логинова М. А., Парамонов И. В.
УПРАВЛЕНИЕ РИСКАМИ ПРИ АКТИВАЦИИ НЕРОДСТВЕННЫХ ДОНОРОВ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
И КОСТНОГО МОЗГА
ФГБУН «КНИИ ГПКФМБА России«
Введение. В настоящее время отсутствуют стандартизированные требования к организации риск-менеджмента в системе здравоохранения, основу управления рисками составляют анализ причин уже произошедших инцидентов и проведение корректирующих мероприятий. Соблюдение тайминга выполнения аллогенной трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКМ/ГСК) критически влияет на долгосрочные результаты лечения пациентов с гемобластозами. Длительное ожидание алло-ТКМ/ГСК значимо коррелирует сухудшением 5-летней безрецидивной и общей выживаемости пациентов. Представляется перспективным внедрение проак-тивного подхода куправлению рисками при активации неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга.
Цель работы. Провести анализ потенциальных нежелательных событий при активации неродственных доноров с использованием метода анализа видов и последствий отказов (F.MEA — Failure Mode and Effects Analysis).
Материалы и методы. Проанализированы результаты активации 2139 неродственных доноров из регистра ФГБУН КНИИ ГПК ФМБА России в период с 2013 по 2022 г. Группой специалистов-экспертов с помощью методики «мозгового штурма» и структурированного интервью установлены критические точки процесса, идентифицированы и проанализированы вероятные неблагоприятные события, оказывающие влияние на успех поиска и активации неродственных доноров и характеризующие качество наполнения регистра доноров
костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток (КМ и ГСК). Используя методику выявления причин несоответствий «Пять почему», из множества возможных выделены «корневые» причины возникновения нежелательных событий.
Результаты и обсуждение. Для каждого нежелательного события произведен подсчет индекса КМР (приоритета риска) по шкале от 1 до 5 по таким параметрам, как частота возникновения (К), тяжесть последствий вероятность обнаружения (Р). Наивысшее число приоритета риска (более 55) получено для следующих нежелательных событий: наличие в регистре добровольцев, имеющих абсолютные противопоказания к донорству, нарушение/невозможность идентификации донора, нарушение маркировки биообразцов. Число приоритета риска менее 55, но имеющее высокие уровни серьезности последствий и вероятности возникновения, установлено для следующих нежелательных событий: отказ донора от донации, невозможность установления контакта с потенциальным донором КМ и ГСК. Варианты реагирования на потенциальные нежелательные события включали в себя разработку мероприятий, направленных на устранение источников, изменение вероятности или последствий рисков сучетом выявленных «корневых» причин.
Заключение. Разработанный алгоритм работы с нежелательными событиями может служить основой для создания системыуправ-ления рисками при осуществлении деятельности Федерального регистра доноров КМ и ГСК в Российской Федерации.
Моисеев И. С., Власова Ю. Ю., Морозова Е. В., Епифановская О. С., Афанасьева К. С., Бейнарович А. В., Жоголев Д. К., Канунников М. М., Рогачева Ю. А., Рудакова Т. А., Волков Н. П., Худайбердиев Ж. С., Мелибоев А. А., Бондаренко С. Н., Кулагин А. Д.
КОМБИНАЦИЯ БЕНДАМУСТИНА И ЦИКЛОФОСФОМИДА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ
ХОЗЯИНА« ПРИ РЕФРАКТЕРНЫХ МИЕЛОИДНЫХ ОПУХОЛЯХ
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой, ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
Введение. Эффективность аллогенной трансплантации гемо- гетную терапию, крайне низкая. Наша группа недавно продемонстри-поэтических стволовых клеток (АТГСК) в прогрессии заболевания ровала усиление эффекта «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ) при миелоидных опухолях, не отвечающих на химиотерапию и тар- при замене циклофосфамида на бендамустин в схеме профилактики
I ГЕМАТОЛОГИЯ ИТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2024; TOM69; №2 |
реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (Мо18е^ 1.8. еЬ а1., ТСТ, 2021), но отмечалась значительная токсичность такого режима, поэтому для снижения токсичности мы провели пилотное одноцен-тровое исследование профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) комбинацией циклофосфамида с бендамустином при рефрактерных миелоидных новообразованиях.
Цель работы. Оценить клиническую эффективность и безопасность нового режима профилактики РТПХ.
Материалы и методы. Завершено включение 50 пациентов (таблица 1) в проспективное исследование (N0X04943757). Критерии включения: миелоидные неоплазии, наличие донора,>5% клональных бластов на момент кондиционирования, рефрактерность по крайней мере к одному курсу индукционной терапии. Основные критерии исключения: отсутствие неконтролируемой инфекции и тяжелой сопутствующей патологии. Протокол включал назначение бендамусти-на 50 мг/кг/день в дни +3, +4, циклофосфамида 25 мг/кг/день в дни +3,+4 (ПТБЦ), такролимуса 0,03 мг/кг с дня +5 по день +100 и микофе-нолата мофетил 30 мг/кг/сут в дни 5—35. Пациенты получили режим кондиционирования ЕВ2 или ЕВЗ в зависимости от соматического статуса. Исследование поддержано грантом РНФ № 23-15-00327.
Результаты и обсуждение. Кумулятивная частота приживления составила 86%. Только 1 пациент умер до оценки приживления. Медиана до восстановления лейкоцитов составила 18 дней (диапазон 2—35), тромбоцитов — 14 дней (диапазон 9—104). Ремиссия достигнута у 88% пациентов, у 76% — без минимальной остаточной болезни (МОЕ). Общая выживаемость (ОБ) составила 33% (95%ДИ 19-48%), бессобытийная (БВ) — 21% (95%ДИ 10—35%). Безрецидивная летальность (БРЛ) составила 19% (95%ДИ 9—31%), кумулятивная частота рецидивов — 60% (95%ДИ 43—74%). Токсичность включала развитие СВЦ у 30% пациентов, включая 2 пациентов с СВЦ 4—5-й степени. Наиболее частота наблюдались проявления СВЦ со стороны печени (24% пациентов). Кумулятивная частота острой РТПХ 2—4 составила 20% (95%ДИ 10-33%), 3-4-й степени - 18% (95%ДИ 7-31%), хронической РТПХ средней и тяжелой степени 18% (95%ДИ 8—31%). РТПХ
2—4 наблюдалось преимущественно у пациентов с СВЦ 2—5-й степени (50% против 21%, ^=0,02). Анализ субпопуляций лейкоцитов показал, что основным механизмом толерантности является экспансия РБ-1Ь+ моноцитов с высоким содержанием С08+ эффекторных клеток (5,1±7,1% от N0) и СБ8+ эффекторных клеток памяти (0,4±0,62% от N0). Субанализ выживаемости показал, что только трансплантация от неродственного или гаплоидентичного донора ассоциированы с лучшей ОВ (^=0,008, Рисунок 1).
Заключение. Разработана перспективная платформа для лечения рефрактерных миелоидных неоплазий с приемлемой токсичностью. Трансплантация от родственного совместимого донора в данном исследовании имела значимо меньшую эффективность.
Таблица 1. Характеристика группы пациентов
Диагноз N=50
Острый миелоидныйлейкоз 37
Миелодиспластический синдром 9
Хронический миелолейкоз 4
Хронический миелолейкоз
Атипичный хронический миелолейкоз
Возраст, медиана (диапазон) 48(18-69)
Индекс Карновского, медиана (диапазон) 80 (60-90)
Мужчины 34
Женщины 16
Родственный совместимый донор 10
Неродственный совместимый донор 26
Родственный гаплоидентичный донор 14
Кондиционирование без бусульфана 4
Кондиционирование РВ2 33
Кондиционирование РВЗ 13
Антибактериальная терапия на момент АТГСК 20
Повторная АТГСК 4
Первичная рефрактерность 26
Вторичная рефрактерность 24
Комплексный кариотип 10
Мутации в генах высокого риска 22
Количество бластов на моментАТГСК, медиана (диапазон) 12% (5-86)
Мохаммад А., Дианов Д. В., Фефелова Е. И., Симонян Т. Р., Иванова Н. О., Боголюбова А. В.
ОПТИМИЗАЦИЯ СТРУКТУРЫ УНИВЕРСАЛЬНОГО ХИМЕРНОГО АНТИГЕННОГО РЕЦЕПТОРА (CAR) ДЛЯ НУЖД ИММУНОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ КРОВИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Универсальные CAR-T платформы разрабатываются с целью преодоления одного из ограничений классической CAR-T терапии — специфичности к одному антигену. Каждая платформа состоит из пула растворимых антиген-распознающих модулей и универсального рецептора, передающего сигнал внутрь клетки. Взаимодействие между рецептором и растворимым модулем обеспечивается системой адаптерных молекул. Благодаря таким платформам можно воздействовать на несколько антигенов опухоли с помощью клеток, несущих на своей поверхности один CAR, и нескольких растворимых модулей.
Цель работы. Получение и оптимизация универсальной CAR-T платформы на основе адаптерных лейциновых застежек с улучшенными эффекторными свойствами и минимальной иммуногенностью.
Материалы и методы. Дизайн рецептора zipCAR и растворимого модуля zipFv был разработан in silico в программе Geneious. Конструкции клонировали в векторы pLABE-pEl и pmCAG-2T с помощью сборки методом GoldenGate и проверяли методом се-квенирования по Сэнгеру. Для наработки zipFv использовали клеточную линию Expi293F. Очистку zipFv осуществляли аффинной хроматографией с использованием Ni-сефарозы в качестве носителя. В качестве системы доставки конструкта zipCAR использовали лентивирусный вектор третьего поколения. Эффективность транс-дукции и взаимодействия zipCAR с zipFv проверяли на репортерной Т-клеточной линии Jurkat 76—TPR.
Результаты и обсуждение. Мы разработали универсальную платформу CAR, основанную на высокоаффинных взаимодействиях между парами лейциновых застежек. Платформа состоит
из двух частей: универсального рецептора (zipCAR) и растворимого модуля (zipFv). zipCAR состоит из костимуляторного и сигнального внутриклеточных доменов, связанных через трансмембранный домен с внеклеточной лейциновой застежкой Fos. ZipFv — это слитый белок, состоящий из одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) и лейциновой застежки (JunD), взаимодействующей с zipCAR через Fos. Поскольку лейциновые застежки являются частью транскрипционных факторов, они имеют низкую иммуногенность, что является преимуществом для потенциального использования zipCAR в клинической практике. В ходе работы мы сконструировали различные варианты zipCAR, исходя из опыта работы нашей лаборатории с анти-С019 CAR-T-клетками. Мы рассмотрели варианты с двумя костимуляторными доменами: CD28 и 4—1ВВ. Параллельно была проведена оптимизация внеклеточной части zipCAR с использованием различных линкеров между JunD и трансмембранным доменом с целью улучшения взаимодействия между zipCAR и zipFv. В дальнейшем планируется изучение влияния внутриклеточных доменов на сигнальную и цитотоксическую активность универсальных CAR-Т-клеток, а также создание на базе универсальной платформы CAR-Т-клеток, несущих CAR с дополнительными функциональными внутриклеточными доменами.
Заключение. Разработанная универсальная платформа является многообещающей для использования в терапии злокачественных новообразований крови с перспективой создания на ее базе CAR-T-клеток новых поколений с улучшенными функциональными свойствами за счет модификации внутриклеточной структуры рецептора.
