CC BY
6
УДК 547.792.1; 547-305.1
Шуракова АО., Цаплин Г.В., Попков СВ.
ИЗУЧЕНИЕ АЛКИЛИРОВАНИЯ 4-АМИНО-5-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ТИОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
Шуракова Анастасия Олеговна, студентка 4 курса бакалавриата факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов; e-mail: [email protected]
Цаплин Григорий Валерьевич, ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125480, ул. Героев Панфиловцев, д.20; младший научный сотрудник лаборатории №33 Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук 119991, г. Москва, Ленинский проспект, 47.
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125480, ул. Героев Панфиловцев, д.20;
Исследованы методы получения 4-амино-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона и его производных. А также получены их S-алкилированные производные с потенциальной фунгицидной активностью.
Ключевые слова: азолы, алкилирование, 4-амино-1,2,4-триазол, 1,2,4-триазол, фунгициды.
STUDY OF THE ALKYLATION OF 4-AMINO-5-(1,2,4-TRIAZOLE-1-YLMETHYL)-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIONE AND ITS DERIVATIVES
Shurakova A.O.1, Tsaplin G.V.1,2, Popkov S.V1.
1D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
2N.d. Zelinsky institute of organic chemistry of Russian academy of science, Moscow, Russian Federation
Methods for the preparation of 4-amino-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,2,4-triazol-3-thione and its derivatives have been studied. And also their S-alkylated derivatives with potential fungicidal activity were obtained. Keywords: azoles, alkylation, 4-amino-1,2,4-triazole, 1,2,4-triazole, fungicides.
На рынке представлен широкий ассортимент фунгицидов, в котором значительное место занимают препараты, содержащие азолы, разработанные на основе производных 1,2,4-триазола. Так, согласно Государственному каталогу пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации фунгицидов, примерно пятая часть действующих веществ относится к группе азолов [1]. К таким препаратам относится тебуконазол, протиоконазол, бромуконазол и многие другие (Рис.1). Триазолы используются в сельском хозяйстве, начиная с протравливания семян, заканчивая сохранением урожая. Ввиду своей химической стабильности они оказывают длительное системное защитное действие, а растворимость в воде обеспечивает их передвижение из корней в надземную часть
N
растений. Фунгицидная активность азолов обусловлена, их способностью нарушать биосинтез стеринов у грибов. Так, триазолы, связываясь с железом гема и апопротеиновой частью фермента цитохром Р450 зависимой 14-а-деметилазы, ингибируют ее активность, тем самым препятствуя протеканию реакции окисления метильной группы в 14-м положении ланостерина и превращения его в эргостерин [2]. Подавление его биосинтеза вызывает значительные нарушения структуры, устойчивости, проницаемости и функций мембраны грибной клетки, которые и приводят к ее гибели.
Настоящая работа посвящена дизайну соединений, содержащих 1,2,4-триазол-1-ил-метильный фрагмент, соединенный с таким гетероциклом, как 4-амино-1,2,4-триазол-3-тион и его производным.
Вг
CI
ОН
'Гебуконазол
Прот и о кон тол
CI
Бромуконазол
Рис. 1 Фунгицидные препараты
Получение 4-амино-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона 3 было осуществлено двумя способами, основанными на получении 1,3,4-оксадиазол-2-тиола 2 и его дальнейшем взаимодействии с гидразин гидратом (Рис.2). Способ «one pot» основан на взаимодействии 2-(1#-1,2,4-триазол-1-ил)ацетогидразида 1 с сероуглеродом в присутствии гидроксида калия в абс.этаноле. После окончания реакции, промежуточную калиевую соль и 1,3,4-оксадиазол-2-тиол не выделяли, в отличие от
литературной методики [3]. Далее при комнатной температуре вводили в реакционную массу 2,5 экв. 98% гидразин гидрата в абс. этаноле с получением соединения 3 с выходом 56%, что превышает литературные значения. Также мы показали, что при взаимодействии 1,3,4-оксадиазол-2-тиона 2 с 98% гидразин гидратом в абс. этаноле выход 1,2,4-триазол-3-тиона 3 составил 54%, что несколько уступает способу «one pot».
Г
H,N Nh*2 CS2/KOH^ 0 EtOH, reflux
N.
N
m
HN-NH /S"K+
if S
N
I
I bs
N2H4*H20 EtOH, reflux
Y=n
EtOH, reflux
NH2 N
! ^s
N
N
Рис. 2 Методы синтеза 4-амшо-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона
Нами была исследована реакция Б-алкилирования 4-амино-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона 3 бензилхлоридом (Рис.3). Для проведения данного процесса нами были испытаны две разные системы основание - растворитель, а именно гидроксид натрия - этанол и карбонат калия -ацетонитрил. Было установлено, что при S-алкилировании 4-амино-5-(1,2,4-триазол-1-ил-
метил)-1,2,4-триазол-3-тиона 3 первичным алкилгалогенидом в системе гидроксид натрия -этанол происходит образованию 5-бензилтио-3-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола-4-амина 4 и 5-(1,2,4- триазол-1 -илметил)-4-амино-2-бензил-1,2,4-триазол-3-тион 5 с выходами 24 и 9% соответственно, в случае бензилхлорида, а при использовании апротонного растворителя образуется множество побочных продуктов (Табл.1).
Поэтому нами было решено сократить количество нуклеофильных центров в молекуле 4-амино-5 -(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,4-триазол-3 -тиона 3 путем введения его в реакцию с различными ароматическими альдегидами в уксусной кислоте согласно литературной методике [4]. Выход оснований Шиффа ба-г составил от 73 до 92%
H-jN
Cl
NH
N
/ N
\\ и
N
Base,Solvent, reflux, T
/TN
N
v\ I. N-N
R.
=\ P N
N
--- r-u^i У
AcOH, reflux, T n i N-NH
6a-r
(Рис.3). Стоит отметить, что в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты реакция не протекает.
Далее 4-бензилиденамино-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тион 6а вводили в реакцию алкилирования бензилхлоридом, который может атаковать 1,2,4-триазол-3-тионный фрагмент по экзоциклическому атому серы и эндоциклическому атому азота. Подбирая условия реакции, нам удалось подобрать систему трет-бутилат калия - ТГФ, где образуется только 5-бензилтио-4-бензилиденамино-3-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол 7 с выходом 77% (Табл. 1). Исходя из экспериментальных данных, очевидно, что использование апротонных растворителей и сильных оснований позволяет предотвратить побочные процессы алкилирования по эндоциклическому атому азота 1,2,4-триазол-3-тиона (№). Данный процесс, в таких системах, как ацетонитрил -карбонат калия, этанол - гидроксид натрия, сопровождается элиминированием Б-алкильного фрагмента и дальнейшим алкилированием по эндоциклическому атому азота с образованием 5-замещенного-2-бензил-1,2,4-триазол-3-она (Табл. 2).
R1
Cl
Base,Solvent N reflux, T
/TN
Рис. 3 Методы модификации 4-амино-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона
Таблица 1. Условия при проведении реакций S-алкилирования
Соединение Основание Растворитель Время реакции, ч Выход, %
7 NaOH C2H5OH 19 10
7 К2СЮ3 CH3CN 27 72
7 terf-BuOK THF 26 77
4 N*OH C2H5OH 19 24
5 NaOH C2H5OH 19 9
4 K2CO3 CH3CN 15 5
Таблица 2. Выходы, физико-химические свойства и ЯМР-спектры полученных соединений 3,4,5, 6а-г,7.
Соединение R1 Данные ЯМР-спектроскопии, (ё, м.д.; J, Гц, в d6-DMSO) Выход, % Т пл., оС
3 - 5.52 с (2H, NNH2), 5.59 c (2H,CH2), 8.00 c (1H, CH3Trz), 8.63 c (1H,CH5Trz), 13.78 уш. с (1H, NH). 56 237-240
6a H 5.71 с (2Н, СН2), 7.67-7.49 м (2Н, 2СНАг,), 7.87 - 8.00 м (3Н, 2СНАг, CH3Trz), 8.71 c (1H,CHsTrz), 10.04 c (1H, 1CHN). 14,17 с (1H, NH). 90 164-166
6б Cl 5.71 с (2Н, СН2), 7.61 м (4Н, 4СНАг,), 8.00 с (1Н, CH3Trz), 8.73 c (1H,CH5Trz), 10.09 c (1H, 1CHN). 13,95 с (1H, NH). 79 226-227
6в Br 5.71 с (2Н, СН2), 7.84 м (4Н, 4СНдг,), 7.99 с (1Н, CH3Trz), 8.69 c (1H,CH5Trz), 10.09 c (1H, 1CHN). 14,16 с (1H, NH) 92 231-232
6г CH3 2.41 c (3H; CH3), 5.69 с (2Н, СН2), 7.37 д (2Н, 2СНАг, J=7.8), 7.75 д (2Н, 2СНаг, J=7.8), 7,99 с (1Н, CH3Trz), 8.68 c (1H,CH5Trz), 9.94 c (1H, 1CHN), 14,10 с (1H, NH) 73 227-229
7 H 4.42 с (2Н, СН2),5.09 (2H,CH2), 5.99 c (2H,NH) ,7.23 -7.48 м 77 110-111
(5Н, 5СНдг,), 7.55 -7.83 м (5Н, 4СНАг,),8.02 с (1Н, CH3Trz), _8.67 c (1H,CH5Trz), 10.01 c (1H, CH)._
4 - 4.40 с (2Н, СН2),5.59 (2H,CH2), 5.99 c (2H,NH) ,7.24 -7.40 м 24 87-89 _(5Н, 5СНдг,), 8.02 с (1Н, CH3Trz), 8.64 c (1H,CH5Trz)._
5 - 4.42 с (2Н, СН2),5.33 с (2Н, CH2Ar), 5.58 c (2H,NH), 7.27-7.36 9 75-76 _м (5H, 5CHat, -/=8,1), 8,01 c (1H, CH3Trz) 8.65 c (1H,CH5Trz)._
В результате наших исследований было установлено, что 4-амино-5-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1,2,4-триазол-3-тион 3 вступает в реакцию с ароматическими альдегидами в ледяной уксусной кислоте при кипячении с выходами от 79 до 92% и наблюдается положительное влияние
электроноакцепторных заместителей на выход продукта реакции.
Было показано, что реакция S - алкилирования 4-бензилиденамино-5 -(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона 6а протекает значительно с бОльшими выходами и более селективно, чем алкилирование К-незамещенного 4-амино-1,2,4-триазол-3-тиона 3 и малым количеством примесей. Показано, что при использовании апротонных растворителей и сильных оснований, например, трет-бутилата калия в ТГФ удается достичь максимального выхода 77% на примере 5-бензилтио-4-бензилиденамино-3-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола 7.
Разработанный нами способ модификации 4-арилиденамино-5 -(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,4-триазол-3-тионов позволяет селективно и с хорошими выходами получать соединения с потенциальной фунгицидной активностью.
Список литературы
1. Постановление Правительства Российской Федерации от 12 июня 2008 года № 450 «О Министерстве сельского хозяйства Российской Федерации» «Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов»// "Собрание законодательства РФ", 23.06.2008, N 25, ст. 2983.
2. Hargrove T.Y., Wawrzak Z., Lamb D.C., Guengerich F. P., Lepesheva G.I. Structure-Functional Characterization of Cytochrome P450 Sterol 14a-Demethylase (CYP51B) from Aspergillus fumigatus and Molecular Basis for the Development of Antifungal Drugs// J. Biol. Chem. - 2015. - Vol.290. - P. 2391623934.
3. Xu L. Z. et al. 4-Amino-3-(1, 2, 4-triazol-1-yl)-1H-1, 2, 4-triazole-5 (4H)-thione //Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online. -2005. - Vol. 61. - №. 7. - P. 2061-2062.
4. Yang X. L. et al. 4-(4-Methylbenzylideneamino)-3-[(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) methyl]-1H-1, 2, 4-triazole-5 (4H)-thione monohydrate //Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online. - 2006. - Vol. 62. -№. 1. - P. 13-14.
