Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов

Бабкина А.С.; Голубев А.М.; Сундуков Д.В.; Баширова А.Р.; Голубев М.А.

А. С. Бабкина1-2, А. М. Голубев1-2, Д. В. Сундуков2, А. Р. Баширова2, М. А. Голубев3

1 НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского, ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии Россия, 10703, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

2 Российский университет дружбы народов Россия, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 3 Корпорация «Медицинские электронные данные», Россия, 107045, г. Москва, Сретенский тупик, д. 4

Clozapine: Mechanisms of Toxicity and Side Effects

Anastasiya S. Babkina1,2, Arkady M. Golubev1,2, Dmitry V. Sundukov2, Asiya R. Bashirova2, Mikhail A. Golubev3

1 V. A. Negovsky Research Institute of General Reanimatology, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology 25 Petrovka Str., Build. 2, 107031 Moscow, Russia 2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow 6 Miklukho-Madaya Str., 117198 Moscow, Russia 3 Corporation «Medical electronic data», 4 Sretensky tupik, Moscow 107045, Russia

Клозапин - атипичное антипсихотическое средство с доказанной эффективностью, которое широко используется в клинической практике. Однако, его применение сопряжено с высоким риском развития серьезных побочных эффектов. Угрожающие жизни состояния при приеме клозапина могут быть следствием идиосинкразии, острого отравления в результате непреднамеренной передозировки назначенного препарата, суицидального поведения, криминальных действий. В обзоре представили современные данные о механизмах терапевтического и токсического действия клозапина. Описали воздействие клозапина на клеточные рецепторы и ультраклеточные структуры. Рассмотрели роль основных и промежуточных метаболитов данного лекарственного средства в развитии токсических эффектов.

Ключевые слова: клозапин; лекарственный метаболизм; острые отравления; кардиотоксичность; агра-нулоцитоз; клозапин-индуцированый миокардит

Clozapine is an atypical antipsychotic agent with a confirmed effectiveness which is widely used in the clinical practice. However, its administration is associated with a high risk of serious adverse events. Life-threatening conditions related to administration of clozapine may be a result of idiosyncrasy, acute poisoning resulting from unintentional overdose of the prescribed dug, suicidal behavior, and criminal actions. The review presents current data on the mechanism of therapeutic and toxic effect of clozapine. It describes the effect of clozapine on cell receptors and ultracellular structures. It dwells on the contribution of major and intermediate metabolites of this medicinal agent to the development of toxic effects.

Keywords: clozapine, drug metabolism, acute poisoning, cardiotoxicity, agranulocytosis, clozapine-induced myocarditis

DOI:10.15360/1813-9779-2018-2-35-45

Введение Introduction

Клозапин — высокоэффективный атипичный нейролептик, который широко применяется в клинической практике. Клозапин практически не вызывает экстрапирамидные нарушения, улучшает состояние больных шизоаффективными расстройствами, резистентными формами шизофрении, что значительно увеличивает группу пациентов, которым он может быть назначен [1-3]. Clozapine is a highly effective atypical antipsychotic drug which is widely used in the clinical practice. Clozapine practically does not cause extrapyramidal disorders; it improves the state of patients with schizoaffective disorders and resistant types of schizophrenia, thus increasing the group of patients to whom it may be prescribed [1-3].

Адрес для корреспонденции: Correspondence to:

Аркадий Голубев E-mail: [email protected] Arkady Golubev E-mail: [email protected]

D0I:10.15360/1813-9779-2018-2-35-45 Acute Intoxications

В то же время, такие особенности препарата, как дозозависимый эффект и низкий терапевтический индекс, сильное холиноблокирующее, периферическое альфа-адренолитическое действие обусловливают высокий риск возникновения опасных для жизни состояний при его применении. Острое отравление клозапином, как правило, сопряженное с высоким риском летального исхода, может быть результатом непреднамеренной передозировки препарата, идиосинкразии, суицидального поведения. Выраженный и быстрый седатив-ный эффект объясняет высокую частоту случаев использования данного лекарственного средства в криминальных целях [4-6].

Патогенез острых отравлений клозапином изучен недостаточно [7, 8]. Следовательно, не до конца понятен танатогенез фатальных отравлений, что существенно снижает качество судебно-медицинской диагностики, которая в настоящее время основывается только на результатах судебно-хими-ческого исследования.

Для выяснения пато- и танатогенеза острых отравлений клозапином целесообразно тщательное изучение его цитогенетических и молекулярных механизмов действия.

На сегодняшний момент данные исследований, подробно раскрывающих терапевтические и токсические эффекты клозапина, разрознены. Возникает необходимость систематизировать имеющуюся на настоящий момент информацию, что позволит сформировать более ясное представление о пато- и танатогенезе острых отравлений клозапином.

История введения клозапина в клиническую практику

Клозапин был синтезирован в 1959 году швейцарской фармакологической компанией Wander [9—12]. Путь от разработки лекарственного средства до начала использования в клинической практике был длительным и сложным. Так как в то время эффективность антипсихотических препаратов проверялась способностью вызывать каталепсию у крыс, существовало представление о том, что антипсихотическое действие обязательно сопровождается экстрапирамидными нарушениями [10—12]. При исследовании клозапина на доклиническом этапе была доказана его эффективность при отсутствии экстрапирамидной симптоматики, что было нетипично для антипсихотических лекарственных средств того времени. По этой причине клозапину было дано определение атипичного нейролептика [9, 11]. В течение 13 лет проводились исследования препарата, в ходе которых была доказана его эффективность. Впервые он появился под торговым названием «Leponex» в Швейцарии и Австрии в 1972 году. Изначально препарат не пользовался большой

Several features of the drug that include At the same time, the characteristics of the drug as a dose-dependent effect, and a low therapeutic index, as well asand a potent anticholinergic peripheral alpha-adrenolytic activity explain a the high risk of life-threatening conditions due tofollowing its administration. Acute clozapine poisoning usually related to a high risk of a lethal outcome may be a result of an unintentional drug overdose, idiosincrasia, and suicidal behaviour. A pronounced and rapid sedative effect explains the high frequency of the use of this drug for criminal purposes [4-6].

The pathogenesis of acute clozapine poisoning has been studied insufficiently [7, 8]. Therefore, the tanatogenesis of fatal poisoning is not completely clear; it significantly reduces the quality of forensic diagnostics which is currently based only on the results of forensic chemical research.

To clarify the pathogenesis and tanatogenesis of acute poisoning with clozapine, a thorough study of its cytogenetic and molecular mechanisms of action is expedient.

At present, data from studies that reveal in detail the therapeutic and toxic effects of clozapine are disembodied. There is a need to systematize the currently available information that willto ensure a more clear understanding of pathogenesis and tanatogenesis of acute poisoning with clozapine.

The history of the introduction of clozapine into clinical practice

Clozapine was synthesized by a Swiss pharmacological company Wander in 1959 [9—12]. The way from the development of the drug to the beginning of its use in clinical practice was long and difficult. Since at that time the efficacy of antipsychotic drugs was tested by the ability to cause catalepsy in rats, there was an idea that an antipsychotic action is necessarily accompanied by extrapyramidal disorders [10—12]. In the study of clozapine at the preclinical stage, its effectiveness was confirmed in the absence of extrapyramidal symptoms, which was atypical for antipsychotic drugs of that time. For this reason, clozapine was defined as an atypical antipsychotic drug [9, 11]. The drug has been studied for 13 years; these studies have confirmed its efficacy. It appeared under the trade name «Leponex» in Switzerland and Austria for the first time in 1972. Initially, the drug was not very popular in clinical practice, as preference was given to the first typical antipsychotic drug chlorpromazine used since 1954. [9-11]

In 1975, The Lancet journal published a letter from Finnish scientists reporting eighteen cases of agranulocytosis, nine of which were fatal, among patients taking clozapine [11]. Taking into account this information, clozapine was withdrawn from sale in a number of European countries, with the exception of Switzerland and the USSR [9].

популярностью в клинической практике, так как предпочтение отдавалось первому типичному антипсихотику хлорпромазину, используемому с 1954 года [9—11].

В 1975 в журнале The Lancet было опубликовано письмо ученых из Финляндии, в которой сообщалось о восемнадцати случаях агранулоци-тоза, девять из которых были смертельны, среди пациентов, принимающих клозапин [11]. В связи с данной информацией, клозапин был изъят из продажи в ряде европейских стран, за исключением Швейцарии и СССР [9].

Нарастающая проблема тяжелейших экстрапирамидных нарушений при применении различных представителей типичных нейролептиков в клинической практике, вновь возродила интерес к клозапину [11].

В 1988 г. J. Kane и коллективом ведущих психиатров в США было проведено двойное слепое мультицентровое исследование эффективности терапии хлорпромазином и клозапином на 286 пациентах, не отвечавших на лечение галоперидо-лом в течение 6 недель. В результате у 30% пациентов, получавших клозапин было отмечено улучшение состояния, в то время как на хлорпромазин отреагировало лишь 4 % исследуемых [13].

В 90-х годах H.Y. Meltzer и соавт. провели ряд исследований в ходе которых было доказано снижение частоты суицидов, улучшение качества жизни больных шизофренией при применении клозапина [10, 11, 14].

Позже были доказаны преимущества клоза-пина по сравнению с другими атипичными нейролептиками в ходе двух исследований: Clinical antipsychotic Trials for Interventios Effectiveness (CATIE) и Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drug in Schizophrenia Study (CUtLASS 2) [11].

С 1990 года клозапин стал широко использоваться в США, странах Европы. С целью снижения риска развития агранулоцитоза, во всех странах мира обязательным стало динамическое исследование показателей крови пациентов, получающих клозапин [1, 9-11].

За многолетний опыт применения клозапина в клинической практике был зарегистрирован ряд побочных эффектов, таких как миокардит, кардио-миопатии, тромбообразование, ортостатическая гипотензия, кишечная непроходимость, метаболические нарушения [5, 6, 15-29].

В настоящее время клозапин активно используется в психиатрической практике наряду с другими, более новыми антипсихотиками. Несмотря на эффективность, клозапин не является препаратом первой линии при шизофрении, а используется, согласно большинству рекомендаций, после неадекватного ответа по крайней мере на два антипсихотических средства [1, 9, 10, 30].

The growing problem of severe extrapyramidal disorders after administration of various typical antipsychotics in clinical practice has revived interest in clozapine [11].

In 1988, J. Kane and a team of leading psychiatrists in the United States conducted a double-blind, multicenter study of the effectiveness of chlorpro-mazine and clozapine therapy in 286 patients who did not respond to treatment with haloperidol for 6 weeks. As a result, 30% of patients receiving clozapine had an improvement, while only 4% of the examined patients responded to chlorpromazine [13].

In the 1990s, H. Y. Meltzer et al. conducted a number of studies, in which the reduced frequency of suicides and improved quality of life of patients with schizophrenia using clozapine were confirmed [10, 11, 14].

Later, the benefits of clozapine compared to other atypical antipsychotics were proven in two studies: Clinical antipsychotic Trials for Interventios Effectiveness (CATIE) and Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drug in Schizophrenia Study (CUtLASS 2) [11].

Since 1990, clozapine has been widely used in the USA, Europe. In order to reduce the risk of agranulo-cytosis, in all countries all over the world, follow-up blood count tests of patients receiving clozapine became mandatory [1, 9—11].

Over the years of experience in the use of cloza-pine, a number of side effects, such as myocarditis, car-diomyopathy, thrombosis, orthostatic hypotension, intestinal obstruction, metabolic disorders has have been registered in clinical practice [5, 6, 15-29].

Currently, clozapine is widely used in psychiatric practice along with other, newer antipsychotics. Despite its efficacy, clozapine is not a first-line drug for schizophrenia, but is used, according to most recommendations, after an inadequate response to at least two antipsychotics [1, 9, 10, 30].

Mechanisms of the antipsychotic activity

Clozapine has a wide range of effects on receptors responsible not only for the effectiveness of the drug, but also for its side effects.

The antipsychotic efficacy is ensured by a high affinity to D4 — receptors, and the minimum risk of extrapyramidal symptoms is due to by the ability to occupy D2 — receptors for a short time and dissociate quickly, without disturbing the normal neurotransmission of dopamine [31, 32].

The effect on 5-(NT)3 receptors, which according to modern concepts are the interface between the motor and limbic structures of the brain, explains the pronounced anxiolytic effect [31, 33]. As an agonist of 5-(NT)2A receptors located in the central nervous system, clozapine contributes to the regression of psychotic symptoms, and its effect on 5-(NT)2A platelet receptors, smooth muscle cells of blood vessels, lungs, and gastrointestinal tract, may be one of the factors

Acute Intoxications

Механизмы антипсихотической активности

Клозапин обладает широким спектром действия на рецепторы, что обусловливает не только эффективность препарата, но и его побочные эффекты.

Антипсихотическая эффективность обеспечивается высоким аффинитетом к D4-рецепто-рам, а минимальный риск возникновения экстрапирамидной симптоматики — способностью лишь на короткое время занимать D2-рецепторы и быстро диссоциироваться, не нарушая нормальную нейротрансмиссию дофамина [31, 32].

Воздействием на 5-(НТ)3 рецепторы, которые, согласно современным представлениям, являются интерфейсом между моторной и лимбическими структурами мозга, объясняется выраженный анк-сиолитический эффект [31, 33]. Являясь агонистом 5-(НТ)2А рецепторов, находящихся в ЦНС, клоза-пин способствует регрессу психотических симптомов, а его влияние на 5-(НТ)2А рецепторы тромбоцитов, гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, легких, ЖКТ, может оказаться одним из факторов тромбообразования, развития гипертонии, мигрени, гипокинезии желудка [34, 35].

Взаимодействием клозапина с гистаминовы-ми рецепторами некоторые исследователи объясняют атипичную антипсихотическую активность, а также его побочные эффекты, такие как седация и увеличение веса [36].

Являясь мощным антагонистом мускарино-вых холинорецепторов, клозапин способен вызывать тахикардию, вследствие блокирования эффектов блуждающего нерва, снижать перистальтику кишечника вплоть до развития непроходимости. Холинолитическое действие, по мнению большинства исследователей, является центральным механизмом отравлений [2, 4, 37, 38].

Эпигенетические аспекты антипсихотического действия клозапина

В лаборатории E. Costa (1996-2009 г.), в ходе анализа посмертных образцов головного мозга пациентов с шизофренией и биполярным психозом, были получены данные, которые позволили сформулировать новую гипотезу об эпигенетическом механизме патогенеза шизофрении. Во всех образцах было обнаружено снижение экспрессии рилина (REELIN) и глутаматдекарбоксилазы-67 (GAD 67) вследствие гиперметилирования их промоторов. В 2008 году E.Dong и соавт. было исследовано действие клозапина на гиперметили-рованные участки ДНК нейронов фронтальной коры. Было установлено, что клозапин и сульпи-рид, но не галоперидол активируют деметилиро-вание ДНК, что способствует нормализации секреции гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС, чем

causing thrombosis, hypertension, migraine, and gastric hypokinesia [34, 35].

Some researchersSeveral studies explain atypical antipsychotic activity, as well as its side effects, such as sedation and weight gain, by interaction of clozapine with histamine receptors [36].

Being a powerful antagonist of muscarinic choli-noreceptors, clozapine can cause tachycardia, due to blocking the effects of the vagus nerve and reduce reducing the intestinal peristalsis up to complete obstruction. The cholinolytic effect, according to most researcherspublications, is represents the central mechanism of poisoning [2, 4, 37, 38].

Epigenetic aspects of the antipsychotic activity of clozapine

In E. Costa's laboratory (During studies in 1996-2009 in E. Costa's laboratory), as a resulta significant of an analysis of postmortem brain samples of patients with schizophrenia and bipolar psychosis was performd., The accumulated data were obtained that allowed to formulate suggest a new hypothesis about on the epigenetic pathogenetic mechanisms of schizophrenia. In all samples, Aa decreased reelin (REELIN) and glutamate decarboxylase-67 (GAD67) expression as a result of hypermethylation of their promoters was found in all samples of postmorthem brain specimens studied. In 2008, E. Dong and et al. investigated the effect of clozapine on hypermethylated DNA segments of neurons of the frontal cortex. It was has been found that clozapine and sulpiride, but not haloperidol, activate DNA demethylation, which contributes to the normalization of secretion of gamma-aminobutyric acid in the central nervous system. Findings, which explains the positive response of most patients to clozapine therapy [39, 40].

Characteristics of the clozapine metabolism

Clozapine is metabolized mainly in the liver. While undergoing N-oxidation and N-demethylation, clozap-ine is biotransformed to desmethylclozapine (norcloza-pine) and clozapine-N-oxide, which are its representing main Clozapine metabolites and that almost do not differ from it in their pharmacological propertiesactivities. P450 cytochrome isoenzyme (CYP1A2A) plays a major role in the metabolism. The following isoenzymes CYP2D6, CYP 3A4, CYP2C19 are also involved in metabolism of the drug, however, to a lesser extent: CYP2D6, CYP 3A4, CYP2C19. It has been studied that cClozapine-N-oxide is formed mainly under the action of CYP3A4 and flavine-containing monooxygenase, while whereas desmethylclozapine (norclozapine) is formed under the effect action of CYP3A4 and CYP1A2 [41, 42]. It has been proved that in addition to the liver, the biotransformation of clozapine into clozapine-N-oxide occurs in the brain under the action of flavine-con-taining monooxygenase [43-45].

и объясняется положительный ответ большинства пациентов на терапию клозапином [39, 40].

Особенности метаболизма клозапина

Метаболизм клозапина происходит, главным образом, в печени. Подвергаясь процессам N-окис-ления и N-деметилирования, клозапин биотранс-формируется в десметилклозапин (норклозапин) и клозапин^-оксид, которые являются основными его метаболитами и мало отличаются от него по своим фармакологическим свойствам. Основную роль в метаболизме играет изофермент цитохрома р450 — CYP1A2. В меньшей степени участвуют изоферменты: CYP2D6, CYP 3A4, CYP209. Исследовано, что клозапин^-оксид образуется преимущественно под действием CYP3A4 и фла-винсодержащей монооксигеназы, а десметилклоза-пин (норклозапин) - под CYP3A4 и CYP1A2 [41, 42]. Было доказано, что помимо печени биотрансформация клозапина в клозапин^-оксид происходит в мозге под действием флавинсодержащей монооксигеназы [53-45].

Также известны неактивные метаболиты, такие как гидрокси- и метилтиопроизводные, глю-курониды. При значительном превышении пороговых концентраций в крови биотрансформация замедляется на уровне перехода активных метаболитов в неактивные, что способствует увеличению длительности токсичных проявлений [37].

Особенностью метаболизма клозапина, во многом объясняющей механизмы его токсического действия, является наличие промежуточных реактивных метаболитов. Впервые их образование в результате окисления клозапина миелопероксида-зой было выявлено в нейтрофилах и их предшественниках [46].

Современные исследования, проведенные in vitro показали, что промежуточные реактивные метаболиты способны образовываться непосредственно под воздействием клозапина в микросомах печени при участии CYP3A4 и CYP2D6 и в миокарде [47].

Метаболизм клозапина подвержен широким индивидуальным колебаниям [48]. Скорость элиминации и другие показатели, влияющие на сывороточную концентрацию, согласно клиническим и экспериментальным исследованиям, во многом зависит от пола, возраста, наличия сопутствующих заболеваний [42]. Доказано, что курение снижает токсические эффекты клозапина из-за индукции CYP1A2, а кофеин и пропранолол, наоборот повышает, что объясняется конкурентным ингибирова-нием CYP1A2 [43—45, 48].

Единственным генным полиморфизмом, связанным с концентрацией клозапина в крови, является ген АВСВ1, который кодирует трансмембранный Р-гликопротеин, находящийся в слизистой оболочке кишечника, почках, сосудах гема-тоэнцефалического барьера [49].

Inactive metabolites such as hydroxy derriva-tives and methylthioderrivatives, as well as glu-curonides are also knownhave been recognized. In the case of a significant excess of a blood concentration threshold of the drug, blood concentrations, the biotransformation slows down at the level of transition of active metabolites into inactive ones, thus contributing to an increase in theincreased duration of toxic manifestations [37].

The peculiarity of clozapine metabolism, which largely explains the mechanisms of its toxic effect, is the presence of intermediate reactive metabolites. For the first time, their formation as a result of oxidation of clozapine by myeloperoxidase was found in neu-trophils and their predecessors precursors [46].

Modern studies conducted in vitro have shown that intermediate reactive metabolites can be formed formed in liver microsomes directly under the influ-encefrom of clozapine in liver microsomes with the involvement ofif metabolized by cytochrome P450 CYP3A4 and CYP2D6, and in the myocardium [47].

Clozapine metabolism is a subject to of wide significant individual fluctuations variations [28]. According to clinical and experimental studies, elimination rates and other indicators parameters affecting serum concentrations largely depend on sex, age, and the presence of comorbidities [42]. It has been confirmed that smoking reduces the toxic effects of clozapine due to induction of CYP1A2, and whereas caffeine and propranolol, on the contrary, increase them clozapine toxicity due to competitive inhibition of CYP1A2 [43—45, 48].

The only gene polymorphism associated with the blood concentration of clozapine is the AVSV1 gene, which encodes transmembrane pP-glycoprotein located in the intestinal mucosa, kidneys, and blood vessels of the blood-brain barrier [49].

Mechanisms of the development of some life-threatening medical conditions due to administration

of clozapine

Life-threatening conditions may result from an overdose of clozapine, as well as after because of administration of therapeutic doses.

Malignant neuroleptic syndrome (ICD-10 code: G21.0).

Malignant neuroleptic syndrome (MNS) is characterized by hyperthermia in the absence of infections, muscle rigidity, vegetative dysfunction, and changes in mental status. MNS is a rare complication that occurred at thein response to administration of therapeutic doses of clozapine [50, 51]. However, it isMNS represents a distinctive feature of a clinical presentation of acute clozapine poisoning [4]. The pathogenesis of the neuroleptic syndromeMNS is not completely clear. It was suggested that the blockade of dopamine D2 receptors in nigrostriatal pathway, mesocortical

Acute Intoxications

Механизмы возникновения некоторых угрожающих жизни состояний при применении клозапина

Угрожающие жизни состояния могу возникнуть в результате передозировки клозапина, а также развиться на фоне приема терапевтических доз.

Злокачественный нейролептический синдром (код по МКБ-10 - G21.0).

Злокачественный нейролептический синдром, характеризующийся гипертермией при отсутствии инфекций, мышечной ригидностью, вегетативной дисфункцией, изменением психического статуса, — редкое осложнение при приеме терапевтических доз клозапина [50, 51]. Однако, он является отличительной особенностью клинических признаков острых отравлений клозапином [4]. Патогенез нейролептического синдрома до конца не выяснен. Было высказано предположение о том, что ключевым звеном патогенеза является блокада допаминовых Э2-рецепторов в нигростриаторном тракте, мезо-кортикальном пути и ядрах гипоталамуса. Исходя из данного представления, атипичные нейролептики, в частности клозапин, связывающийся менее чем с 75% Э2-рецепторов, не могут быть причиной нейролептического синдрома. Немалое количество зарегистрированных случаев развития нейролептического синдрома, связанных с приемом атипичных нейролептиков, заставило пересмотреть теорию его патогенеза. В настоящее время существуют гипотезы о серотонинергических и норадренергических механизмах нейролептического синдрома, что позволяет объяснить его возникновение при приеме клозапина [5, 51].

Согласно исследованию E. Elmorsy и соавт. неблагоприятные побочные эффекты со стороны ЦНС при приеме клозапина, в том числе и нейролептический синдром, возникают в результате находящегося в зависимости от времени и концентрации нарушения биоэнергетического статуса эндотелиальных клеток капилляров гемато-энце-фалического барьера. Было показано, что клозапин ингибирует активность I и III митохондриальных комплексов [52].

Агранулоцитоз.

Существует ряд гипотез о механизме развития агранулоцитоза, индуцированного клозапи-ном. Большая роль отводится промежуточным активным метаболитам, которые образуются непосредственно нейтрофилами периферической крови и их предшественниками в костном мозге. Было доказано, что реактивный метаболит кова-лентно связывается с белками нейтрофилов. До настоящего времени не ясно, является повреждение нейтрофилов непосредственным или иммун-но-опосредованным [46, 53].

Ряд исследований продемонстрировали связь агранулоцитоза с определенными гаплотипами комплекса гистосовместимости (HLA-B38, DR4, DQw3,

pathway and the nuclei of the hypothalamus is the key link to of theMNS pathogenesis. Based on this concept, atypical antipsychotics, in particularly, clozapine, which bindings to less than 75% of D2-receptors, can not be the main cause of the neuroleptic syndrome. A considerable number of reported cases of the neurolep-tic syndromeMNS associated with atypical antypsy-chotics forced researchers to reconsider the theory of its pathogenesis.

Currently, there are hypotheses about based on serotoninergic and noradrenergic mechanisms of the neu-roleptic syndromeMNS which that can explain its development after the administration of clozapine [50, 51].

According to a study by E. Elmorsy and et al., the adverse side effects affecting the central nervous system (CNS) after administration of clozapine, including the neuroleptic syndromeMNS, occur as a result of impairment of the bioenergy status of endothelial cells of the blood-brain barrier capillaries depending on the dose and timetime and its concentration parameters. It was shown that clozapine inhibits the activity of the mitochondrial complexes I and III mitochondrial complexes [52].

Agranulocytosis.

There is a number of hypotheses about on the mechanism of agranulocytosis induced by clozapine. Intermediate active metabolites which are formed directly in peripheral blood neutrophils and by their predecessors in the bone marrow are of a primary importance. It has been proven that the reactive metabolites covalently binds to neutrophil proteins. However, it has had not been clear clarified to date whether it is occured due to a direct damage of neutrophils or because of immunemediated damage of neutrophils [46, 53].

A number of studies have demonstrated a relationship between agranulocytosis and certain haplo-types of the histocompatibility complex (HLA-B38, DR4, DQw3, DQB1), which confirms the hypothesis of the immuno-mediated mechanism. Genetic susceptibility to clozapine-induced agranulocytosis was found in a case of (a change of one amino acid in HLA-DQB1 (126Q) or HLA - B (158T) antigens due to mutant loci [54].

Cardiotoxic effect.

The cardiotoxic action of clozapine is its represents the most serious side effect. Numerous studies have proved the connection between clozapine intake and increased risk of myocarditis, cardiomyopathy, pericarditis, heart failure, and a sudden cardiac death [16, 26, 27, 55-61]. By 2010, the manufacturer of the drug registered 213 cases of myocarditis, including 50 deaths, and 178 international reports on clozapine-in-duced cardiomyopathy [62, 63].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Data onThere are multiple data on the risk of a sudden cardiac death contain many long-term stud-iesassociated with clodipine intake [55—57]. For example, Modai and et al. concluded onfound a fourfold increased in the risk of a sudden cardiac death in patients taking clozapine [64]. The analysis of sudden

DQB1), что подтверждает гипотезу о иммуно-опо-средованном механизме. Выявлена генетическая восприимчивость к индуцированному клозапином агранулоцитозу (изменение одной аминокислоты в HLA-DQB1 (126Q) HLA - B (158T) [54].

Кардиотоксическое действие.

Кардиотоксическое действие клозапина является наиболее серьезным его побочным эффектом. Многочисленными исследованиями доказана связь между приемом клозапина и повышением риска развития миокардитов, кардиомиопатий, перикардитов, сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти [16, 26, 27, 55-61]. К 2010 году производителем препарата было зарегистрировано 213 случаев миокардита, включая 50 смертельных случаев, 178 международных докладов о клоза-пин-индуцированной кардиомиопатии [62, 63].

Имеются многочисленные данные о риске внезапной сердечной смерти, ассоциированном с приемом клозапина [55—57]. Так, например, Modai и соавт. пришли к выводу о четырехкратном увеличении риска внезапной сердечной смерти у пациентов, принимающих клозапин [64]. В результате анализа случаев внезапной сердечной смерти было отмечено преобладание пациентов молодого возраста без сопутствующих заболеваний [59].

Исследование, проведенное в Австралии A.A. Khan и соавт. с 2009 по 2015 год показало, что случаи миокардита и внезапной сердечной смерти у 503 пациентов составили 3% и 2% соответственно [15].

Патогенез кардиотоксичности до настоящего времени не ясен. Отмечено повышение тропони-на, КФК-МВ, интерлейкинов, фактора некроза опухоли альфа, цитокинов при применении кло-запина в высоких дозах [5, 6, 65, 66]. B. A. Al-Wahab и соавт. в экспериментальном исследовании было выявлено повышение уровней катехоламинов, норадреналина и эпинефрина в плазме у мышей, получавших клозапин [5]. Из этого следует, что кардиологические побочные эффекты могут быть связаны с повреждением кардиомиоцитов вследствие накопления в них адреналина, а также с нарушением перфузии миокарда в результате длительной констрикции венечных сосудов в сочетании с тахикардией, которая отмечается у 25% пациентов, принимающих клозапин [61, 67—70].

Многие исследователи считают главным патогенетическим звеном кардиотоксических эффектов повреждающее действие реактивных метаболитов клозапина [71]. Было установлено, что клозапин подвергается биоактивации в ткани миокарда до образования химически активного метаболита - нитрения [47]. Метаболит связывается с белками в миокарде, что приводит к образованию антигенного комплекса, который стимулирует имунный ответ и макрофаги, за этим следует высвобождение цитокинов, которые опосредуют клеточную инфильтрацию и миокардит [71].

cardiac death cases demonstrated the predominance of young patients without comorbidities [59].

A study conducted in Australia by A. A. Khan et al. from 2009 to 2015 showed that cases of myocarditis and a sudden cardiac death in 503 patients amounted tooccurred in 3% and 2% of all cases, respectively [15].

The pathogenesis of cardiotoxicity is still not clear. There was an increase in troponin, CPK-MB, in-terleukins, tumor necrosis factor alpha, and cytokines concentrations due towhen clozapine was administered ration of clozapine in at high doses [5, 6, 65, 66]. In an experimental study, B.A. Al-Wahab et al. demonstrated an increase in plasma levels of catecholamines, nora-drenaline and epinephrine in mice receiving clozapine [25]. Therefore, cardiac side effects may be associated with a damage of cardiomyocytes due to the accumulation accumulatingof adrenaline in them, as well as with impaired myocardial perfusion as a result of a prolonged constriction of the coronary vessels in combination with tachycardia, which is observed in 25% of patients taking clozapine [61, 67—70 ].

Many Various researchers consider a damaging effect of clozapine reactive metabolites as the main pathogenetic factor of the cardiotoxic effects [71]. It was found that clozapine is bioactivated in the myocardial tissue to chemically active nitrenium ionmetabolite [47]. The metabolite binds with to proteins in the myocardium leading to the formation of an antigenic complex which stimulates the immune response and macrophages, followed by the release of cytokines, which mediate cellular infiltration and myocarditis [71].

Arrhythmogenic side effects of clozapine were noted. The long QT prolongation syndrome (ICD-10 code: I49.8), which is a predictor of a v entricular tachycardia of the «pirouette» type of torsade de pointes is the most common disorder. In about one of ten cases, torsade de pointesthe latter leads to death [17-20, 73, 74]. The mechanism of the long QT prolongation syndrome related to the clozapine intake is associated with the blockade of repolarization pf of IKr potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 channels encoded by a human KCNH2 (or HERG, «ether-a-go-go-relatet related» (HERG) gene [31].

Thromboembolic complications.

The database of the International Centre for Adverse Drug Reactions Monitoring of the World Health Organization (WHO) provides information about 754 cases of venous thromboembolism in patients receiving clozapine [75]. A number of studies have revealed a high probability of thromboembolic complications of administration of second — generation antipsy-chotic drugs [21—24]. From 1990 to 1999, the Food and Drug Administration (USA) had received 99 reports on thromboembolic complications [76].

The pathogenesis of these complications is a multi-factorial one. A number of studies demonstrated that changes in 5HT2A-receptors of platelets may mediate atherogenic and prothrombotic mechanisms [75].

Acute Intoxications

Отмечены аритмогенные побочные эффекты клозапина. Наиболее частым нарушением является синдром удлинения Q-T (код по МКБ-10 -I49.8), который является предиктором желудочковой пируэт-тахикардии. Примерно в одном из десяти случаев пируэт-тахикардия приводит к смерти [17-20, 73, 74]. Механизм синдрома удлинения Q - T при приеме клозапина связывают с блокадой реполяризации калиевых каналов IKr, кодируемых геном KCNH2 (HERG) [20].

Тромбоэмболические осложнения.

В базе международного центра контроля побочного действия лекарств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) содержатся сведения о 754 случаях венозной тромбоэмболии у больных, получавших клозапин [75]. В ряде исследований была выявлена высокая вероятность тромбоэмбо-лических осложнений при приеме антипсихотических препаратов второго поколения [21—24]. С 1990 по 1999 годы управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, USA) было получено 99 сообщений о тромбоэмбо-лических осложнениях [76].

Патогенез данных осложнений — многофакторный. В ряде исследований показано, что опосредовать атерогенные и протромботические механизмы могут изменения в 5НТ2А-рецепторном аппарате тромбоцитов [75].

В результате исследования S. Axelsson и соавт. было установлено, что под действием кло-запина на кровь in vitro увеличивается адгезия и агрегация тромбоцитов, уменьшаются значения активированного частичного тромбопластинового времени - АЧТВ [25].

В исследовании М. В. Беловой и соавт. было показано, что при острых отравления психофармакологическими средствами, в том числе и кло-запином наблюдался дисбаланс между перекис-ным окислением липидов и антиоксидантной системой, что сопровождалось увеличением вязкости крови и повышением агрегационных

Литература

1. ТочиловВА, Кушнир О.Н. Клозапин - препарат выбора для лечения больных с острыми психозами. Социальная и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 37-42.

2. Campbell M, Young P.I., Bateman D.N, Smith JM, Thomas S.H. The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 47 (1): 13-22. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1999.00849.x. PMID: 10073734

3. Green A, Tohen M, Patel J.K, Banov M, DuRand C, Berman I, Chang H., Zarate C., PosenerJ, Lee H., Dawson R., Richards C, ColeJ.O, Schatzberg A.F. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am. J. Psychiatry. 2000; 157 (6): 982-986. DOI: 10.1176/appi.ajp.157.6.982. PMID: 10831480

4. Szota A, Oglodek E, Araszkiewicz A. Fever development in neuroleptic malignant syndrome during treatment with olanzapine and clozapine. Pharmacol. Rep. 2013; 65 (2): 279-287. DOI: 10.1016/S1734-1140(13)71004-1. PMID: 23744413

5. Abdel-WahabB.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity: role of oxidative stress, tumour necrosis factor alpha and NF-к/З. Cardiovasc. Toxicol. 2015; 15 (4): 355-365. DOI: 10.1007/s12012-014-9304-9. PMID: 25539628

6. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity in rats: involvement of tumour necrosis factor alpha, NF-к/З and caspase-3. Toxicol. Rep. 2014; 1: 1213-1223. DOI: 10.1016/j.toxrep.2014.11.012. PMID: 28962331

As a result of the study of S. Axelsson et al. it was founddemonstrated that under the action of clozapine on blood, the in vitro platelet adhesion and aggregation increased in vitro andwhereas APPT the values of activated partial tromboplastin time are reduced [25].

A study of M. V. Belova et al. demonstrated that in acute poisoning with psychopharmacological agents, including clozapine, there was an imbalance between lipid peroxidation and the antioxidant system, which was accompanied by an increase in blood viscosity and an increase in the aggregation properties of red blood cells and platelets due to membrane damage to their membranes [77].

Conclusion

Clozapine remains a popular psychopharmaco-logical agent in clinical practice, despite the side effects that pose a threat to life. Numerous studies do not allow to come to a consensus on the mechanisms of its toxic effects. A detailed study of the cytogenetic cellular, genetic and molecular aspects of clozapine action will allow to disclose most fully the pathogenesis of life-threatening conditions due to due to its admin-istrationclozapine administration.

свойств эритроцитов и тромбоцитов в следствие повреждения их мембран [77].

Заключение

Клозапин остается популярным психофармакологическим средством в клинической практике, несмотря на побочные эффекты, представляющие угрозу для жизни. Многочисленные исследования не позволяют прийти к единому мнению о механизмах его токсического действия. Подробное изучение клеточных, генетических и молекулярных аспектов действия клоза-пина позволит наиболее полно раскрыть патогенез опасных для жизни состояний при его применении.

References

1. Tochilov V.A., Kushnir O.N. Clozapine as a first-choice medication in the treatment of patients with acute psychoses. Sotsialnaya i Klinicheskaya Psikhiatriya. 2011; 21 (2): 37-42. [In Russ.]

2. CampbellM, YoungP.I., Bateman D.N., SmithJM, Thomas S.H. The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia. Br.J. Clin. Pharmacol. 1999; 47 (1): 13-22. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1999.00849.x. PMID: 10073734

3. Green A, Tohen M, Patel J.K., Banov M, DuRand C, Berman I, Chang H., Zarate C., PosenerJ, LeeH., Dawson R., Richards C, ColeJ.O, SchatzbergA.F. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am. J. Psychiatry. 2000; 157 (6): 982-986. DOI: 10.1176/appi.ajp.157.6.982. PMID: 10831480

4. Szota A, Oglodek E, Araszkiewicz A. Fever development in neuroleptic malignant syndrome during treatment with olanzapine and clozapine. Pharmacol. Rep. 2013; 65 (2): 279-287. DOI: 10.1016/S1734-1140(13)71004-1. PMID: 23744413

5. Abdel-WahabB.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity: role of oxidative stress, tumour necrosis factor alpha and NF-к/З. Cardiovasc. Toxicol. 2015; 15 (4): 355-365. DOI: 10.1007/s12012-014-9304-9. PMID: 25539628

6. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity in rats: involvement of tumour necrosis factor alpha, NF-к/З and caspase-3. Toxicol. Rep. 2014; 1: 1213-1223. DOI: 10.1016/j.toxrep.2014.11.012. PMID: 28962331

7. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Бабкина А.С., Голубев МА. Морфологические изменения в сердце при отравлении клоза-пином (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2017; 13 (2): 6-13. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-2-6-13

8. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Благонравов М.Л., Голубев МА. Характеристика общепатологических процесссов в легких при отравлении клозапином. Общая реаниматология. 2017; 13 (4): 22-29. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-4-22-29

9. ДаниловД.С. Современный взгляд на историю атипичных антипсихотических средств. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2017; 117 (5): 85 - 93. DOI: 10.17116/jnevro20171175185-93. PMID: 28638038

10. CrillyJ. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. Hist. Psychiatry. 2007; 18 (1): 39-60. DOI: 10.1177/0957154X07070335. PMID: 17580753

11. Nucifora F.C.Jr, Mihaljevic M., Lee B., Sawa A. Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics. 2017; 14 (3): 750-761. DOI: 10.1007/s13311-017-0552-9. PMID: 28653280

12. Hippius H. The history of clozapine. Psychopharmacology (Berl.). 1989; 99 Suppl: S3-S5. DOI: 10.1007/BF00442551. PMID: 2682730

13. Kane J., Honigfeld G, Singer J., Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpro-mazine. Arch. Gen. Psychiatry. 1988; 45 (9): 789-796. DOI: 10.1001/archpsyc.1988.01800330013001. PMID: 3046553

14. Meltzer H.Y., Cola P., Way L., Thompson P.A., Bastani B., Davies M.A., Snitz B. Cost effectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1993; 150 (11): 1630-1638. DOI: 10.1176/ajp.150.11.1630. PMID: 8105705

15. Khan A.A., Ashraf A., Baker D., Al-Omary M.S., Savage L., Ekmejian A., Singh R.S.H., Brienesse S., Majeed T., Gordon T., Drinkwater V., Collins NJ. Clozapine and incidence of myocarditis and sudden death — long term Australian experience. Int. J. Cardiol. 2017; 238: 136-139. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.013. PMID: 28343762

16. Katta N., Balla S., AggarwalK. Clozapine-induced hypersensitivity myocarditis presenting as sudden cardiac death. Autops. Case Rep. 2016; 6 (4): 9-13. DOI: 10.4322/acr.2016.054. PMID: 28210568

17. Acciavatti T., Martinotti G., Corbo M., Cinosi E., Lupi M., Ricci F., Di Scala R., D'Ugo E., De Francesco V., De Caterina R., di Giannantonio M. Psychotropic drugs and ventricular repolarisation: the effects on QT interval, T-peak to T-end interval and QT dispersion.J. Psychopharmacol. 2017; 31 (4): 453-460. DOI: 10.1177/0269881116684337. PMID: 28071178

18. Woloszyn E., WhigN., Trigoboff E., GraceJJ. Cardiac arrest with clozapine and olanzapine: revealing long QT syndrome. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2016; Dec. 20. [Epub. ahead of print]. DOI: 10.3371/CSRP. WOWH.112316. PMID: 27996317

19. Grande I., Pons A., Baeza I., Torras A., Bernardo M. QTc prolongation: is clozapine safe? Study of 82 cases before and after clozapine treatment. Hum. Psychopharmacol. 2011; 26 (6): 397-403. DOI: 10.1002/hup.1221. PMID: 21826738

20. Lee ST., Kim YJ, Kim K.T., Choe H., Jo S.H. Blockade of HERG human K+ channels and IKr of guinea-pig cardiomyocytes by the antipsychotic drug clozapine. Br. J. Pharmacol. 2006; 148 (4): 499-509. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706744. PMID: 16633353

21. Shulman M., Jennifer Njoku I., Manu P. Thrombotic complications of treatment with antipsychotic drugs. Minerva Med. 2013; 104 (2): 175184. PMID: 23514994

22. Hu Q., Zhang C., Zhu S. Fatal multisystem venous thrombosis associated w ith clozapine. J. Clin. Psychopharmacol. 2013; 33 (2): 256-258. DOI: 10.1097/JCP.0b013e318285683b. PMID: 23422385

23. Allenet B., Schmidlin S., Genty C., Bosson J.L. Antipsychotic drugs and risk of pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol. DrugSaf. 2012; 21 (1): 42-48. DOI: 10.1002/pds.2210. PMID: 22052683

24. Werring D., Hacking D., Losseff N., Jäger H.R., Walsh M., Foong J. Cerebral venous sinus thrombosis may be associated with clozapine. J. Neuropsychi-atry Clin. Neurosci. 2009; 21 (3): 343-345. DOI: 10.1176/jnp.2009.21.3.343a. PMID: 19776318

25. Axelsson S., Hägg S., Eriksson A.C., Lindahl T.L., Whiss P.A. In vitro effects of antipsychotics on human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007; 34 (8): 775-780. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2007.04650.x. PMID: 17600556

26. SwartL.E., Koster K., Torn M., Budde R.PJ., Uijlings R. Clozapine-induced myocarditis. Schizophr. Res. 2016; 174 (1-3): 161-164. DOI: 10.1016/j.schres.2016.04.016. PMID: 27112636

27. Barry A.R., WindramJ.D., Graham M.M. Clozapine-associated myocarditis: case report and literature review. Can. J. Hosp. Pharm. 2015; 68 (5): 427-429. DOI: 10.4212/cjhp.v68i5.1493. PMID: 26478592

28. Longhi S., Heres S. Clozapine-induced, dilated cardiomyopathy: a case report. BMC Res. Notes. 2017; 10 (1): 338. DOI: 10.1186/s13104-017-2679-5. PMID: 28750684

29. West S., Jeffery-Smith A., Brownlee W., Kenedi C. Covert clozapine overdose: Clozapine toxicity in a naive patient. Aust. N.Z. J. Psychiatry. 2013; 47 (12): 1208-1209. DOI: 10.1177/0004867413495926. PMID: 23817859

30. McElroy S.L., Dessain E.C., Pope H.GJr., ColeJ.O., Keck P.E.Jr., Frankenberg F.R., Aizley H.G., O'Brien S. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia.J. Clin. Psychiatry. 1991; 52 (10): 411-414. PMID: 1938976

31. Seeman P. Clozapine, a fast-off-D2 antipsychotic. ACS Chem. Neurosci. 2014; 5 (1): 24-29. DOI: 10.1021/cn400189s. PMID: 24219174

7. Romanova O.L., SundukovD.V., Golubev A.M., Babkina A.S., GolubevMA. Morphological changes in the heart with clozapine poisoning (experimental study). Obshchaya Reanimatologiya = General Reanimatology. 2017; 13 (2): 6-13. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-2-6-13. [In Russ., In Engl.]

8. Romanova O.L., Sundukov D.V., Golubev A.M., Blagonravov M.L., Golubev MA. Characteristics of general pathological processes in the lungs following clozapine poisoning. Obshchaya Reanimatologiya = General Reanimatology. 2017; 13 (4): 22-29. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-422-29. [In Russ., In Engl.]

9. Danilov D.S. A current view on the history of atypical antipsychotics. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni S.S.Korsakova. 2017; 117 (5): 85 -93. DOI: 10.17116/jnevro20171175185-93. PMID: 28638038. [In Russ.]

10. Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. Hist. Psychiatry. 2007; 18 (1): 39-60. DOI: 10.1177/0957154X07070335. PMID: 17580753

11. Nucifora F.C.Jr., Mihaljevic M., Lee B., Sawa A. Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics. 2017; 14 (3): 750-761. DOI: 10.1007/s13311-017-0552-9. PMID: 28653280

12. Hippius H. The history of clozapine. Psychopharmacology (Berl.). 1989; 99 Suppl: S3-S5. DOI: 10.1007/BF00442551. PMID: 2682730

13. Kane J., Honigfeld G., Singer J., Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpro-mazine. Arch. Gen. Psychiatry. 1988; 45 (9): 789-796. DOI: 10.1001/archpsyc.1988.01800330013001. PMID: 3046553

14. Meltzer H.Y., Cola P., Way L., Thompson P.A., Bastani B., Davies M.A., Snitz B. Cost effectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1993; 150 (11): 1630-1638. DOI: 10.1176/ajp.150.11.1630. PMID: 8105705

15. Khan A.A., Ashraf A., Baker D., Al-Omary M.S., Savage L., Ekmejian A., Singh R.S.H., Brienesse S., Majeed T., Gordon T., Drinkwater V., Collins N.J. Clozapine and incidence of myocarditis and sudden death — long term Australian experience. Int. J. Cardiol. 2017; 238: 136-139. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.013. PMID: 28343762

16. Katta N., Balla S., AggarwalK. Clozapine-induced hypersensitivity myocarditis presenting as sudden cardiac death. Autops. Case Rep. 2016; 6 (4): 9-13. DOI: 10.4322/acr.2016.054. PMID: 28210568

17. Acciavatti T., Martinotti G., Corbo M., Cinosi E., Lupi M., Ricci F., Di Scala R., D'Ugo E., De Francesco V., De Caterina R., di Giannantonio M. Psychotropic drugs and ventricular repolarisation: the effects on QT interval, T-peak to T-end interval and QT dispersion.J. Psychopharmacol 2017; 31 (4): 453-460. DOI: 10.1177/0269881116684337. PMID: 28071178

18. Woloszyn E., WhigN., Trigoboff E., GraceJJ. Cardiac arrest with clozapine and olanzapine: revealing long QT syndrome. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2016; Dec. 20. [Epub. ahead of print]. DOI: 10.3371/CSRP. WOWH.112316. PMID: 27996317

19. Grande I., Pons A., Baeza I., Torras A., Bernardo M. QTc prolongation: is clozapine safe? Study of 82 cases before and after clozapine treatment. Hum. Psychopharmacol. 2011; 26 (6): 397-403. DOI: 10.1002/hup.1221. PMID: 21826738

20. Lee S.Y., Kim YJ., Kim K.T., Choe H., Jo S.H. Blockade of HERG human K+ channels and IKr of guinea-pig cardiomyocytes by the antipsychotic drug clozapine. Br. J. Pharmacol. 2006; 148 (4): 499-509. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706744. PMID: 16633353

21. Shulman M., Jennifer Njoku I., Manu P. Thrombotic complications of treatment with antipsychotic drugs. Minerva Med. 2013; 104 (2): 175184. PMID: 23514994

22. Hu Q., Zhang C., Zhu S. Fatal multisystem venous thrombosis associated w ith clozapine. J. Clin. Psychopharmacol. 2013; 33 (2): 256-258. DOI: 10.1097/JCP.0b013e318285683b. PMID: 23422385

23. Allenet B., Schmidlin S., Genty C., Bosson J.L. Antipsychotic drugs and risk of pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2012; 21 (1): 42-48. DOI: 10.1002/pds.2210. PMID: 22052683