CC BY
43Гиполипидемические средства при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа: новые данные
А.В. Сусеков
Инсулиннезависимый сахарный диабет как фактор риска атеросклероза и его осложнений Согласно данным проспективных клинических исследований, наличие инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа является независимым фактором риска атеросклероза и его осложнений - инфаркта миокарда, инсульта и внезапной коронарной смерти [1-5]. Эпидемиологические данные 1999 г свидетельствуют, что только в США насчитывалось более 10 млн. больных сахарным диабетом 2-го типа и 5,4 млн. человек, у которых диабет не был документирован в медицинских учреждениях [6]. Важно учитывать, что среди всех больных сахарным диабетом 90% приходится на инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [6, 7]. Частота встречаемости сахарного диабета 2-го типа диабета в мире составляет 4%, в Европе - от 3 до 10%, нарушение толерантности к углеводам может быть диагностировано у 14% взрослого населения мира. Сахарный диабет 2-го типа приводит к сердечно-сосудистым осложнениям в 70% случаев [7] и к увеличению риска развития ИБС [3]:
• сердечно-сосудистая смертность при сахарном диабете достигает 70%;
• риск ИБС у больных с диабетом больше в 2-4 раза;
• сравнительный риск сердечно-сосудистой смертности выше у женщин
Андрей Владимирович Сусеков -
канд. мед. наук, ст. науч. сотр., лаб. гемодиализа и плазмафереза, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
с диабетом в 2,5 раза, чем у мужчин. Однако у мужчин абсолютный риск выше, чем у женщин; • результаты операции аортокоро-нарного шунтирования (АКШ) у больных диабетом 2-го типа, как правило, хуже.
По данным последнего пересмотра Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III [8]), риск сердечно-сосудистых осложнений при ИНСД считается эквивалентом ИБС, поэтому наличие ИНСД является основанием для назначения гиполипидемической терапии. В ближайшие годы намечается рост заболеваемости ИНСД. Если сейчас во всем мире насчитывается около 150 млн. больных сахарным диабетом 2-го типа, то к 2025 г ожидается, по крайней мере, удвоение числа людей, страдающих этим тяжелым заболеванием [9].
Состояние инсулинорезистентно-сти связано с гиперинсулинемией, которая, в свою очередь, способствует развитию атеросклероза. Однако прямой связи между инсулинорезистент-ностью и атеросклерозом нет. В английском проспективном исследовании больных сахарным диабетом (UKPDS) [10-12] изучалось, можно ли с помощью интенсивного контроля углеводного обмена снизить риск микро- и макрососудистых осложнений диабета. В течение 10 лет наблюдали 3867 больных сахарным диабетом 2-го типа с уровнем глюкозы натощак 6,1-15 ммоль/л. Исходные уровни общего холестерина (ХС) составили 5,5 ммоль/л у мужчин и 5,8 ммоль/л у женщин, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) - 3,6 и 3,8 ммоль/л соответственно [10]. В исследовании
иКРЭЭ 1704 больных с избыточной массой тела были рандомизированы по 3 группам: 411 пациентов контрольной группы только следовали диете, 342 больных получали интенсивную терапию метформином и 951 больной лечился другими препаратами (хлорпропамидом (265 человек), глибенкламидом (277) и инсулином (409)). У пациентов, получавших метформин, было отмечено достоверное снижение риска смерти, ассоциированной с диабетом, на 42% и общей смертности на 36% [11]. По сравнению с хлорпромамидом, глибенкламидом и инсулином метформин оказывал большее влияние на общую смертность (р = 0,021) и риск инсульта (р = 0,032). Медикаментозная терапия больных сахарным диабетом достоверно снизила риск микрососудистых диабетических осложнений на 25%. На основе результатов, полученных в исследовании иКРЭЭ, были выделены следующие факторы риска ИБС у больных сахарным диабетом 2-го типа (в порядке значимости):
1) повышенный уровень ХС ЛНП -надежный предвестник осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при ИНСД;
2) увеличение диастолическо-го АД;
3) повышение уровня гликозили-рованного гемоглобина (НЬА1С).
Патогенез липидных нарушений при сахарном диабете 2-го типа
Повышение уровня триглице-риднасыщенных частиц и снижение уровня антиатерогенного ХС липо-протеидов высокой плотности (ЛВП) -ключевые липидные нарушения при
сахарном диабете 2-го типа [2, 13]. При ИНСД часто встречается вторичная дислипидемия IIb, IV или V типов с повышением уровня триглицеридов, снижением ХС ЛВП. При этом уровни общего ХС и ХС ЛНП либо в норме (гиперлипидемия IV типа), либо сильно повышены (гиперлипидемия V типа) [13].
Основу патогенеза дислипидемии при ИНСД составляет усиленная мобилизация свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень, где они служат субстратом для сборки триглицериднасыщенных ли-попротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Одновременно снижается активность фермента липопротеи-длипазы, которая расщепляет липо-протеиды, насыщенные триглицери-дами. Существенную роль в патогенезе дислипидных нарушений при сахарном диабете 2-го типа играет постпрандиальная (послеобеденная) липемия [14]. Это нарушение метаболизма липидов обусловлено задержкой клиренса триглицериднасы-щенных частиц после пищевой нагрузки жирами. Нарушение обратного транспорта липидов на фоне послеобеденной дислипидемии ведет к усиленной мобилизации эфиров ХС в сосудистую стенку и формированию атерогенных пенистых клеток [13]. Постпрандиальная дислипидемия способствует раннему проявлению атеросклероза, в частности утолщению комплекса интима-медиа у больных сахарным диабетом [15]. По сообщению Haffner et al. [16], толщина комплекса интима-медиа (степень выраженности доклинического атеросклероза) у пациентов с сахарным диабетом без ИБС эквивалентна таковой у больных без диабета с симптомами ишемической болезни сердца. В этой связи становится особенно важным проведение активной первичной профилактики атеросклероза у больных сахарным диабетом без ИБС (назначение гиполипидемичес-ких средств), о чем указано в третьем пересмотре Национальной образовательной программы по холестерину (США) [8].
Рандомизированные клинические исследования гиполипидемических средств при сахарном диабете 2-го типа До работы HPS (Heart Protection Study) только исследование DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) было проведено на популяции больных сахарным диабетом [17]. В нем конечные точки определялись ангиографически. Другие контролируемые клинические исследования с использованием статинов или фибратов либо исключали больных сахарным диабетом, либо включали весьма небольшую их часть [18-25] (табл. 1). Согласно данным ретроспективного анализа, максимальная польза при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа может быть достигнута при условии вторичной профилактики ИБС у больных с высокой гиперхолестери-немией, перенесших инфаркт миокарда (исследование 4S) [19]. В этом случае для предотвращения одного ССС требуется пролечить всего 7 больных. В случае умеренной гиперлипидемии и меньшей степени риска (исследования CARE и LIPID с правастатином) абсолютное снижение риска значительно меньше - 2,7 и 3,6%. Количество больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного ССС, больше в несколько раз. Если у больных исходно отмечается снижен-
ный уровень ХС ЛВП при практически нормальном уровне общего ХС и ХС ЛНП, как в исследовании VA-HIT, степень снижения риска при использовании фибрата достаточно высока (-8%). При этом количество больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного ССС, невелико - 12 человек. Большинство публикаций, анализирующих результаты этих исследований, включает ретроспективный анализ полученных данных, что не совсем корректно с позиций современной доказательной медицины. В исследовании CARE у больных в подгруппе ИНСД продемонстрировано снижение относительного риска повторных коронарных событий в 14,1% случаев [18]. Еще большее снижение относительного риска (-55%) у больных в подгруппе с сахарным диабетом было получено в ретроспективном анализе известного исследования 4S, где был использован Симвастатин 20-40 мг в сутки в течение 5 лет у больных, перенесших инфаркт миокарда [19].
У больных, имевших тяжелый исходный статус (перенесенный инфаркт миокарда), в исследовании 4S в подгруппе больных сахарным диабетом (плюс еще один фактор риска ИБС) был получен максимальный эффект на фоне применения Зокора® -снижение риска на 55% у больных с ИНСД и в целом у всех больных -на 42%.
Таблица 1. Контролируемые клинические исследования статинов и фибратов в подгруппах больных с сахарным диабетом 2-го типа [25]
Акроним исследования, препарат Исходный уровень ХС ЛНП Сердечно-сосудистые события (CCC) Абсолютное снижение риска, % Количество больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного ССС
плацебо препарат
4S, симвастатин 4,86 37,5 23,5 14,0 7
CARE, 3,59 20,4 17,7 2,7 37
правастатин
LIPID, 3,88 22,8 19,2 3,6 28
правастатин
VA-HIT, 2,84 29,4 21,2 8,2 12
гемфиброзил
Обозначения: 4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE - Cholesterol and Recurrent Events; LIPID - Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; VA-HIT - Veteran Administration HDL Intervention Trial.
В исследование VA-HIT (число пациентов - 2531, принимавших гемфиб-розил в дозе 1200 мг или плацебо в течение 5 лет) было включено 627 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в анамнезе [24]. У этих больных к концу исследования было получено достоверное снижение частоты сердечнососудистых осложнений на 24%, соответствующее комбинированной конечной точке (внезапная смерть + нефатальный инфаркт миокарда + инсульт). Интерпретация этих результатов ограничена ввиду отсутствия стратификации группы больных по диабету.
В исследование DAIS было включено 418 больных сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 40-65 лет [17]. Это было двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с применением микрони-зированного фенофибрата 200 мг в сутки. Важно отметить, что у этих больных сахарный диабет эффективно контролировался, средний уровень глико-зилированного гемоглобина HbA1C составлял 7,5%. Около половины больных (n = 200) имели ИБС. Средний уровень общего ХС был 5,57 ммоль/л, триглицеридов - 2,42 ммоль/л и ХС ЛВП - 1,01 ммоль/л. На фоне лечения фенофибратом было достигнуто снижение ТГ на 29%, ХС ЛВП повысился на 6%, изменения уровней ХС и ХС ЛНП не превысили 10%. По ангиографичес-ким данным лечение фенофибратом было ассоциировано с достоверным замедлением коронарного атеросклероза на 40%. Процент диаметра стеноза коронарных артерий увеличился на 42%, эти изменения были также достоверными. К сожалению, исследование DAIS не предусматривало регистрации твердых конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность) и включало относительно небольшое количество пациентов (418 человек).
Симвастатин при лечении сахарного диабета 2-го типа, по данным Исследования Защиты Сердца Результаты Исследования Защиты Сердца (Heart Protection Study, HPS)
впервые были доложены на научных заседаниях Американской кардиологической ассоциации [27, 28] и неоднократно обсуждались автором в отечественной литературе [28-30]. Основной целью исследования HPS было изучение влияния ежедневного приема симвастатина (Зокор) 40 мг в сутки и "антиоксидантного коктейля" (витамин Е 600 мг, витамин С 250 мг, b-каротин 20 мг в сутки) на общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким риском осложнений атеросклероза.
В HPS были включены больные с высоким риском смерти от ИБС вследствие предшествующих заболеваний: перенесенного инфаркта миокарда, хронической ишемической болезни сердца, окклюзивных заболеваний экстракоронарных сосудов (сонных и периферических артерий), а также сахарного диабета и артериальной гипертензии [28]. В работу вошли пациенты в возрасте 40-80 лет (уровень общего ХС плазмы более 3,5 ммоль/л (>135 мг/дл)). Пациенты были рандомизированы по 4 группам согласно факториальному дизайну и принимали Зокор 40 мг в сутки либо с антиоксидантным коктейлем, либо Зо-кор с плацебо в качестве витаминного коктейля. Соответственно, группа пациентов, которым был назначен витаминный коктейль, принимала его либо с Зокором (40 мг в сутки), либо с Зоко-ром-плацебо. Среднее снижение уровня общего холестерина в группе симвастатина в течение 5 лет наблюдения составило 0,96 ммоль/л от исходных значений.
По основным результатам HPS [28], прием симвастатина в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет позволил достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность на 17% (p < 0,0001), частоту любого серьезного сердечнососудистого осложнения на 24% (p < < 0,0001) и общую смертность на 13% (p = 0,0003). При этом не отмечено достоверного увеличения количества смертей от несосудистых причин, включая злокачественные новообразования. Среди сердечно-сосудистых причин смерти наибольший эффект от
лечения симвастатином был получен в отношении снижения комбинированной конечной точки (риск первого нефатального инфаркта и внезапной смерти) на 27% (p < 0,0001). Терапия симвастатином оказала существенное влияние на частоту фатального и нефатального инсультов независимо от этиологии (-25%) и необходимость операций реваскуляризации (-24%). Достоверное снижение смертей или серьезных ССС было зафиксировано к началу второго года лечения; максимальное их снижение - на третьем году исследования. Эффект лечения симвастатином не зависел от пола, возраста (включая лиц старше 70 лет), исходного уровня холестерина, процента снижения ХС ЛНП, предыдущего медицинского анамнеза и т.д. Переносимость лечения была хорошей. Повышение активности аминотрансфе-раз печени (АСТ и АЛТ) более 4 верхних пределов нормы (ВПН) наблюдалось у 0,42% больных, принимавших симвастатин и у 0,32% пациентов, которым было назначено плацебо (различия статистически недостоверны). Еще реже регистрировалось повышение активности креатинфосфокиназы более 10 ВПН (0,11% - симвастатин и 0,06% - плацебо). Такое серьезное осложнение, как рабдомиолиз (распад поперечно-полосатой мышечной ткани), на фоне лечения симвастатином был зарегистрирован у 5 человек (0,05%) и у 3 больных, принимавших плацебо (0,03%) (разница не была статистически значимой). Отмена симвастатина из-за повышения активности ферментов печени зарегистрирована у 48 человек (0,5%) по сравнению с 35 (0,3%) в группе плацебо (разница также не была статистически достоверной). [28]
Летом 2003 г. был опубликован более подробный анализ результатов исследования HPS у 5963 больных с сахарным диабетом [31]. Основная клиническая характеристика этой группы больных и группы больных без диабета представлена в табл. 2 [31]. Подгруппа больных с ИНСД состояла в основном из мужчин (70%) старше 60 лет. У большинства пациентов атеросклеротичес-
кое поражение сосудов отсутствовало. Артериальная гипертония умеренно контролировалась. Исходные показатели липидов в этих подгруппах больных были умеренно повышены - общий ХС не более 6 ммоль/л, триглицериды не более 2,3 ммоль/л. Пятая часть всех пациентов перенесла инфаркт миокарда. В обеих подгруппах индекс массы тела был умеренно повышен - 28,6 и 27,2 кг/м2 соответственно.
Прием симвастатина больными с сахарным диабетом способствовал достоверному снижению серьезных коронарных событий (первого нефатального инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти) на 27%, которое было схожим (-27%) и у других больных с высоким риском атеросклероза, участвовавших в HPS (табл. 3). У больных с ИНСД на фоне длительного приема Зокора сердечно-сосудистая смертность была достоверно снижена на 20% и на 37% (p = 0,0002) был снижен риск нефатального инфаркта миокарда. Аналогично этому, активная терапия симва-статином способствовала достоверному снижению первого нефатального или фатального инсульта на 25%, что было сопоставимо с основными результатами HPS (снижение риска инсульта независимо от этиологии на 25%) [27]. Это обстоятельство тем более важно, если учитывать, что в исследовании PROSPER [22] с правас-татином у пожилых людей (средний возраст 78 лет) снижения риска инсульта получить не удалось, хотя возраст наряду с повышенным АД является гораздо более важным предсказательным фактором первого инсульта, чем уровень общего ХС плазмы крови. С учетом того, что средний уровень диастолического давления как у больных с диабетом, так и без него был нормальным (см. табл. 3), снижение риска инсульта у больных с ИНСД может быть отнесено не столько на счет симвастатина, сколько на счет адекватного контроля артериального давления в HPS. Снижение риска инсульта ишемической этиологии в HPS у больных сахарным диабетом составило 28%; количество инсультов гемор-
Таблица 2. Исходная клиническая характеристика больных ИНСД и без него, включенных в исследование HPS (по [31])
Исходные данные Диабет (n = 5963) Без диабета (n = 14573)
Возраст, лет 62,1 64,7
Мужчины, п (%) 4147 (70%) 11 307 (78%)
Инфаркт миокарда, п (%) 1125 (19%) 7385 (22%)
Без болезней сосудов, п (%) 2912 (49%) 238 (2%)
Гипертония с лечением, п (%) 2398 (40%) 6059 (42%)
Систолическое АД, мм рт. ст. 148 143
Диастолическое АД, мм рт. ст. 82 81
Индекс массы тела, кг/м2 28,6 27,2
Общий ХС, ммоль/л 5,7 5,9
Триглицериды, ммоль/л 2,3 2,0
ХС ЛНП, ммоль/л 3,2 3,4
ХС ЛВП, ммоль/л 1,06 1,06
Таблица 3. Влияние симвастатина на серьезные коронарные события, инсульт или необходимость операции реваскуляризации у больных сахарным диабетом 2-го типа (по [31])
ССС Симвастатин (n = 10269) Плацебо (n = 10267) Относительный риск Р
Серьезные коро- 898 (8,7%) 1212 (11,8%) -27% <0,0001
нарные события
Инсульт 444 (4,3%) 585 (5,7%) -25% <0,0001
Реваскуляризация 939 (9,1%) 1205 (11,7%) -24% <0,0001
Любое большое ССС 2033 (19,8%) 2585 (25,2%) -24% <0,0001
рагической этиологии в подгруппе больных с ИНСД было очень малым для проведения адекватного анализа.
Как уже указывалось ранее [3], результаты операции АКШ у больных сахарным диабетом, как правило, не удовлетворяют ожиданиям. В этой связи очень важными представляются результаты исследования HPS в подгруппе больных сахарным диабетом в отношении уменьшения необходимости операций реваскуляризации миокарда. В основных результатах HPS указывалось снижение риска необходимости таких вмешательств на 24%, среди больных с ИНСД эта цифра была несколько меньше (-17%), однако сохранились статистически значимые различия между группами (р = 0,02). На фоне лечения симвастатином в проспективном наблюдении было отмечено снижение количества пациентов, у которых развились периферические макрососудистые осложнения, - необходимость протезирования периферических артерий ног, ангиопластика периферических сосудов, ампутации нижних конечностей
или образование диабетических язв на стопе.
Пропорциональное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне лечения симвастатином не зависело от возраста, пола, концентрации креатинина, индекса массы тела, степени контроля артериальной гипертонии. В частности, когда был проведен анализ результатов исследования у 2912 больных ИНСД с окклю-зивными поражениями артерий до рандомизации, степень снижения риска первого большого ССС была 33% у мужчин и 30% у женщин. Около 30% было снижение риска у лиц разных возрастных групп (40-64 и 65-80 лет). Эффект лечения симвастатином не зависел также от степени контроля сахарного диабета (уровень гликозили-рованного гемоглобина НЬА1С меньше или больше 7%), а также исходного уровня липидов (ХС ЛНП менее или более 3 ммоль/л). Переносимость сим-вастатина, определяемая по активности ферментов печени АСТ, АЛТ и по уровню креатинфосфокиназы, была
хорошей. В частности, повышение активности АЛТ более 4 ВНП зафиксировано у 14 больных (0,47%) с сахарным диабетом 2-го типа на фоне лечения симвастатином и у 11 пациентов (0,37%), получавших плацебо.
Заключение
Сахарный диабет 2-го типа является серьезной медицинской проблемой XXI века с большим количеством микро- и макрососудистых осложнений и высокой смертностью от осложнений атеросклероза. В HPS впервые создана проспективная модель, на примере которой показана возможность существенного снижения макро-сосудистых осложнений диабета с использованием ингибитора ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина (Зокор) в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет. Ранее у больных в исследовании HOPE (Heart
Outcomes Prevention Evaluation) было наглядно продемонстрирована возможность снижения сердечно-сосудистых осложнений благодаря адекватному контролю артериального давления ингибитором АПФ рамиприлом [32]. Многофакторная вторичная профилактика осложнений сахарного диабета должна включать диетические мероприятия, контроль веса тела, повышение физической активности, отказ от курения в совокупности с адекватным медикаментозным контролем артериальной гипертонии и дислипиде-мии. В HPS впервые была продемонстрирована дополнительная эффективность медикаментозного снижения уровня липидов с целью сокращения макрососудистых осложнений сахарного диабета. Эта эффективность не зависела от пола, возраста, предыдущего медицинского анамнеза, степени
контроля углеводного обмена и исходных показателей липидов. Кроме того, лечение симвастатином способствовало снижению риска как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИНСД. Лечение симвастатином хорошо переносилось больными, количество подъема активности АЛТ и КФК было одинаковым в группах активной терапии и плацебо.
Таким образом, назначение стати-нов (симвастатина, в частности) должно быть включено в обычную клиническую практику лечения больных с ин-сулиннезависимым сахарным диабетом, безотносительно к наличию ИБС и исходных показателей липидов. S
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Журнал "ПСТМП и АЛЛЕРГИЯ" -
это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода - 30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге "Роспечати" в разделе "Научно-популярные издания".
