CC BY
19
УДК 547.794
Климонов А.И., Цаплин Г.В., Попков С.В.
РЕАКЦИИ ТИПА ANRORC В ХИМИИ 5-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ТИОЛА
Климонов Антон Игоревич, студент 4 курса специалитета факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов; e-mail: [email protected]
Цаплин Григорий Валерьевич, ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева; младший научный сотрудник лаборатории №33 ИОХ РАН
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза. Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
Исследованы реакции типа ANRORC на примере 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиолов и N-нуклеофилов с целью создания альтернативного способа получения 4-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов. Ключевые слова: азолы, ANRORC механизм, 1,3,4-оксадиазол-2-тиол, 1,2,4-триазол.
ANRORC TYPE REACTIONS IN CHEMISTRY OF 5-(1,2,4-TRIAZOLE-1-YLMETHYL)-1,3,4-OXADIAZOLE-2-THIOL
Klimonov Anton Igorevich, Tsaplin Grigory Valer'evich, Popkov Sergey Vladimirovich. D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia.
ANRORC-type reactions were studied using the example of 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiols and N-nucleophiles in order to create an alternative method for the preparation of 4-substituted-1,2,4-triazole-3-thiones. Keywords: ANRORC mechanism, azoles, 1,3,4-oxadiazol-2-thiol, 1,2,4-triazole.
Перегруппировки типа ANRORC занимают особое место в современной химии гетероциклических соединений и играют важную роль в преобразованиях шестичленных гетероциклов, однако в случае пятичленных гетероциклов с тремя гетероатомами они описаны мало. В особенности мало охвачены такие важные структуры, как триазолы и оксадиазолы. [1]
ANRORC механизм - механизм реакции, включающий в себя присоединение нуклеофила, раскрытие цикла и последующее его закрытие. В классическом варианте этот процесс сопровождается введением различных внешних нуклеофилов.
Пятичленные гетероциклы, такие как производные 1,2,4-триазола часто входят в структуру действующих веществ, как лекарственных препаратов, так и в
о
Ж
V
5Н
К NH3
solvent, reflux
структуру химических средств защиты растений. Методы получения 4-замещенных 1,2,4-триазол-3-тионов хорошо описаны в современной литературе, однако ключевыми необходимыми для их синтеза интермедиатами являются ^№-дизамещенные тиосемикаразиды. [2] Их получают из соответствующих гидразидов карбоновых кислот и тиоизоцианатов, последние из которых часто ограниченно представлены в химических лабораториях. Однако использование аминов в реакциях типа ANRORC с 1,3,4-оксадиазол-2-тионами позволяет решить эту проблему (Схема 1.). Данный подход существенно упрощает получение 4-замещенных 1,2,4-триазол-3-тионов и может быть использован в синтезе различных активных веществ.
rl
N-,-314 Bass 1 rf —
биологически
IV
О 3"YMH
R,VH -
H
R.MCS
Схема 1.
Сегодня антимикотики — одна из наиболее многочисленных групп дерматологических препаратов, направленных на борьбу с грибковыми заболеваниями человека. Производные 1,3,4-оксадиазолов проявляют высокую биологическую активность:
антибактериальную, фунгицидную,
противовоспалительную, обезболивающую,
гипогликемическую, противомалярийную,
противотуберкулезную и многие другие [4], они часто входят в состав действующих веществ современных лекарственных препаратов и химических средств защиты растений, например, протиоконазол, содержащий в своей структуре 1,2,4-триазол-3-тионный фрагмент, или вориконазол - известный противогрибковый препарат. Данная работа посвящена изучению реакций типа ANRORC на основе 5-(1,2,4-
R,.R2 Ar, Alk, Het
триазол-1 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиолов, как одному из примеров многочисленных 5-гетерилметил-1,3,4-оксадиазол-2-тиолов. Этот процесс приводит к получению соответствующих 4-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов 3a-d, которые являются важными исходными в синтезе химических средств защиты растений [1].
Prothioccnazoie Bayer
Voriconazole Pfizsr
Рис.1. Азольные фунгицидные препараты
Ключевым исходным соединением для изучения перегруппировок является 5-(Ш-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиол 2, который был получен путем взаимодействия ацетгидразида-1,2,4-триазол-1-илуксусной кислоты 1 с сероуглеродом с выходом 84% (Схема 2.).
Далее были изучены условия реакций типа ANRORC на основе 1,3,4-оксадиазол-2-тиола 2 с различными КЫ-нуклеофилами. Реакция с гидразин гидратом протекает с хорошими выходами. В нашем случае - 63%, в литературе 84% [3]. Переходя к более слабым нуклеофилам - алкиламинам, модельным процессом была выбрана реакция с 4-хлорбензиламином (Пример 2-4, 3Ь), где мы варьировали такие условия, как растворитель и температуру проведения реакции. Было выявлено, что данный процесс протекает наиболее хорошо в н-бутаноле при 115-117°С (Табл.1.), при
° 1) е^;,--. КОН ЕЮН. геАих 24Ь
Ь *
температурах ниже, в случае этанола, реакция протекает слишком долго, и даже после 72 ч. кипячения продукта реакции не наблюдается. При использовании ароматических растворителей, например, хлорбензола при температуре 132оС происходит значительное образование побочных продуктов реакции. Очевидно, что в данном процессе исходный 1,3,4-оксадиазол-2-тиол 2 может подвергаться термической деструкции и приводить к образованию, как мы предполагаем, амидов 1,2,4-триазол-1-илуксусной кислоты, а также соответствующих тиосемикарбазидов. Поэтому в дальнейшем были исследованы еще более слабый нуклеофил - анилин, и было показано, что реакция для него также характерна, и приводит к образованию 4-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона 3d с выходом 47% (Табл.1.,Табл.2.).
N=1
н
21 HCI
N-N
т"
-N
SH
R - NH2
solvent, reflux
W-N
4 if
Схема 2.
Таблица 1. Выходы 5-((1,2,4-триазол-1-ил)метил)-4-замещенных-1,2,4-триазол-3-тиолов
№ Соединения R Время реакции, ч Температура, oC Растворитель Выход,%
3a NH2 6 78 EtOH 63
4-CIC6H4CH2 16 132 C6H5-CI 38
3b 4-CIC6H4CH2 72 78 EtOH 0
4-CIC6H4CH2 12 115 w-BuOH 61
3c C6H5CH2 14 115 w-BuOH 58
3d C5H5 16 115 w-BuOH 47
Таблица 2. ЯМР-спектры полученных соединений
Соединение
Данные ЯМР-спектроскопии, (8, м.д.; J, Гц, в ak-DMSO)
4,85 c (2H, CH2), 7,97 c (1H, C5Hrz), 8,51 c (1H, C3HiE) 9,46 с (1Н, NH)
3.28 уш. с (1Н, NH), 5.68 c (2H, CH2), 8.09 c (1H, C5Hirz), 8,70 c (1H, C3Hirz)
3a
5.52 с (2H, NNH2), 5.59 c (2H,CH), 8.00 c (1H, CH3Trz), 8.63 c (1H,CH5Trz), 13.78 уш. с (1H, NH).
5.32 c (2H, CH2CH5), 5.54 с (2H, CH2N), 7.14 д (2Н, С3Н, С5Н, J3=8.1), 7.30 д (3H, Ш, C4H,C6Hat, J3= 6.6), _7.9 с (1Н, C3HTrz),8.52 c (1H, C5Hrz ), 14.03 с (1Н, NH)._
3b
5.31 c (2H, CH2C6H5), 5.56 с (2H, CH2N), 7.145 м (2Н, 2CHax), 7.30 д (2H, 2CHat), 7.89 с (1Н, C3HTrz),8.51 c (1H, _C5HTrz ), 14.05 с (1Н, NH)._
3c
3d
5.53 с (2H, CHNz), 7.1 м (2Н, 2CHAr), 7.35 м (3H,3CHa), 7.9 (1H, C5H |r/). 8.50 (1H, C3Hrz)
Нами была разработана 2-х стадийная схема синтеза
4-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов, включающая в себя взаимодействие гидразида 2-(1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты с сероуглеродом в сухом этаноле в присутствии гидроксида калия, с получением 5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-тиола и последующей его ANRORC реакцией с арил и алкил-аминами в н-бутаноле, что позволило получить целевые
5-((1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-4-замещенные-1,2,4-триазол-3-тионы с выходами до 61%. Было установлено, что целевые 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-4-ариламино-4#-1,2,4-триазол-3-тионы представляют из себя масла желтого цвета, без характерного запаха.
Ключевым результатом работы является разработка универсального подхода к синтезу 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов по реакции типа ANRORC из легко доступных 1,3,4-оксадиазол-2-тиолов. Мы показали возможность внедрения различный силы N нуклеофилов. Наш подход позволяет решить проблему использования малодоступных тиоизоцианатов в синтезе 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов и решает
вопрос циклизации не стабильных в щелочных условиях тиосемикарбазидов.
Список литературы
1. Патент РФ №2668212. Ш-Замещенные 3-алкилсульфанил-5 -(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,2,4-триазолы, способ их получения, фунгицидные и рострегуляторные композиции на их основе / Цаплин Г.В. и др., г. Москва. 20 с.
2. Popiolek L. et al. Synthesis and antimicrobial evaluation of some novel 1, 2, 4-triazole and 1, 3, 4-thiadiazole derivatives //Medicinal Chemistry Research. -2013. - Vol. 22. - №. 7. - С. 3134-3147.
3. XU L. et.al. Structure and biological activities of novel triazole compounds containing 1, 3, 4-oxadiazole ring //Chemical Research in Chinese Universities. - 2008. - Vol. 24. - №. 3. - P. 299-302.
4. Gupta D., Jain D. K. Synthesis, antifungal and antibacterial activity of novel 1, 2, 4-triazole derivatives //Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research. - 2015. - Vol. 6. - №. 3. - С. 141.
