CC BY
11
2017, Т. 19, Специальный выпуск 2017, Vol. 19, Special Issue
Онкоиммунология и гемобластозы Cancers and hematological malignancies
аденокарциномы желудка оставались незатронутыми. Установлено, что риск развития рака желудка возрастает экспоненциально в зависимости от стадии и степени тяжести атрофического гастрита. В настоящее время считаются доказанными различия канцерогенного потенциала штаммов Н. pylori. Считается, что сочетание вирулентности микроорганизма и генетической восприимчивости хозяина ведет к более тяжелому хроническому воспалению и более быстрому прогрессированию рака желудка. Главной де-терминантой выраженной степени воспаления является содержание фактора вирулентности CagA. В частности, значительная часть штаммов Н. pylori содержит CagA-ген, являющийся маркером цитотоксичности и отвечающий за выработку так называемого CagA белка. Метаанализ 16 исследований по принципу «случай-контроль», показал, что среди Н. pylori-инфицированных пациентов инфицирование CagA-позитивными (CagA+) штаммами в 1,64 раз увеличивает риск возникновения рака желудка. Такие бактериальные факторы вирулентности как CagA-формы с множественными EPIYA-C сегментами и штаммы с harbor VacA сигнальной областью типа si и mid-region ml также связаны с повышенным риском рака желудка.
В последние годы широко изучена роль и генетического полиморфизма интерлейкинов (IL) в патогенезе желудочного канцерогенеза. Прежде всего, описаны IL-lß, антагонист рецептора IL-1 (IL-lra), IL8, IL-10 и TNFa, играющие важную роль в воспалительной реакции на Н. pylori и воспаление СОЖ, что приводит к атрофии слизистой оболочки и прогрессированию рака желудка. Подтверждена ассоциация риска развития рака желудка с генотипами IL-1 (IL-1B-511 T IL-1B-31 T, и генотипом х2/х2 антагониста рецептора IL-1 с отношением шансов 2,5; 2,6 и 3,7 для развития рака желудка у гомозиготных носителей этих аллелей по сравнению с не носителями. Обнаружена связь IL-lß и IL-1RNx2 с риском возникновения рака желудка. Установлен повышенный риск рака желудка для носителей IL-RNx2, специфичный для дистального рака. Лица, которые являются носителями TNFa-308A, имеют повышенный риск развития рака желудка. Также доказано, что функциональные полиморфизмы Toll-like рецепторов 4 типа (TLR4), участвующих в распознавании Н. pylori, лежат в основе избыточного иммунного ответа и связано с повреждением СОЖ. В частности, носители TLR4+ 896А > G полиморфизма имеют более тяжелую атрофию желудка и степень воспаления, а также повышенный риск развития некардиального рака желудка.
Таким образом, имунопатогенез канцерогенеза атро-фического гастрита является многогранным, в котором существенную роль играют генетическая предрасположенность, гипервирулентность Н. pylori и выраженность воспалительной реакции в СОЖ.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ МУКОЗИТОВ В ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Хоробрых М.Н., Зорина Н.А., Шардаков В.И., Демьянова В.Т., Парамонов И.В.
ФГБУН«Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», Киров, Россия
Введение. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых
клеток (ауто-ТГСК) способствует увеличению общей выживаемости и удлинению периода бессобытийной выживаемости пациентов с множественной миеломой (ММ). Одним из осложнений высокодозного кондиционирования в период гипоплазии кроветворения является токсическое повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Мукозиты проявляются болевым синдромом разной степени выраженности, диспепсией, присоединением тяжелых инфекционных и, в ряде случаев, жизнеугрожающих осложнений, терапия которых увеличивает расходы на лечение и сроки пребывания больных в стационаре. К независимым факторам риска развития тяжелых мукозитов при ММ относят гендерную принадлежность пациента, нарушения функции почек и используемые режимы кондиционирования. В результате проведенных E.A. Coleman et al. (2015) исследований, было убедительно показано, что генетические особенности пациента, в частности наличие полиморфизма генов иммунного ответа, может также играть важную роль в патогенезе данных осложнений в качестве дополнительного фактора.
Цель и задачи. Определить участие полиморфизма генов иммунного ответа в развитии мукозитов в раннем периоде после аутологичной трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток у больных множественной ми-еломой.
Материалы и методы. Генотипирование 20 полиморфных локусов 14 генов иммунного ответа TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9, IL-lß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-I7A, CDI4, TNFa, FCGR2A проводили методом полимеразной цепной реакции с аллель-специфичными праймерами и электрофоретической детекцией продуктов реакции в агарозном геле у 20 пациентов с ММ и ауто-ТГСК. Степень выраженности мукозитов оценивали на основании критериев CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 for Gastrointestinal Events, 2009 [http://www.acrin.org/Portals/0/Administration/Regulatory/ CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_5x7.pdf]. Соответствие распределения генотипов равновесию Хар-ди—Вайнберга, расчет наблюдаемой и ожидаемой ге-терозиготности, сравнение частот аллелей и генотипов проводили общепринятыми методами популяционной биометрии. Поиск ассоциаций выявленных гаплотипов с мукозитами различной степени выраженности производили путём сравнения частот аллелей и генотипов между группами больных, используя критерий %2 с поправкой Йетса на непрерывность. Об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к данному осложнению судили по величине отношения шансов (OR) с уровнем статистической значимости результатов p < 0,05.
Результаты. Установлено, что у всех пациентов с ММ после ауто-ТГСК отмечалось развитие мукозитов различной степени тяжести. Так, у семи больных (35%) поражение слизистых оболочек соответствовало 0-I степени (согласно CTCAE), а у большинства обследованных — 13 человек (65%) — симптомы мукозита отнесены к II-III степеням токсичности. Жизнеугрожающих (IV-V степени) повреждений слизистых оболочек отмечено не было. Среди 20 исследованных полиморфных локусов генов иммунного ответа диагностически значимыми выступили гены IL-lß и IL-10 в точках мутации -1473 и -819, соответственно. Так, в группе пациентов с более выраженными симптомами мукозита (2 группа) практически отсутствовали мутантные гомозиготы гена IL-lß (%2 = 6.11; р = 0,01; OR = 19,44; 95%CI: 0,83-455,15) наряду с преоб-
Медицинская Иммунология Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya
«Дни иммунологии в СПб 2017» Immunology Days in St. Petersburg 2017
ладанием гомозиготного гаплотипа гена IL-10 (C-819T) с аллелем «дикого» типа (%2 = 5,93; р = 0,01; OR = 16,00; 95%CI: 1,27-200,93). Таким образом, найденные отличия характеризовали группу больных ММ с риском развития осложнений в раннем посттрансплантационном периоде, требующих коррекции медикаментозной терапии.
Заключение. Выявленные точечные полиморфизмы в локусах генов IL-1ß (G-1473C) и IL-10 (C-819T) могут играть роль в воспалении и/или обеспечении целостности эпителия слизистых оболочек при повреждающем токсическом действии на них химиотерапевтических препаратов. Определение этих маркеров может служить предиктором развития тяжелых мукозитов у больных ММ в раннем периоде после ауто-ТГСК, позволит индивидуализировать меры профилактики и своевременно скорректировать тактику лечения.
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА
Непомнящая Е.М., Шапошников А.В., Никипелова Е.А., Рядинская Л.А., Ульянова Е.П.
ФГБУ«Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ, Ростов-на-Дону, Россия
Введение. В последнее десятилетие отмечаются значительные успехи в изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения злокачественных новообразований различных локализаций. Однако во всем мире и в России наблюдается постепенный рост заболеваемости. Особый интерес вызывает изучение влияния различных общих и местных коморбидных заболеваний в онкогенезе. Следует выделить базовые изменения в печени: воспаление — фиброз — цирроз — рак. Этому могут способствовать различные факторы: вирусные гепатиты, метаболический синдром, наследственность, возрастные изменения, эн-докринно-обменные процессы.
Цель и задачи. Изучить морфологические изменения в перифокальной зоне при гепатоцеллюлярной карциноме.
Материалы и методы. Материал забирали интраопера-ционно на расстоянии 2-3 см от края опухоли. Гистологическое исследование осуществляли на светооптическом уровне. Иммуногистохимическое исследование проводили с антителами CD3, CD4, CD8 для определения состава лимфоцитарного инфильтрата. Гистологически гепато-целлюлярная карцинома была представлена трабекуляр-ной и солидной формами.
Результаты. В удаленных неопухолевых участках печени были обнаружены фиброз, некроз, лимфоцитарная инфильтрация, стеатоз, цирроз. Патоморфологические изменения при наличии воспалительных изменений оценивали как активность воспалительного процесса, а также II-III степень фиброза и фибриногенеза. Вокруг портальных вен и в ткани печени была выявлена лимфо-цитарная инфильтрация, различной степени выраженности от незначительной до резко выраженной с формированием лимфоидных фолликул. Полученные результаты о лимфоцитарных инфильтратах в паратумо-ральной зоне при гепатоцеллюлярной карциноме, согласуются с исследованием выполненом нами ранее, в котором установлено, что обнаружение лимфоцитов происходит как из поступления их из крови, так и из костномозго-
вых предшественников. В лимфоцитарном инфильтрате преобладали преимущественно Т-хелперы — CD3+, CD4+, а также CD8+.
Заключение. Таким образом, выявленные структурные изменения в печени в виде фиброза, лимфоцитарной инфильтрации объективно вписываются в картину гепато-канцерогенеза: различные внешние и внутренние тумо-рогенные влияния приводят к фиброзно-некротическим изменениям органов мишени-печени с последующей трансформацией в опухолевый рост. Полученные данные подтверждают необходимость превентивной оценки функционально-морфологического состояния печени для последующего построения схем предопухолевой профилактики.
АНТИТЕЛА К ЭСТРАДИОЛУ И ПРОГЕСТЕРОНУ И РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Поленок Е.Г.1, Глушков А.Н.1, Антонов А.В.2, Вержбицкая Н.Е.3, Вафин И.А.4, Каменских Н.А.4
1ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии» СО РАН (Институт экологии человека), Кемерово, Россия
2 ГБУЗ КО «Областной клинический онкологический диспансер», Кемерово, Россия
3 ГБУЗ КО OT «Кемеровское областное патологоанатомическое бюро», Кемерово, Россия
4 ГКУЗ КО «Кемеровский областной центр крови», Кемерово, Россия
Определение индивидуального риска возникновения рака молочной железы (РМЖ) с учетом рецепторного статуса опухоли имеет большое значение в связи с возможностью превентивной терапии (профилактики) селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (LaCroix A. et al., 2010; Cuzick J. et al., 2013; Sestak I., 2014). Одним из подходов к решению этой задачи представляется иммуноанализ антител (АТ), специфичных к стероидным гормонам.
Цель. Выявить ассоциации АТ класса А, специфичных к эстрадиолу и прогестерону (IgA-Es и IgA-Pg), с риском РМЖ с учетом наличия в опухоли эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов.
Материалы и методы. Уровни IgA-Es и IgA-Pg определили в сыворотке 222 здоровых женщин и 258 больных РМЖ в постменопаузе с помощью ранее описанного неконкурентного иммуноферментного анализа (Глушков А.Н. и соавт., 2011). Наличие ER и PR в опухоли определили с помощью стандартного иммуногистохи-мического метода (Петров С.В., 1998). Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft Inc., USA). Риски возникновения РМЖ оценивали на основании показателя отношения шансов (OR) с доверительным интервалом (CI) при 95% уровне значимости. Для выявления пороговых значений уровней АТ (cut-off) был проведен ROC-анализ (Hajian-Tilaki K., 2013).
Результаты. С помощью ROC-анализа были определены пороговые значения для АТ к стероидным гормонам: IgA-Es = 3, IgA-Pg = 3. Одновременное отсутствие или низкие уровни IgA-Es < 3 и IgA-Pg < 3 наблюдалось значительно реже у больных ER+PR+РМЖ по сравнению со здоровыми женщинами (38,2% против 56,8% соответственно, р = 0,0009). Повышение только уровней IgA-Es > 3 при отсутствии IgA-Pg обнаруживали значительно
