CC BY
17Применение статинов: необходимость возрастает, выбор и доступность увеличиваются
М.П. Савенков
В настоящее время большие надежды на снижение высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний связываются с применением статинов - препаратов, ингибирую-щих синтез холестерина в печени, уменьшающих его содержание в крови и замедляющих развитие атеросклероза. Внедрение статинов у нас в стране приобретает все более широкую методическую основу, учитывающую современные достижения доказательной медицины. Рекомендации по применению статинов нашли свое отражение во всех пяти выпусках Федерального формулярного руководства по использованию лекарственных средств, в отраслевом стандарте "Протокол ведения больных. Сердечная недостаточность", в Российских рекомендациях по лечению острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ЭТ ЭКГ (2001) и, наконец, в первом издании "Национальных рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза" (2004).
В соответствии с современными взглядами, к факторам, ускоряющим развитие атеросклероза, отнесены: принадлежность к мужскому полу, курение, наличие артериальной гипертонии, сахарного диабета, ожирения, а также изменение соотношения фракций холестерина (ХС) в крови за счет повышения ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и снижения ХС ли-
Михаил Петрович Савенков -
докт. мед. наук, профессор, зав. каф. клинической функциональной диагностики с курсом педиатрии ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ и СР.
попротеидов высокой плотности (ХС ЛВП). Во всех рекомендациях не умаляется значение физической активности и кардиопротективной диеты, направленной на сокращение потребления жиров животного происхождения и холестерина, при этом приоритеты в лечении больных отданы длительной гиполипидемической терапии стати-нами. Лишь при их применении возможно снижение атерогенного ХС ЛНП более чем на 25% от исходного уровня, при котором, как показал проведенный в 1993 г метаанализ многоцентровых исследований, начинает проявляться линейная зависимость между снижением холестерина, заболеваемостью и смертностью от ИБС.
Статины (или ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия, но в клиническую практику они были внедрены только в середине 1980-х после тщательного изучения свойств этих препаратов. Одним из наиболее изученных и эффективных гиполипи-демических средств является симва-статин (компания Мерк Шарп и Доум). Известно, что этот препарат снижает содержание общего ХС (ОХС), ХС ЛНП, а также триглицеридов (ТГ) при одновременном повышении обладающего антиатерогенными свойствами ХС ЛВП (рис. 1). Эффективность сим-вастатина, в частности оригинального препарата зокор, была подтверждена в крупных многоцентровых исследованиях Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) и Heart Protection Study (HPS). В последнее время раскрыты так называемые плейотропные, или дополнительные, эффекты статинов, позволяющие говорить о терапевтиче-
ском каскаде применения этих препаратов.
Статины: механизмы действия и показания
• снижение холестерина
Плейотропные эффекты
• стабилизация или регресс бляшки
• коррекция ЫО-эндотелиальной дисфункции
• противовоспалительный эффект
• иммуномодуляторный эффект
• противотромботическое действие
• уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток
Терапевтический каскад
• ИБС (стенокардия, ИМ, ОКС), периферический атеросклероз, инсульты, ХСН, деменция, остеопороз...
Особо следует отметить перспективность применения симвастатина для профилактики инсульта. Ранее считалось, что связи между уровнем холестерина и опасностью возникновения инсульта нет. Соответственно, не предполагалось, что снижение уровня холестерина отразится на частоте инсультов. Однако уже при ретроспективной оценке результатов применения симвастатина в исследовании 4Э было отмечено снижение риска развития инсультов к концу срока наблюдения (5,5 лет) на 28%.
В исследовании НРЭ, которое проводилось в течение 5 лет, участвовало более 20000 пациентов. Среднее снижение уровня ОХС в группе симваста-тина в течение 5,5 лет наблюдения составило 0,96 ммоль/л от исходных
% изменений 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35
ОХС
ХС ЛНП
ХС ЛВП
ТГ
Рис. 1. Основные результаты исследования 4S: липиды в конце исследования. (По данным Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. P. 1383.)
значений. В группе симвастатина отмечено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 17%. У пациентов, принимавших препарат, было показано также снижение риска серьезных сосудистых катастроф на 24% вне зависимости от возраста, пола, исходного уровня ХС, наличия или отсутствия ИБС, сахарного диабета, а также прочих сопутствующих заболеваний. Одним из самых примечательных результатов исследования следует считать достоверное снижение инсультов на 25% (рис. 2).
Особую актуальность представляет лечение больных сахарным диабетом, при котором распространенность ИБС составляет более 70%, а макросо-судистые осложнения, включая ИБС, инсульт и заболевания периферических сосудов, являются ведущими причинами смерти. В исследованиях 4S и HPS было отчетливо продемонстри-
ровано, что при лечении симва-статином достигается значительное улучшение состояния больных сахарным диабетом. Снижение риска коронарных инцидентов у этой категории было доказано как для пациентов с ИБС, так и без нее.
Таким образом, в случае ИБС, перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, атеросклеротического поражения коронарных и крупных периферических артерий, а также при наличии атерогенных дислипопротеиде-мий и сахарного диабета врачу необходимо решить вопрос о применении статинов практически у всех больных перечисленных категорий.
Российские врачи имеют возможность применения ловастатина, сим-вастатина, правастатина, флувастати-на и других препаратов этого класса. Однако на практике назначение стати-нов происходит крайне редко, непродолжительно и в недостаточных дозировках. В Российских рекомендациях справедливо указывается, что при назначении статинов приходится учитывать стоимость лечения. Оригинальные статины являются дорогостоящими препаратами, и многим больным
Сосудистые осложнения Коронарные осложнения
Нефатальный ИМ Коронарная смерть Инсульт
Реваскуляризация Любые коронарные события
Симвастатин Плацебо лучше лучше
Снижение риска
27%
25% 24%
24%
0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Индекс риска и 95% CI
—I
1,4
они недоступны по цене. Перечень льготных категорий лиц весьма ограничен и включает в себя далеко не всех больных, нуждающихся в приеме ста-тинов. Реальным выходом из сложившейся ситуации является применение генериков статинов, т.е. препаратов-копий, обладающих положительными свойствами этого класса, но в то же время выгодно (приблизительно на 30-40%) отличающихся от них по цене. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке имеется 5 генериков ловастатина и 6 - симва-статина. Все препараты официально зарегистрированы в России. Они биоэквивалентны оригинальным препаратам, прошли регистрационные испытания и разрешены Фармакологическим комитетом к клиническому применению. Феномен распространения генериков статинов, в частности сим-вастатина, является неизбежным, поскольку ни для кого не секрет, что система здравоохранения любого государства стремится к оптимизации расходов. В России социальные аспекты применения лекарственных средств, безусловно, являются доминирующими. Однако при этом врачам и пациентам небезразлично качество препаратов, которыми им предлагается заменить оригинальное лекарственное средство. Врачи общей практики и кардиологи должны быть хорошо информированы относительно особенностей тех или иных генериков, в том числе и симвастатина, что позволит им сделать правильный выбор. Представ-
Снижение риска происходит независимо от:
> исходного холестерина и ЛНП
> наличия или отсутствия диабета
> периферического атеросклероза >пола и возраста
> антигипертензивной терапии
> приема аспирина или витаминов
Рис. 2. Влияние симвастатина на сосудистые осложнения. p < 0,0001. (По Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. 2002. V. 360. P. 7-22.)
ляется, что существенным подспорьем при выборе препарата как врачом, так и пациентом явится информация о производителе лекарственного средства, его мировой и национальный рейтинг. Последнее может быть проиллюстрировано следующим примером.
В настоящее время в России закончен процесс регистрации еще одного представителя генериков симва-статина - Симвагексала, производимого известной немецкой фармакологической компанией Гексал*. Следует отметить, что после США и Японии Германия является одной из тех стран, где больше всего назначаются генери-ки. Так, за последние 10 лет частота назначения этих препаратов удвоилась и в настоящее время составляет практически половину всех врачебных предписаний. Только в 2000 г. применение генериков позволило немецкой системе здравоохранения сэкономить более 2 млрд. евро.
Симвагексал хорошо зарекомендовал себя в Германии и применяется в этой стране в настоящее время. Практическому применению препарата предшествовал этап подтверждения его биоэквивалентности оригинальным лекарственным средствам (применение у здоровых лиц). Так, в частности, при применении у более 80 добровольцев Симвагексала в дозах 20, 30 и 40 мг выявлено снижение ХС ЛНП на 14-й день приема препарата на 32, 38 и 43% соответственно, а также повышение содержания ХС ЛВП на 4,2; 5,8 и 7,2% соответственно.
Не так давно было проведено рандомизированное параллельное исследование Симвагексала, в котором была подтверждена эффективность дозы симвастатина 30 мг. Снижение уровня
* Компания Гексал специализируется на развитии, производстве и продаже гене-риков, а также на выпуске инновационных лекарственных форм. Созданная в 1986 г. компания бурно развивалась и к настоящему времени вошла в десятку ведущих фармацевтических производителей, обладая широким профилем продукции, в том числе и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Изменение уровня липидов, % 120
100
80
60
40
20
0
Исходно
ХС ЛНП при приеме Сим-вагексала в дозах 20 и 40 мг соответствует ранее опубликованным сведениям, что доказывает соответствие эффекта Сим-вагексала и оригинального симвастатина. Документированные данные, полученные для дозы симвас-татина 30 мг, как видно, находятся на границе результатов для доз 20 и 40 мг (рис. 3). Полученные сведения позволяют сделать предположение, что дозировка симвастатина 30 мг будет широко и активно применяться практическими врачами в определенных клинических ситуациях. Таким образом, Симвагексал является первой генери-ческой разработкой статинов в Германии, для которой производитель (компания Гексал) подтвердил не только биоэквивалентность препарата, но и гиполипидемический эффект дозировки препарата 30 мг. Особого уважения заслуживает "цивилизованность" внедрения препарата в практику немецкого здравоохранения, по согласованию с компанией-производителем оригинального препарата. Последнее может быть расценено как признание высокого качества генерика.
Безусловно, появление экономически более выгодных генерических статинов, в том числе Симвагексала, делает значительно более доступным их применение на практике и принесет несомненную пользу как больным, так и экономике отечественного здравоохранения. Следует ожидать, что широкое применение генериков статинов в конечном итоге приведет к расширению применения оригинальных препаратов этой группы. Кстати, об этом, в частности, свидетельствует отечественный опыт внедрения ингибиторов АПФ. Вместе с тем необходимо по-
ХС ЛВП
ХС ЛНП
20 мг
30 мг
40 мг
Дозировка
Рис. 3. Воздействие различных дозировок Симвагексала на уровни ХС ЛВП и ХС ЛНП.
мнить, что при назначении генерика необходимо информировать пациента о существующих различиях в доказательной базе его эффективности по сравнению с оригинальным препаратом. Эта информация позволит реализовать законодательно закрепленное право пациента на информированный выбор совместно с врачом оптимального как по эффективности, так и по экономичности лечения.
Рекомендуемая литература
Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение. 2004. № 2. С. 3.
Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. V. М., 2004.
Об утверждении отраслевого стандарта "Протокол ведения больных. Сердечная недостаточность": Приказ № 164 от 27 мая 2002 г. МЗ РФ. М., 2002.
Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. 2001 // Кардиология. 2001. № 10. При-лож. С. 1.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2002. V. 16. № 3. P. 208.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. P. 1383. 4
