Использование динамического кинетического разделения для синтеза субстанции препарата цифелин Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

22

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕПРЕПАРА ТОВ

ровку СКК был проведен эксперимент на беспородных мышах. Испытуемые вещества вводились через 2 часа после облучения в дозе 1 мг/кг перорально. Эта доза, при которой оба эти вещества проявляют максимальную иммуномодулирующую активность. Морфологическое исследование селезенок показало, что К-48 в малых дозах является индуктором ГМ-колоний, в больших же дозах (100мг/кг), введенный в/бр - индуктором М-колоний, то есть значи-

тельно стимулирует мегакариоцитарный росток.

Видимо, малые дозы новых соединений К-42 и К-48, обладая способностью стимулировать выброс большего числа эндогенных колоний в селезенке, индуцируют также их дифференцировку в сторону появления определенных колоний, а также появления иммуномодулирующей активности, что далее сказывается в их значимом противоопухолевом эффекте.

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПОЛОНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ

З.М. Еникеева, Д. А. Алиева, Т. М. Фузаилова, О.Ю. Баленков, НуруллаеваД.Ш., Агзамова H.A. Республиканский онкологический научный центр М3 РУз

В лаборатории антимитотических препаратов РОНЦ получен большой ряд оригинальных веществ на основе ми-тозтормозящих алкалоидов колхицина и колхамина, выделяемых из растений местной флоры. Вещества обладают меньшей токсичностью и высокой противоопухолевой активностью, которая объясняется сочетанием антимитоти-ческого, алкилирующего и иммуномодулирующего механизмов действия, а также индукцией стволовых кроветворных клеток.

На широком спектре перевивных опухолей животных показана высокая противоопухолевая активность соединений К-42 и К-48, отобранных в предварительных экспериментах, которые, соответственно, в 30 и 360 раз менее токсичны, чем колхицин и в 2,5 и 26 раз, чем колхамин, при более значительном противоопухолевом эффекте, который превышает активность колхицина и применяемого в онкологии колхамина на 20-70%, а также в ряде случаев цикло-фосфана, использованного в качестве контроля. Значительным показателем при лечении животных является процент рассосавшихся опухолей, который наиболее выражен при действии препарата К-42 (от 30 до 66%).

К-48 в дозе 1 ООмг/кг (МПД= 150 мг/кг) при внутрибрю-

шинном введении проявил значительную противоопухолевую активность на штаммах: КСУ - 97%; АКАТОЛ - 92%,; АКАТОН - 93%; РШМ-5 - 71%; и менее значительную на С-45 - 61%; Меланоме В-16 - 56%. Во всех опытах отмечались рассосавшиеся опухоли (от 17 до 36%). При проверке этого препарата, введенного перорально (при котором токсичность снижалась на порядок) на трех штаммах в дозах 250

- 500 мг/кг, показано торможение роста равное 62-72%, Интересно, что этот препарат, введенный в дозе 1 мг/кг как внутрибрюшинно, так и перорально, подавлял рост трех опухолей на 50-62%.

К-42 в дозе 12 мг/кг (МПД) тормозил рост: КСУ на 96%; С-45 - 75%; АКАТОН - 97%; АКАТОЛ - 86%; РШМ-5

- 84%; Меланома В-16 - 62%, АКЭ(7,5 мг/кг) - 220% (СПЖ). Препарат, введенный перорально (ЛД50 снижалась в 20 раз) в дозе 40 мг/кг, на штамме АКАТОН, показал торможение роста равное 72%.

Цитогенетические исследования этих препаратов в терапевтических дозах показали отсутствие их мутагенных свойств в отношении клеток костного мозга, в тестах не наблюдали хромосомных аберраций, К-митозов и полиплоидии.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДИНАМИЧЕСКОГО КИНЕТИЧЕСКОГО РАЗДЕЛЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА СУБСТАНЦИИ ПРЕПАРАТА ЦИФЕЛИН

Е.А. Ждановаа, Н.З. Солиеваа, И.М. Букринаа, JI.UI. Садретдиноваа, Л.И. Смирноваь, В. П. Краснов0 аИнститут органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург ь Российский онкологический научный центр РАМН им. H.H. Блохина

Потребности медицины в стереоизомерно чистых лекарственных препаратах стимулирует развитие новых эффективных методов асимметрического синтеза. Одним из таких методов является метод динамического кинетического разделения (ДКР).

Противоопухолевый препарат цифелин представляет собой стереоизомер дипептида (1а). Традиционные методы синтеза дипептидов из производных рацемических аминокислот приводят, как правило, к смесям, содержащим около 50% каждого из диастереомеров.

Повышение эффективности получения субстанции

R*, /Р ЫН2-СН-СН(СН,)2

R-QH-COOH CICOOAIk І-------------Г і_„.

Ас-L ' ТЭЛ.ТГ© * nY° -------------2221------•

2 Me

?

----► Ac-NH-CH-C-NH-CH-CH(CH3)2

R COOEt

R= CH2-On(CH2CH2CI)2

la: L-D' + D-L' lb: L-L' + D-D'

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

№1/том1/2003

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ

23

цифелина может быть достигнуто за счет снижения количества хирального балласта (стереоизомер 1Ь). С этой целью нами разработан метод получения субстанции цифелина, основанный на использовании процесса ДКР. Процесс основан на быстром превращении исходного соединения 2 в оксазолон 3, катализируемом основанием, с последующим стереоселективным образованием

дипептида 1а. Содержание целевого дипептида в смеси по данным ВЭЖХ составляет до 80%. Из указанной смеси после перекристаллизации получали субстанцию препарата цифелин.

Работа выполнена при поддержке РФФИ-Урал, грант 01-03-96424.

СИНТЕЗ И ПРЕДКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ НОВЫХ КАРБОРАНИЛПОРФИРИНОВ ДЛЯ БОРИЕЙТРОНЗАХВАТИОЙ ТЕРАПИИ РАКА

A.B. Зайцев1, В.А. Ольшевская2, В.Н. Лузгана1, A.A. Штиль3, Т.А. Сидорова3, Р.П.

Евстигнеева1

Московская Государственная академия тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова, г. Москва 2Институт элементоорганическйх соединений РАН им. А.Н. Несмеянова, г. Москва 3Российский Онкологический научный центр РАМН им. H.H. Блохина

Одним из условий эффективности противораковой терапии является преимущественная гибель опухолевых клеток при минимальном повреждении здоровых органов. Направленная доставка цитотоксического агента в опухоль позволит локализовать повреждение, наносимое тканям в результате терапевтических воздействий. Пор-фирины представляют класс химических соединений-кан-дидатов на роль селективных противораковых агентов. Порфирины - макроциклы, входящие в качестве просте-тических групп биологически активных соединений - избирательно накапливаются и продолжительное время задерживаются в быстро пролиферирующих тканях. Наряду с собственной автибдастомной активностью, такие вещества могли бы использоваться для доставки токсинов в опухоль. Действительно, конъюгаты порфиринов с борсодержащими соединениями, например, карборанами, применяются для борнейтронзахватной терапии (БНЗТ)

рака. Мы синтезировали серию карборансодержащих порфиринов, связанных с производными о-и-м карбора-нов через атом углерода полиэдрического ядра карбора-на. Синтезированные соединения тестированы на цито-токсическую активность относительно линий опухолевых клеток человека: А549 (аденокарицинома легких) и К562 (лейкоз). Изучение токсичности новых соединений для неопухолевых клеток проводилось на первичной культуре фибробластов кожи человека. Все испытанные соединения вызывали гибель опухолевых клеток в низких мик-ромолярных концентрациях в течение 48-72 час. Важным оказалось то, что металлосодержащве карбораны нетоксичны для нормальных фибробластов в исследованных концентрациях в течение 72 час. Таким образом, новые карборанилпорфирины перспективны для дальнейших предклннических испытаний как лекарственные препараты, специфичные для опухолевых клеток.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИТОКСАНТРОНА В ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ

Е.В. Игнатьева, Л.Г. Гатшская, Б. С. Кикоть, И.В. Ярцева, H.A. Оборотова Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН

Митоксантрон -1,4-дигидрокси-5,8-бис[[2-[(2-гидрокси-этил)-амино]этил]амино]-9,10-антрацендион - является по-лициклическим соединением антрахинонового ряда, способным интеркалировать в ДНК. Он обладает одинаковой активностью с антрациклиновыми антибиотиками при меньшей токсичности. Препарат, лекарственная форма которого представляет собой водный раствор митоксант-рона и вспомогательных веществ, разработан и выпускается американской фирмой “Цианамид”.В РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН разработана новая лекарственная форма препарата - “Митоксантрон-ГЛЕС лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г”.

Для определения основного вещества в лекарственной форме и в технологическом “концентрате” был использован спектрофотометрический метод. В электронном спектре поглощения раствора митоксантрона в 0,1

№1/том1/2003

М растворе хлористоводородной кислоты наблюдаются четыре полосы поглощения с максимумами при 241; 275; 608; 660 нм, а также плечо 565 нм. Для количественного определения митоксантрона выбрана полоса поглощения с максимумом при 608 нм, так как эта полоса расположена в области спектра, где не поглощает большая часть органических соединений, а значения величины оптической плотности наиболее стабильны. Установлено, что поглощение лекарственной формы в диапазоне рабочих концентраций (0,001% - 0,0025%) подчиняется закону Бу-гера-Ламберта-Бера. При сравнении электронных спектров поглощения растворов митоксантрона, вспомогательных веществ и лекарственной формы показано, что присутствие вспомогательных ингредиентов не мешает определению основного вещества.

Определение проводится по стандартной методике спек-

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ