CC BY
35
УДК 616.61
К ВОПРОСУ О МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЯХ В ПОЧКАХ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ КЛОЗАПИНОМ РАЗЛИЧНОЙ ДАВНОСТИ
О.Л. Романова
ГОАУ ВО Российский университет дружбы народов (РУДН) Кафедра судебной медицины г. Москва, Россия, 117198
Аннотация. В последние годы отмечается значительный рост количества острых отравлений препаратом, относящимся группе атипичных нейролептиков — клозапином. Эти интоксикации характеризуются тяжелым течением и высокой летальностью (по данным разных авторов от 15 до 30%). Традиционно, все случаи, подозрительные на отравление клозапином, подлежат судебно-медицинскому исследованию. Морфологические изменения при отравлении данным веществом носят преимущественно неспецифический характер и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов. Изменения, выявлемые при гистологическом исследовании почек у крыс, получавших клозапин, в совокупности с результатами судебно-химического анализа могут быть использованы для диагностики соответствующих отравлений и для установления их давности.
Ключевые слова: клозапин, отравления клозапином, морфологические изменения в почках, диагностика давности отравлений клозапином.
Клозпин (лепонекс, азалептин, алемоксан) относится к группе так называемых «атипичных» нейролептиков [1]. Этот препарат широко применяется в клинической практике с 1972 года [2]. По данным Т.В. Ермохиной (2005), ежегодно курс лечения им проходят около 1 млн пациентов более, чем в 60 странах мира [3], что определяет высокий риск отравления данным препаратом. Этому также способствует узкий терапевтический индекс — высшая суточная доза — 0,9 г, смертельная доза для взрослых — 2 г [4—5].
Клозапин применяется для лечения острых и хронических форм шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивного психоза, различных психотических состояний, психомоторного возбуждения при психозах, агрессивности, расстройства сна. Его важной особенностью
является сочетание антипсихотического действия со способностью влиять на эмоциональную сферу. Препарат практически не вызывает экстрапирамидных расстройств [4; 6].
По химическому строению клозапин является трициклическим соединением и производным 1,4-бензодиазепина. Его фармакологическое действие многогранно и включает центральное и периферические холинолитический, а-адренолитический, антисеротониновый и антигистаминный эффекты, торможение высвобождения дофамина пресинап-тической мембраной [5—6].
Последние десятилетия наблюдается высокое число отравлений клозапином [7]. Их особенностью является тяжелое течение и высокая летальность (по данным отечественных авторов 12—18%, по данным зарубежных авторов — 10%).
—--—-
~ 292 ~
Особо тяжелым супрессивным действием и высокой летальностью (до 30%) сопровождаются комбинированные отравления клозапином и алкоголем, что также часто встречается в судебно-медицинской практике.
Традиционно, в силу своей неочевидности, все случаи подозрительные на отравление клоза-пином подлежат судебно-медицинскому исследованию. Вместе с тем, судебно-медицинская диагностика отравлений этим препаратом до настоящего времени затруднена. Клозапин относится к функциональным ядам. Морфологические изменения при отравлениях им не неспецифичны и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов [8].
В таких случаях установление диагноза производится комплексно, с учётом клинико-анамне-стических, секционных, гистологических, биохимических данных и количественного определения содержания препарата в биологических средах организма [9].
По данным Л.Н. Зиминой (2008) в ходе кли-нико-анатомического анализа и морфологического исследования органов и тканей умерших от отравлений клозапином (Ы = 54, 32 человека умерло в стационаре, во всех случаях отравление клозапи-ном сочеталось с отравлением этиловым алкоголем), проведенного были выявлены грубые нарушения гомеостаза (высокая напряженность ПОЛ и антиоксидантной системы). Почти у всех умерших в стационаре (28 из 32) было выявлено поражение в печени. Ее масса была увеличена до 1750—2600 г, паренхима на разрезе бледная, с желтоватым оттенком и сальным блеском, с участками неравномерного кровенаполнения.
По величине липидных капель у умерших в стационаре преобладала крупножировая дистрофия, которая сочеталась с ожирением гепатоцитов. При диффузной крупножировой дистрофии наблюдались признаки нарушения архитектоники печени: сближение триад, нарушение дольково-трабекулярного строения. Во всех случаях были выявлены тяжелые поражения печени, в 80% случаев изменения в поджелудочной железе. Обнаружены дисциркуляторные расстройства и дистрофические изменения других паренхиматозных органов [8].
В случаях смерти от острого комбинированного отравления клозапином и этиловым алкоголем выявляются острые неспецифичные повреждения нейронов головного мозга (как обратимые, так и необратимые) и нарушения кровообращения: полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, развитием периваскулярный и перицеллюлярный отек, что подтверждается результатами гистологических исследований коры головного мозга паци-нетов, умерших от сочетанного отравления клоза-пином и зтанолом (26 человек в возрасте от 22 до 63 лет) [10].
Относительно специфично для клозапина наличие эозинофильного миокардита и колита. Описано их развитие у некоторых пациентов спустя некоторое время после начала регулярного приёма данного препарата [11]. Миокардит характеризовался в основном эозинофильной инфильтрацией миокарда и миоцитолизом [12].
Морфологические изменения при отравлениях клозапином требуют дальнейшего изучения.
Целью нашего исследования было выявление морфологических изменений в почках при острых отравлениях клозапином через 3 и 24 часа после отравления.
Опыты поставлены на беспородных крысах-самцах массой 290—400 г. Клозапин вводился в дозе 150 мг/кг массы животного под наркозом (хлоролаза). Через 3 и 24 часа животные выведены из эксперимента декапитацией. Исследованы гистологические срезы почек 5 крыс, получивших клозапин перорально в дозе 150 мг/кг через 3 часа после отравления. Также исследованы гистологические срезы почек крыс (5), получавших клоза-пин и выведенных из опыта через 24 часа после введения препарата. Сравнение проводили с гистологическими срезами почек крыс (5), не получавших вышеуказанных веществ.
В контрольной группе животных патологических изменений не наблюдалось.
Через 3 часа после отравления в клубочках отмечали небольшие расширения просвета капсул. В части клеток эпителия извитых канальцев ядра не окрашены. В цитоплазме выявляются мелкие вакуоли. Клетки эпителия набухшие. Наблюдаются небольшие кровоизлияния.
Канальцы мозгового слоя умеренно расширены. Ядра эпителиальных клеток канальцев моз-
—--—-
~ 293 ~
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 1
гового слоя округлые, преимущественно нормо-хромные.
Через 24 часа после отравления в извитых канальцах часть клеток без ядер; в просвете канальцев — белок. На границе коркового и мозгового слоя сосуду умерено полнокровны. Просвет части канальцев умерено расширен.
Изменения, выявленные при гистологическом исследовании почек у животных, получавших клозапин, в совокупности с результатами судебно-химического анализа могут быть использованы для диагностики соответствующих отравлений и для установления их давности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Русский медицинский. 2004. Т. 10. № 12. С. 23—28.
2. Мурхазанов Р.А. Клинические аспекты отравления клозапином // Актуальные вопросы внутренних болезней. Казань, 2000. С. 249—252.
3. Ермохина Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение): автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. М.,. 2006.
4. Govard D.M. General pharmacology of clozapine // Br. J. Psychiatry Suupl 17: 1992. pp. 5—11.
5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Изд-е 21. М., 2014. C. 8.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. 16-е изд., перераб. и доп. М., 2014. C. 73—74.
7. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Мер-кин А.Г., Бобринская И.Т., Тутова Е.В. Криминальные отравления клозапином // Анестезиология и реаниматология. 2007. № 4. С. 61—64.
8. Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином // Судебно-медицинская экспертиза. 2008. № 3. С. 8—10.
9. Кирюхина Н.А., Шигеев С.В. Острая интоксикация клозапином — актуальная судебно-медицинская проблема // Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Заслуженного деятеля науки РФ, профессора Г. А. Па-шиняна. М., 2011. С. 35—40.
10. Баширова А.Р., Сундуков Д.В., Голубев А.М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалеп-тином и этиловым алкоголем // Медицинская экспертиза и право. 2013. № 1. С. 35—36.
11. Haas S.J., Hill R., Krum H. Liew D, Tonkin A, Demos L, Stephan K, McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993—2003 // Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience. 2007. № 30, vol. 1. pp. 120—125.
12. Winckel K., Siskind D., Hollingworth S., Wheeler A. Clozapine-induced myocarditis: separating the wheat from the chaff. Aust. N.Z. J. Psychiatry. 2011. 49, vol. 2. p. 188.
MORPHOLOGICAL CHANGES IN KIDNEYS IN ACUTE CLOZAPINE POISONING AT DIFFERENT STAGES
O.L. Romanova
Peoples' Friendship University of Russia (PFUR) Department of forensic medicine Moscow, Russia, 117198
Annotation. The number of poisonings caused by an atypical neuroleptic clozapine has recently increased. They are characterized by severe symptoms and high mortality (15—30% according to different authors). Traditionally, forensic medical examination is performed in almost all the cases, when combined clozapine is suspected. In case of clozapine poisonings the morphological changes are non-specific. These are dyscirculatory disturbances and dystrophic changes in parenchy-matous organs. The changes observed in histological examination of kidneys of rats, that were treated with clozapine, can be used along with the results of forensic chemical analysis to establish the fact of poisoning and the exact time of poisoning.
Key words: clozapine, clozapine poisonings, morphological changes in kidneys, diagnosis of clozapine poisoning.
—--—-
~ 294 ~
REFERENCES
1. Mosolov S.N. Modern antipsychotic pharmacotherapy of schizophrenia. Russkiy medicinkiy zhurnal, 2004, vol. 10, no. 12, pp. 23—28 [In Russian].
2. Marasanov R.A. Clinical aspects of clozapine poisoning. Aktualniye voprosy vnutrennykh bolezney. Kazan, 2000, pp. 249 -252 [In Russian].
3. Ermokhina T.V. Acute azaleptine poisoning (diagnostics, clinic, treatment): Avtoref. dis. candidate pharm. nauk. M., 2006 [In Russian].
4. Govard D.M. General pharmacology of clozapine. Br. J. Psychiatry Suupl 17: 1992. pp. 5—11.
5. Vidal. Medicinal preparations in Russia. Edition 21. 2014. p. 8 [In Russian].
6. Mashkovsky M.D. Medical preparations. In two parts. 16th ed., Rev. and supplementary. M., 2014. p. 73— 74 [In Russian].
7. Slundin D.G., Livanov S.A., Anuchin V.V., Merkin A.G., Bobrinskaya I.T., Tutova E.V. Criminal poisoning with clozapine. Anestesioligiya i reanimatologiya, 2007, no. 4, pp. 61—64 [In Russian].
8. Zimina L.N., Mikhailova G.V., Barinova V.M. Morphological aspects of acute azaleptine poisoning. Su-
debno-medicinskaya ekspertiza, 2008, no. 3, pp. 8—10. [In Russian].
9. Kiryukhina N.A., Shigeev S.V. Acute clozapine intoxication — an important problem of forensic medicine. Materialy nauchno-prakticheskoj-konferencii s mezhduna-rodnym uchastiem posvyashchennoj pamyati zasluzhennogo deyatelya nauki RFprofessora G.A. Pashinyana. M., 2011. P. 35—40 [In Russian].
10. Bashirova A.R., Sundukov D.V., Golubev A.M. Morphological and pathological changes in the brain in fatal azaleptinum and ethyl alcohol poisoning. Medicinskaya eksperiza i pravo, 2013, no. 1, pp. 35—36 [In Russian].
11. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993—2003. Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience, 2007, no. 30, vol. 1, pp. 120—125.
12. Winckel K., Siskind D., Hollingworth S., Wheeler A. Clozapine-induced myocarditis: separating the wheat from the chaff. Aust. N.Z. J. Psychiatry. 2011. 49, vol. 2, p. 188.
РЕЦЕНЗЕНТЫ:
Баринов Евгений Христофорович — к.м.н. доцент, кафедра судебной медицины, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, г. Москва
Голубев Аркадий Михайлович — д.м.н., профессор, заместитель директора по науке, НИИ анестезиологии и реаниматологии им. В. А. Неговского, г. Москва
