CC BY
21
42
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
О РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
В настоящее время в России ежегодно регистрируется около 1200 препаратов отечественных и импортных производителей. Если в СССР действовала централизованная система производства и реализации лекарственных препаратов, то в условиях либерализации предприятия стали вносить в фармакопейные статьи сведения об одном и том же препарате, часто исключающие друг друга и вызывающие претензии у потребителей. В настоящее время в соответствии с мировой практикой и нормативными документами Министерства Здравоохранения России (М3 РФ) каждый производитель отвечает за качество своей продукции. Поскольку качество лекарственных средств (ЛС) неразрывно связано с безопасностью и эффективностью препаратов, основным критерием государственной регистрации ЛС является: эффективность - безопасность - качество.
Порядок регистрации ЛС в России определен несколькими статьями Федерального закона «О лекарственных средствах». Департаментом Государствен-ного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники М3 РФ и ФГУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения М3 РФ разработана регуляторная система, направленная на унификацию требований и гармонизацию основных положений в сфере контроля, регистрации и клинических исследований ЛС; определены основные требования, предъяв-
3. С. Шпрах ГУ РОНЦим. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
ляемые к регистрационным документам и сертификации серийной продукции. При этом сроки проведения экспертизы лекарственных препаратов (большую часть времени которой занимают клинические испытания) занимают несколько лет. Проводимая с 2003 г. фармацевтическая экспертиза ЛС, заявленных на регистрацию в России, позволяет оценить качество препаратов по разработанной нормативной документации (Фармакопейной статье предприятия). После соответствующих экспертиз, подтверждающих, что результаты клинических испытаний с хорошим контролем показали существенную эффективность и безопасность ЛС, М3 РФ принимает решение о государственной регистрации препарата, занося зарегистрированные ЛС в Государственный реестр лекарственных средств - официальное издание М3 РФ. Кроме того, в настоящее время на постоянном контроле находится обязанность производителя в период действия регистрации (5 лет) сообщать обо всех существенных и несущественных изменениях, случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств.
В 2003 г. в Г осударственный реестр лекарственных средств РФ внесены два препарата, разработанные в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН: Араноза, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,5 г и Сарколизин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г.
ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 1,3-БИС(2-ХЛ0РЭТИЛ)-1-НИТР030М0ЧЕВИНЫ(БХНМ) МЕТОДОМ ТСХ
З.С. Шпрах, О.Л. Орлова, А.П. Полозкова, Н.А. Оборотова ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
БХНМ -1,3-бис(2-хлорэтил)-1 -нитрозомочевина -соединение, обладающее высокой противоопухолевой активностью. В России технология синтеза БХНМ предложена в Институте химии Уральского отделения РАН, лекарственная форма препарата в виде лио-филизата для приготовления раствора для инъекций по 0,02 г разработана в Российском Онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН. Для контроля качества препарата и оценки его стабильности использован метод хроматографии в тонких слоях сорбента (ТСХ). Поскольку лиофилизированная лекар-
ственная форма БХНМ, кроме активного вещества, содержит вспомогательный ингредиент - поливинил-пирролидон (ПВП), предварительно исследованы хроматографические характеристики БХНМ и ПВП в системе растворителей хлороформ-спирт этиловый абс., 7:1, позволяющей провести разделение БХНМ и ее возможной примеси - 1,3-бис(2-хлорэтил)-мочевины (БХМ). Попытка хроматографического разделения спиртового раствора лекарственной формы показала, что в указанной выше системе ПВП не обладает какой-либо хроматографической подвижностью, при
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
№2/томЗ/2004
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
43
этом высокая вязкость раствора снижает подвижность БХНМ. Для извлечения БХНМ из лекарственной формы использовали органические растворители, в которых БХНМ легко растворима, а ПВП практически не растворим. Сравнение на хроматограмме площади зоны адсорбции пробы извлечения и интенсивности ее окрашивания с соответствующим пятном пробы субстанции показало практически полное извлечение БХНМ из лекарственной формы. Обнаружено, что при извлечении БХНМ эфиром и хлороформом невозможно получить воспроизводимые результаты ввиду быстрого испарения эфирных растворов и перехода части ПВП в органический слой. Изучение раствора БХНМ в бензоле показало, что растворитель содержит посторонние примеси, обладающие одинаковой хроматографической подвижностью с БХНМ и БХМ и проявляю-
щиеся УФ-светом и о-толидиновым реактивом. Для извлечения БХНМ из лекарственной формы выбран гек-сан. При проявлении хроматограмм о-толидином в пробе лекарственной формы обнаруживали основное пятно БХНМ и небольшое по площади ярко окрашенное пятно ниже основного. Дополнительные исследования показали, что БХНМ не гидролизуется в процессе приготовления лекарственной формы, но при лиофилиза-ции, по всей видимости, с препаратом происходят превращения, приводящие к образованию «ассоциатов» с ПВП. Установлено, что во всех изученных сериях лио-филизированной формы БХНМ содержится не более 20 % примесей «ассоциатов» (суммарно).
Разработанная методика может быть использована для контроля качества препарата в процессе производства и при оценке его стабильности.
НОВЫЕ КАРБОРАНИЛПОРФИРИНЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
А.А. Штиль1, В.А. Ольшевская2, А.В. Зайцев2'3, В.Н.Лузгина3, Ж.Г. Сумина3, А.В. Самусенко1, А.Ю. Барышников1, А.Ф. Миронов3, В.Н. Калинин2 1ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва 2Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва 3Московская академия тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова, Москва
Преимущественная гибель опухолевых клеток при минимальном повреждении нормальных тканей - одно из условий эффективности противораковой терапии. Направленная доставка цитотоксического агента в опухоль позволит локализовать повреждение, наносимое тканям в результате лечебных воздействий. Порфирины представляют класс химических соединений - кандидатов на роль селективных противораковых агентов. Порфирины - макроциклы, входящие в качестве простетических групп биологически активных соединений (гемоглобин, цитохромы и др) - избирательно накапливаются и задерживаются в быстро пролиферирующих тканях. Наряду с собственной ан-тибластомной активностью такие вещества могли бы использоваться для доставки токсинов в опухоль. Действительно, конъюгаты порфиринов с борсодержащими соединениями применяются для фотодинамической и борнейтронзахватной терапии рака.
Предложен новый подход к конъюгированию порфириновых макроциклов с карборанами - полиэдрическими каркасными молекулами, содержащими несколько атомов бора. Принцип синтеза-использование литиевых солей производных карборанов для получения конечных продуктов меньшим числом химических реакций. Новые карборанилпорфирины обладали преимущественной токсичностью для культивируемых клеток рака легкого и лейкоза в сравнении с неопухолевыми фибробластами. Медьсодержащий монокарборанилпорфирин, растворимый в водных средах, в микромолярных концентрациях блокировал митоз и вызывал гибель опухолевых клеток, экспрессирующих механизмы устойчивости к ряду химиопрепаратов. Таким образом, карборанилпорфирины могут быть эффективными противоопухолевыми агентами и перспективны для дальнейших пред-клинических и клинических испытаний.
№2/томЗ/2004
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
