CC BY
24
УДК 76.35.43.340.6
ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СЕРДЦЕ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ КЛОЗАПИНОМ В ДИНАМИКЕ
О.Л. Романова
ФГАУВО «Российскийуниверситет дружбы народов» Москва, Россия.
Аннотация. В последние годы отмечается значительный рост количества острых отравлений препаратом, относящимся группе атипичных нейролептиков — клозапином. Целью данного исследования было изучение гистологических изменений при острых отравлениях клозапином в сердце через 3 и 24 часа после введения препарата. Нами было проведено сравнительное исследование гистологических срезов сердца беспородных крыс-самцов массой 290—350 г. Первая подопытная группа включала 5 крыс, получавших клозапин в дохе 150 мг/кг и выведенных из опыта декаптиацией; вторая — 5 животных, получавших клозапин в той же дозе и выведенных из опыта через 24 часа. Группа сравнения включала 5 интактных животных. Выявленные гистологические изменения позволяют установить факт отравлния клозапином и его давность.
Ключевые слова: клозапин, острые отравления клозапином, миокард, гистологические изменения, эозинофилия.
Клозапин препарат, широко применяемый в терапии психических заболеваний. Он относится к так называемым «атипичным» нейлолептиком. Впервые этот препарат был синтезирован в 1968 году, а в клинической практике широко используется с 1972 года [1].
Клозапин имеет мощное атипсихотическое действие засчет блокады дофаминовых Б2- и се-ротониновых 5-НТ2-рецепторы головного мозга. Предполагается, что высокая психотропная активность клозапина связана с его аффинитетом не только к Б2- и 5-НТ2-рецепторам, но и с воздействием на дофаминовые Б1-, Б3- и Б4-ре-цепторы и серотониновые 5-НТ14 и 5-НТ3-рецеп-торы, особенно в мезокортикальной и мезолимби-ческой системах. Клозапин имеет достаточно узкий терапевтический индекс. Его разовая терапевтическая доза составляет 50—200 мг, а высшая суточная доза — 600 мг, смертельная доза — 2 г [2].
В России отмечается высокая частота криминальных отравлений клозапином. Такие интоксикации характеризуются тяжелым течением, а летальность составляет по данным отечественных
исследователей порядка 12—18% [3] и 10% по данным зарубежных исследователей [4].
Для клинической картины отравления этим препаратом характерно резкое угнетение центральной нервной системы [4], степень выраженности которого зависит от концентрации препарата в крови [5]. Кроме того, отмечаются нарушения дыхания и сердечно-сосудистой системы. Ведущей причиной смерти в токсикогенной стадии является интоксикация (17—20% случаев), в соматогенной — пневмония (около 50% случаев) [5].
Судебно-медицинская диагностика отравлений клозапином представляет собой сложную задачу. Это вещество относится к функциональным ядам. В таких случаях диагностика проводится комплексно, с учетом гистологических, клинико-анамнестических, биохимических данных и результатов судебно-химического анализа.
В литературе имеются сведения о так называемом клозапин-ассоциированном эозинофиль-ном миокардите [6—9], что относительно специфично для отравлений этим веществом. Впервые на это обратили внимаие J. E. Meeker и K. Worm
—--
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 11
в 90-х годах прошлого века при исследовании трупов погибших от острого смертельного отравления клозапином. S.J. Haas с соавт. отмечают, что миокардит иногда развивается у относительно молодых пациентов вскоре после начала терапии клозапином и нередко бывает фатальным [6].
Целью нашего исследования было выявление морфологических изменений в сердце при острых отравлениях клозапином через 3 и 24 часа после введения препарата.
Опыты поставлены на беспородных крысах-самцах массой 290—350 г. Клозапин вводился в дозе 150 миллиграмм на килограмм массы животного под наркозом (хлоролаза) крысам двух групп (по 5 в каждой группе). Животные выводились из эксперимента декапитацией через 3 (группа 1) и 24 (группа 2) часа. Сравнение проводили с гистологическими срезами легких крыс (5), не получавших вышеуказанных веществ.
Сравнивали следующие группы:
♦ клозапин 3 часа и контроль,
♦ клозапин 24 часа и контроль;
♦ клозапин 3 часа и клозапин 24 часа.
Через 3 часа после введения клозапина (при
сравнении с контролем) достоверно наблюдали эозинофилию.
Через 24 часа после введения клозапина достоверно (при сравнении с контролем) подтверждено наличие следующих гистологических изменений:
♦ эозинофилия;
♦ венозное полнокровие;
♦ артериальное полнокровие;
♦ периартальные кровоизлияния;
♦ перикапиллярные кровоизлияния.
При сравнении группы 1 (клозапин, 3 часа) и 2 (клозапин, 24 часа) наблюдали достоверные различия по признакам:
♦ артериальное полнокровие;
♦ периартериальные кровоизлияния;
♦ перикапиллярные кровоизлияния.
Все три признака наблюдали в группе 2 и не наблюдали в группе 1.
Выявляемое полнокровие и кровоизлияния характерны для гипоксии. В литературе существуют сообщения о развитии аритмий при воздействии клозапина [10]. Эозинофилия миокарда характерна для отравлений клозапином. Полученные результаты согласуются с литературными данным [6—9]. По механизму развития это иммуноглобу-лин-Е-опосредованная реакция. Гиперэозинофилия при применении клозапна наблюдается примерно
у двух третей пациентов [6]. Эозинофилы в большом количестве откладываются в миокарде, подвергаются дегрануляции и выделяют большое количество веществ, которые оказывают токсическое действие на мембраны, ферменты, митохондрии кардиомиоцитов. К цитотоксическим веществам, выделяющимся при дегрануляции эозинофи-лов, относятся катионные белки, основной эозино-фильный белок, нейротоксины и другие вещества, под влиянием которых развивается повреждение миокарда и эндокарда.
Гистологические изменения, выявляемые в сердце при введении клозапина в совокупности с гистологическими изменениями в других органах можно использовать для установления факта отравления клозапина и его давности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Clozaril (clozapine tablets) [product monograph] Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc; 2014. Aug 19;
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая Волна; Издатель Умеренов, 2010.
3. Ермохина Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение): дис. ... канд. фарм. наук. М., 2004;
4. Reith D., Montele-one P.R., Whyte I.M. Features and toxicokinetics of clozapine in overdose // Therapeutical Drug Monitoring. 1998. V. 20. P. 92—9.
5. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С.., Анучин В.В., Бобринская И.Г. Криминальные отравления азалептином // Анестезиология и реаниматология. 2007. № 4. С. 61—63.
6. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993—2003 / S.J. Haas, R. Hill, H. Krum, D. Liew, A. Tonkin, L. Demos, K. Stephan, J. McNeil // Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. 2007. Vol. 30, № 1. P. 47—57.
7. Myocarditis related to clozapine treatment / S. Hagg, O. Spigset, A. Bate, T.G. Soderstrom // Journal of clinical psychopharmacology. 2001. Vol. 21, № 4. P. 382—388.
8. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine / J.G. Kilian, K. Keit, C. Lawrence, D.S. Celer-majer // Lancet. 1999. № 354. P. 1841—1845.
9. Clozapine-induced myocarditis after long-term treatment: case presentation and clinical perspectives / U. Lang, M. Willbring, R. von Golitschek, A. Schmeisser, K. Matschke, Malte Tugtekin S. // Journal of Psychopharmacology. 2008. Vol. 22, № 5. P. 576—580.
10. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clo-zapine / M.W. Jann, S.R. Grimsley, E.C. Gray, W.H. Chang // Clinical pharmacokinetics. 1993. Vol. 24, № 2. P. 161—176.
—--
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
Романова О.Л. Гистоморфологические изменения в сердце при острых отравлениях клозапином...
—----
HIST OLOGIC AL AND MORPHOLOGICAL CHANGES IN THE HEART IN ACUTE CLOZAPINE POISONING IN DYNAMICS
O.L. Romanova
Peoples' Friendship University of Russia Moscow, Russia
Annotation. The number of poisonings caused by an atypical neuroleptic clozapine has recently increased. The aim of the study is to estimate the morphological changes in heart in case of acute clozapine poisoning 3 and 24 hours after the intoxication. We conducted a comparative study of histological slides of the hearts of outbreed male rats weighing 290—350 g. The study group 1 included 5 rats treated with clozapine oral dose (150 mg/kg) and decapitated 3 hours after the intoxication. The study group 2 included 5 rats treated with clozapine in the same dosage and decapitated 24 hours after drug administration. The group of comparison included intact rats (5). The histological changes detected can be used to determine the fact of clozapine poisoning and its exact time.
Key words: clozapine, acute clozapine poisonings, myocardium, histological changes, eosinophylia.
REFERENCES
1. Clozaril (clozapine tablets) [product monograph] Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc; 2014. Aug 19;
2. Mashkovskiy M.D. Lekarstvennyie sredstva. 16-e izd., pererab., ispr. i dop. Moscow, Novaya Volna; Izdatel Umerenov, 2010 (in Russian).
3. Ermohina T.V. Acute clozapine poisonings (diagnostics, manifestation, treatment: dis. kand. farm. nauk. Moscow, 2004 (in Russian).
4. Reith D., Montele-one P.R., Whyte I.M. Features and toxicokinetics of clozapine in overdose. Therapeutical Drug Monitoring, 1998, vol. 20, pp. 92—9.
5. Slyundin D.G., Livanov A.S.., Anuchin V.V., Bob-rinskaya I.G. Criminal clozapine poisonings. Anesteziologiya i reanimatologiya, 2007, no. 4, pp. 61—63 (in Russian).
6. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis
associated with the use of clozapine in Australia during 1993—2003. Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience, 2007, vol. 30, no. 1, pp. 47—57;
7. Hagg S., Spigset O., Bate A., Soderstrom T.G. Myocarditis related to clozapine treatment. Journal of clini-calpsychopharmacology, 2001, vol. 21, no. 4, pp. 382—388.
8. Kilian J.G., Keit K., Lawrence C., Celermajer D.S. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet, 1999, no. 354, pp. 1841—1845;
9. Lang UE., Willbring M., von Golitschek R., Schmei-sser A., Matschke K., Malte Tugtekin S. Clozapine-induced myocarditis after long-term treatment: case presentation and clinical perspectives. Journal of Psychopharmacology, 2008, vol. 22, no. 5, pp. 576—580.
10. Jann M.W., Grimsley S.R., Gray E.C., Chang W.H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clozapine. Clinical pharmacokinetics, 1993, vol. 24, no. 2, pp. 161—176.
