CC BY
41Новости
_ V.
Новые тенденции и цели гиполипидемической терапии: ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб
А.В. Сусеков
Со времени обнародования Национальной образовательной программы по холестерину третьего пересмотра (США) [1] были завершены и опубликованы результаты пяти крупных клинических исследований с использованием ингибиторов ГМГ-Ко-А-редукта-зы - статинов [2-6]. Результаты этих работ существенно повлияли на клиническую практику во всем мире.
Результаты эпохального Исследования Защиты Сердца (Heart Protection Study, HPS) [2] неоднократно обсуждались автором данной статьи и в устных сообщениях, и на страницах отечественной научной литературы [7]. В этом большом исследовании участвовало 20536 больных ИБС или лиц с высоким риском развития атеросклероза. Половина этих пациентов принимала Зокор (40 мг в сутки) более 5 лет. Основной задачей Исследования Защиты Сердца была оценка влияния симвастатина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
Согласно основным результатам HPS, прием Зокора позволил достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность на 17%, частоту любых серьезных сердечно-сосудистых катастроф на 24%, а общую смертность на 13%. При этом не отмечено достоверного увеличения количества смертей от причин не сердечно-сосудистого происхождения, включая злокачественные новообразования.
Среди сердечно-сосудистых причин смерти наибольший эффект от ле-
Андрей Владимирович Сусеков -
канд. мед. наук, ст. науч. сотр., лаб. гемодиализа и плазмафереза, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
чения Зокором был получен в отношении снижения комбинированной конечной точки (риск первого нефатального инфаркта и внезапной смерти). Этот показатель уменьшился на 27%. Терапия симвастатином оказала существенное влияние на частоту фатального и нефатального инсульта независимо от этиологии (снижение показателя на 25%) и необходимость операций ре-васкуляризации (снижение показателя на 24%). Благоприятное воздействие Зокора не зависело от пола, возраста (включая лиц старше 70 лет), исходного уровня холестерина, процента снижения ХС ЛНП, предыдущего медицинского анамнеза и т.д. Переносимость лечения была хорошей.
В исследовании PROSPER [3] изучалась клиническая эффективность правастатина у 5804 мужчин и женщин с высоким риском развития ИБС и инсульта в возрасте от 70 до 82 лет. Эти больные были случайным образом распределены на две группы - те, кто лечился правастатином (40 мг в сутки), и те, кто принимал плацебо в течение 3,2 года. Как заключают исследователи, уровень ХС ЛНП в группе праваста-тина был снижен на 34%. Это сопровождалось достоверным снижением комбинированной конечной точки (коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт) на 15%. Серьезные коронарные катастрофы (нефатальный инфаркт миокарда + внезапная смерть) в группе лечения правастати-ном также достоверно уменьшились на 19%. Интересно, что в исследовании PROSPER не было достигнуто достоверного сокращения количества инсультов, хотя это грозное осложнение, как правило, тесно связано с пожилым возрастом и артериальной ги-
пертонией. Вероятно, период лечения правастатином был недостаточно большой. Лечение правастатином также не оказало положительного влияния на когнитивную функцию головного мозга у пожилых больных. По мнению исследователей PROSPER, положительные результаты этой работы служат основанием к более активному применению статинов у больных ИБС в возрасте старше 70 лет.
Одним из серьезных направлений англо-скандинавского исследования ASCOT-LLA [5] было изучение клинической эффективности аторвастатина у больных артериальной гипертонией. В отдельной части этого большого исследования изучался липидный метаболизм. 10305 пациентов с артериальной гипертонией и уровнем общего ХС не более 6,5 ммоль/л помимо препаратов, снижающих давление, принимали 10 мг аторвастатина или плацебо. Прием аторвастатина способствовал снижению ХС ЛНП в среднем на 29%. Как и в предыдущей работе, в исследовании ASCOT-LLA оценивалась комбинированная конечная точка (нефатальный ИМ + коронарная смерть). По истечении 3,3 лет указанная часть этого исследования была закончена досрочно ввиду очевидного преимущества лечения аторвастати-ном (основное исследование продолжится до 5 лет). Так, в частности, у больных на фоне лечения этим стати-ном частота сердечно-сосудистых событий была достоверно снижена на 21%, фатальных и нефатальных инсультов - на 27%. Кроме того, наблюдалась тенденция к снижению общей смертности на 13%.
Бесспорно, столь позитивные результаты позволят расширить показания к назначению статинов с целью
первичной профилактики артериальной гипертонии. Более того, в ходе научных сессий Американской ассоциации кардиологов 2003 г. было высказано мнение, что каждый больной с артериальной гипертонией даже без признаков атеросклероза должен получать статин.
В исследовании ALLHAT [4] оценивались разные виды антигипертензив-ной терапии у больных с умеренным риском осложнений атеросклероза. В разделе работы по изучению липид-ного метаболизма 10355 пациентов старше 55 лет с уровнем ХС ЛНП 3,0-5,0 ммоль/л были рандомизиро-ваны в группу принимавших праваста-тин (40 мг в сутки) или в группу обычного лечения. Среднее время наблюдения больных в этом разделе исследования ALLHAT составило 4,8 лет. В течение указанного периода уровень общего ХС у больных на фоне приема правастатина был снижен на 17%, в группе обычной терапии - на 8%. В этой работе общая смертность была практически одинаковой в обеих группах (14,9% - в группе правастатина и 15,3% - в группе обычной терапии). В исследовании не было получено достоверной разницы в отношении частоты сердечно-сосудистых катастроф у пациентов, получавших правастатин и обычную терапию. Вероятными причинами этого может быть то, что треть пациентов из группы обычной терапии получала гиполипидемические средства, исследование не было плацебо-контролируемым, а исходная разница в уровне общего холестерина в разных группах была незначительной (9,6%). Результаты исследования метаболизма липидов в ALLHAT в определенной степени соответствуют позитивным данным снижения риска в группах больных гипертонией вышеуказанных исследований HPS и ASCOT-LLA.
Целью пятого крупного исследования PROVE-IT [6] была оценка эффективности гиполипидемической терапии у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). В это исследование было включено 4162 пациента, госпитализированных с диагнозом ОКС. Они были рандомизированы по группам получавших обычное лечение правастатином (40 мг в стуки) или агрессивное снижение липидов аторва-
статином (80 мг в сутки). Наблюдение продолжалось от 18 до 36 мес (в среднем 24 мес). Основная гипотеза, которая проверялась в исследовании РЯОУЕ-И, - это возможность уменьшения коронарной и общей смертности, количества госпитализаций вследствие нестабильной стенокардии, инфарктов миокарда, операций реваскуляризации коронарных артерий при помощи агрессивного снижения уровня холестерина аторвастати-ном (80 мг в сутки). К концу исследования уровень ХС ЛНП в группе агрессивной терапии аторвастатином был снижен до 1,60 ммоль/л. В то же время у больных, получавших праваста-тин (40 мг в сутки), он оставался на уровне 2,46 ммоль/л.
Уже через 2 года интенсивного лечения аторвастатином было отмечено достоверное снижение риска на 16%. Исследователи РЯОУЕ-И сделали вывод, что среди пациентов с ОКС интенсивное снижение липидов (вплоть до 50%) обеспечивает относительно быстрое и достоверное снижение сердечно-сосудистого риска по сравнению с традиционным лечением стандартными дозами статинов.
Таким образом, после опубликования результатов этих пяти фундаментальных исследований появились серьезные основания для пересмотра существующих официальных рекомендаций по лечению больных ИБС [8]. Результаты этих новых исследований обозначили новые тенденции в ги-полипидемической терапии текущего столетия.
К ним относятся:
1) применение статинов с целью первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний у различных категорий больных независимо от пола, возраста, исходного риска, уровня холестерина;
2) расширение показаний для применения ингибиторов ГМГ-Ко-А-ре-дуктазы у больных с сахарным диабетом, острым коронарным синдромом, артериальной гипертонией, у больных с эквивалентами ИБС (атеросклероз сонных и периферических артерий), у пациентов после операций реваскуля-ризации на сосудах сердца и т.д.;
3) снижение целевых уровней ХС ЛНП главным образом с целью вто-
ричной профилактики атеросклероза. Для больных с очень высоким риском согласно последнему докладу Национальной образовательной программы по холестерину (США) [8], рекомендованы более низкие целевые уровни ХС ЛНП - не более 70 мг/дл (1,80 ммоль/л).
Весной 2004 г. были опубликованы Международные рекомендации по ведению больных семейной гиперхо-лестеринемией [9]. Для этой тяжелой категории пациентов также установлены целевые уровни ХС ЛНП - не более 2,6 ммоль/л. С учетом исходно высоких значений ХС ЛНП у больных семейной гиперлипидемией, им рекомендованы высокие дозы статинов (аторвастатин или симвастатин по 80 мг в сутки) или комбинированная гиполипидемическая терапия в сочетании с плазмаферезом или ЛНП-афе-резом.
Согласно существующим международным рекомендациям [1], стати-ны должны быть обязательно использованы как препараты первой линии терапии больных ИБС. Вместе с тем при использовании монотерапии этими препаратами большое число больных не достигает целевых уровней холестерина ЛНП. К сожалению, точные данные о том, какое количество больных в США, Западной Европе и России должны принимать статины, отсутствуют. Нет также сведений и о том, как много больных ИБС на фоне гиполипидемической терапии достигают целевого уровня ХС ЛНП. Можно ориентироваться лишь на относительно старые данные уже опубликованных исследований, в частности для европейских стран - на данные работы ЕиЯОАЭР^Е II [10]. Встречаемость гиперлипидемии в этом исследовании составляла от 20% (Польша) до 98,8% (Венгрия). Медиана уровня общего холестерина варьировала от 4,86 до 5,6 ммоль/л (Бельгия), медиана по всем центрам составила 5,23 ммоль/л, соответственно медиана уровня ТГ в этом исследовании была 1,52 ммоль/л.
Что же касается качества контроля гиперлипидемии, то было отмечено, что целевых уровней ХС ЛНП достигали всего 27% больных, соблюдавших диету (без терапии статинами), и 51%
Новости
больных, получающих тот или иной вид гиполипидемических препаратов. К сожалению, в проект не были включены российские пациенты, поэтому уровень контроля ГЛП и других основных факторов риска ИБС в городе Москве и по всей Российской Федерации остается неясным.
Для оценки качества контроля факторов риска ИБС в американской популяции можно ориентироваться на американское исследование LTAP (The Lipid Treatment Assessment Project) [11]. В этом исследовании оценивалось достижение целевого уровня ХС ЛНП (в %) пациентами с дислипидемией. В исследование LTAP было включено 4888 пациентов из 5 регионов США. Процент достижения целевых уровней ХС ЛНП был разным у пациентов с разным риском осложнений ИБС. Тем не менее в целом среди всех больных уровень достижения ХС ЛНП составил 38%. Эта цифра была примерно одинаковой у мужчин и женщин. У пациентов с документированной ИБС только 18% больных достигали целевого уровня ХС ЛНП - менее 2,6 мммоль/л.
Последние данные по некоторым европейским странам были представлены в апреле этого года на ежегодном конгрессе Европейского общества атеросклероза (Севилья, Испания). В частности, по данным проходящего в настоящее время международного проекта REALITY (в нем участвуют более 60000 пациентов из 9 европейских стран), 76% больных ИБС имеют исходно уровни ХС ЛНП более 4,1 ммоль/л. До 90% пациентов в этих 9 европейских странах получают лечение начальными дозами статинов [12]. Только 38% больных для достижения целевых уровней липидов врачи титруют дозы статинов. По данным проекта REALITY, только 20% больных ИБС и только 31% пациентов, которым статины назначают с целью первичной профилактики атеросклероза, достигают целевого уровня ХС ЛНП не выше 3 ммоль/л. Это, безусловно, очень мало.
Выходом из сложившейся ситуации может служить либо увеличение суточных доз статинов, либо использование других путей дополнительного снижения уровня ХС ЛНП (более
строгая диета или комбинированная терапия). Титрование доз статинов с минимальных до средних и высоких, к сожалению, имеет определенные ограничения.
Во-первых, каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛНП всего на 6% ("правило шести").
Во-вторых, удвоение суточной дозы статина существенно удорожает стоимость лечения, что особенно актуально для стран с ограниченными финансовыми ресурсами здравоохранения, включая Россию.
Альтернативой удвоения дозы статинов является воздействие на экзогенную часть метаболизма холестерина - соблюдение более строгой диеты, а также применение комбинированной терапии (например, статины + фибра-ты) или блокада абсорбции экзогенного холестерина в кишечнике.
В 1997 г. появилась первая публикация о принципиально новом ингибиторе абсорбции холестерина - эзети-мибе [13]. Механизм действия эзети-миба до сих пор до конца неизвестен. эзетимиб подавляет всасывание в кишечнике холестерина и аналогичных ему фитостеролов, что приводит к компенсаторному увеличению активности ГМГ-Ко-А-редуктазы, снижению уровня холестерина ЛНП, триглицери-дов и повышению ХС ЛВП. Известно, что этот новый препарат действует местно в мицеллярном аппарате тонкого кишечника.
Период полужизни эзетимиба в плазме крови составляет 22 ч, что позволяет назначать его один раз в сутки -утром или вечером. По данным фарма-кокинетических исследований не отмечено существенных различий в действии эзетимиба у пожилых людей, у лиц мужского и женского пола или зависимость от приема пищи. Что особенно важно для практического применения, в отличие от большинства статинов и многих других сердечнососудистых препаратов эзетимиб не метаболизирует посредством цито-хрома 3А4 Р450.
Обычно эзетимиб назначают в суточной дозе 10 мг, однако в доклинических исследованиях сообщалось о хорошей переносимости суточных доз до 50 мг.
В исследованиях II-III фазы сравнивалась гиполипидемическая эффективность и переносимость эзети-миба 10-50 мг в сутки в качестве монотерапии. Обобщенный анализ по нескольким исследованиям эзетими-ба (n = 1234) свидетельствует, что этот препарат в суточной дозе 10 мг снижает уровень ХС ЛНП в среднем на 17,7%. При этом влияние на уровни ХС ЛВП и ТГ незначительно [14]. Монотерапия эзетимибом переносится хорошо. В частности, превышение активности АЛТ более 3 верхних пределов нормы (ВПН) было зарегистрировано только у 5 больных из 1691 (0,3%), повышение АСТ > 3 ВПН у 5 человек (эзетимиб 10 мг в сутки). Аналогично, не наблюдалось повышения риска миопатии на фоне приема эзети-миба - повышение активности креа-тинфосфокиназы - 0,2% (плацебо -0,1%) [14]. В клинических исследованиях III фазы холестеринснижающая способность монотерапии эзетими-бом носила дозозависимый характер с минимальным снижением ХС ЛНП на 10% (1 мг в сутки) и максимальным -на 20% (эзетимиб 40 мг/сут).
Для того чтобы оценить эффективность и переносимость эзетимиба, достаточно обсудить две-три уже опубликованные работы, освещающие результаты клинических исследований этого препарата.
К примеру, в работе M. Davidson et al. (2002) сообщается об эффективности эзетимиба в комбинации с сим-вастатином у больных с первичной ги-перхолестеринемией [15]. На фоне гиполипидемической диеты 668 пациентов с уровнем ХС ЛНП от 3,8 до 6,5 ммоль/л были рандомизированы (распределены) в одну из 10 групп активной терапии на 12 нед: эзетимиб 10 мг, симвастатин 10, 20, 40, 80 мг; эзетимиб 10 мг + 10, 20, 40 или 80 мг симвастатина и плацебо. Исследователей интересовал уровень снижения ХС ЛНП в группах монотерапии (эзетимиб или симвастатин в разных дозах) или в группах комбинированной терапии (эзетимиб и его комбинация с разными дозами симвастатина). В целом в группе эзетимиб + симвастатин 10-80 мг было выявлено преимущество в отношении снижения ХС ЛНП на 13,8%, триглицеридов - на 7,5% и повышения
Достижение целевых уровней ХС ЛНП через 5 и 23 нед исследования - % пациентов, достигших ХС ЛНП < 2,6 (по [16])
Период Симвастатин 20 Эзетимиб 10 + + симвастатин 10 Эзетимиб 10 + + симва-статин 20 Эзетимиб 10 + + симва-статин 40
5 нед 46% 75% 83% 87%
23 нед 59% 78% 83% 86%
ХС ЛВП на 2,4% в сравнении с монотерапией симвастатином. Снижение ХС ЛНП в группе эзетимиб + симвастатин варьировало в диапазоне от 44 до 57%; триглицеридов - от 20 до 28%; повышение уровня ХС ЛВП - от 8 до 11%.
Интересно отметить, что в случае сочетания эзетимиба (10 мг) и симва-статина (10 мг) было получено такое же снижение ХС ЛНП, как и при монотерапии симвастатином (80 мг) - 44%. Комбинация эзетимиб + симвастатин позволила существенно повысить частоту достижения целевых уровней ХС ЛНП (согласно рекомендациям NCEP ATP III) - с 15 до 91%. В группе монотерапии симвастатином (10-80 мг) к концу исследования только 76% больных достигли целевых уровней ЛНП.
При монотерапии эзетимибом (10 мг) количество больных, достигших целевых значений ХС ЛНП, увеличилось с 17 до 39%. Количество побочных эффектов, связанных с приемом того или иного препарата или их комбинации, было сопоставимо. У больных на фоне приема плацебо побочные эффекты отмечались у 17 человек (24%), на фоне монотерапии эзетими-бом - у 11 человек (18%), в группе сим-вастатина (все дозы) - у 50 человек (19%) и у больных на фоне комбинированной терапии - у 54 человек (20%). Что касается риска миопатии, то только у двух пациентов на фоне приема симвастатина (20 и 40 мг) отмечалось транзиторное повышение активности креатинфосфокиназы (КК) более 10 раз от верхней границы нормы (ВГН). Повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от ВГН было зафиксировано у 2% пациентов на фоне комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом и у только у 1% больных в группе монотерапии симвастатином.
Более практичными представляются результаты другого американского исследования эзетимиба [16],
целью которого было достижение целевых уровней ХС ЛНП, принятых в США. Это было рандомизированное 23-недельное исследование в параллельных группах в 48 центрах США. После 4-недельного периода лечения диетой 710 больных были распределены в одну из 4 групп: 1) симвастатин (20 мг), 2) эзетимиб (10 мг) + симвастатин (10 мг), 3) эзетимиб (10 мг) + + симвастатин (20 мг) и 4) эзетимиб (10 мг) + симвастатин (40 мг). Титрование доз симвастатина у больных, не достигших целевых уровней ХС ЛНП, проводилось на 6-й, 12-й и 18-й неделе до максимальной дозы - 80 мг в сутки. Первичной конечной точкой исследования было достижение целевого уровня ХС ЛНП на 5-й неделе исследования. Основные результаты этой работы представлены в таблице.
Как видно из таблицы, добавление эзетимиба к стандартной терапии симвастатином (20 мг в сутки) существенно (почти в 2 раза) увеличивает количество больных, достигших целевых уровней ХС ЛНП. Этот эффект сохраняется длительное время. Интересно отметить, что процент достижения ХС ЛНП при использовании комбинации симвастатина (20 мг) + эзетимиба (10 мг) почти такой же, как и на комбинации симвастатина (40 мг) + эзетими-ба (10 мг). Согласно результатам этой работы, для рутинной клинической практики оптимальной может считаться комбинация симвастатина (10 мг) с эзетимибом (10 мг). Не исключено, что в нашей стране будет нередко использоваться и 5 мг эзетимиба в сочетании с генерическими статинами.
Таким образом, к настоящему времени опубликованы результаты пяти крупномасштабных клинических исследований статинов, которые привнесли новую важную информацию для ученых и практических врачей. Результаты этих исследований сущест-
венно расширили показания для использования статинов в повседневной клинической практике (у больных сахарным диабетом II типа, острым коронарным синдромом, у пожилых пациентов, больных с нормальным уровнем ХС и т.д.). Ретроспективный анализ этого материала обозначил более решительные подходы к снижению ХС ЛНП для категорий больных с очень высоким риском развития осложнений атеросклероза. Появились международные рекомендации для практических врачей относительно ведения особых категорий больных (например, с семейной гетерозиготной гиперхолес-теринемией). Вместе с тем во многих странах, включая Россию, имеется большой разрыв между существующими официальными европейскими и американскими рекомендациями по контролю основных факторов риска ИБС и действительностью. Далеко не все больные ИБС получают ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (статины). А среди тех, кто их получает, степень достижения целевых уровней ХС ЛНП далека от идеальной.
Выходом из сложившейся ситуации может послужить рост назначения статинов (особенно у больных ИБС), формирование и повышение приверженности к терапии этими препаратами, титрование статинов до средних и высоких доз или использование комбинированной гиполипидемической терапии. В странах с ограниченными финансовыми возможностями здравоохранения, к которым относится и Россия, применение средних и высоких доз оригинальных статинов имеет существенные ограничения вследствие отсутствия компенсации от страховых компаний. Появление на российском рынке ингибиторов абсорбции холестерина (эзетимиба) поможет существенно улучшить контроль основного фактора риска ИБС - холестерина низкой плотности - у большого числа больных и таким образом будет способствовать снижению высокой сердечно-сосудистой смертности в нашей стране.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
