CC BY
47
ских препаратов, санитарно-опасные товары народного потребления, другие чрезвычайные ситуации, связанные с загрязнением окружающей среды.
] В пунктах пропуска через Государственную границу и на территории страны скрининг и мониторинг чрезвычайных ситуаций и нозологических форм осуществляют 294 санитарно-карантинных пункта, 7 региональных центров государственного санитарно-эпидемиологического надзора на транспорте (водном и воздушном), 2300 бактериологических, вирусологических лабораторий, 72 лаборатории особо опасных инфекций, 5 противочумных институтов, 14 противочумных станций, 1074 санитарно-гигиенических и 54 токсикологических лаборатории.
Деятельность Государственной санитарно-эпидемиологической службы Российской Федерации строится на создании и применении высокоэффективных диагностических технологий, планировании и осуществлении широкого комплекса санитарно-профилактических и противоэпидемических мероприятий. Положительный опыт диагностики, предупреждения и ликвидации последствий проникновения атипичной пневмонии (тяжелый острый респираторный синдром - ТОРС) на территорию России - очевидное тому подтверждение.
Таким образом, проведенный выше анализ проекта Международных медико-санитарных правил и сложившийся в России опыт осуществления санитарной охраны ее территории, ориентированной как на конкретные нозологические инфекционные формы (этиологический принцип), так и на чрезвычайные ситуации различного характера, позволяет аргументированно оценить проект Международных медико-санитарных правил как шаг вперед в деле
контроля тенденции глобализации инфекционных болезней и минимизации нарушений в международных сообщениях.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Глобальным проблемам - глобальные решения. Действия при возникновении неотложных угроз международному здравоохранению на основе пересмотренных Международных медико-санитарных правил. Проект по пересмотру Международных медико-санитарных правил. Всемирная организация здравоохранения. Доклад, август 2001 г. - 2. Международные медико-санитарные правила. Рабочий документ для региональных консультаций. JGWG/JHR/Working рарег/12.2004. ВОЗ. 12 января 2004 г. - 3. Онищенко Г.Г., Федоров Ю.М., Топорков В.П. и др. // Пробл. особо опасных инф.-Саратов, 2003. - Вып. 85. - С. 3-19. - 4. Титенко А.М., Ботвинкин А.Д., Андаев Е.И. // Там же. - С. 41-50. -5. Федоров Ю.М., Кокушкин А.М. // Мед. паразитол. -
1999.-№4.-С. 7-9.
Yu.M.Feodorov, V.V.Kutyrev, V.P.Toporkov, M.P.Ivanov
Analysis and Evaluation of the Draft Paper of International Health Regulations Elaborated by the Secretariate of World Health Organization
Department of State Sanitary Surveillance of the. Ministry of Public Health of the Russian Federation, Moscow; Russian Anti-Plague Research Institute "Microbe", Saratov; Centre of Slate Sanitary Surveillance for Transport (Water and Air) in the North-Western Region, Saint-Petersburg
“International Health Regulations” (IHR) is a historically evolved, obligatory code of rules, adopted by the Member States of WHO, intended for the prevention of international spread of infectious diseases. IHR is one of the first multilateral initiatives of the countries of the world aimed at establishing an efficient global epidemiological surveillance system to prevent the diseases from trans-border dissemination.
Поступила 28.04.04
ОБЗОРЫ
УДК 616.932
С.П.Заднова
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ToxR-РЕГУЛИРУЕМЫХ БЕЛКОВ ВНЕШНЕЙ МЕМБРАНЫ VIBRIO CHOLERAE
: Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб», Саратов
В обзоре рассмотрены функции белков внешней мембраны холерного вибриона, регулируемых геном юхИ, которые принимают участие в формировании пор, выполняют важную структурную функцию, способствуют устойчивости бактерий к действию желчи, анионных детергентов, органических кислот и т.д.
Патогенность Vibrio cholerae - комплексный процесс, в который вовлечено большое число факторов, с помощью которых данный микроорганизм попадает в тонкий кишечник человека, колонизирует его и продуцирует энтеротоксин (холерный токсин или СТ - от англ. cholera toxin), нарушающий транспорт ионов в клетках кишечного эпителия, что приводит к развитию диарейного синдрома. Коло-
низация тонкого кишечника холерными, вибрионами осуществляется за счет продукции такого важного фактора вирулентности как токсин-корегули-руемые пили адгезии или ТСР (от англ. изхт-соге-gu]ated рПиБ). Экспрессия СТ и ТСР координировано регулируется белком ТохИ, который является 32,5 Ша трансмембранным белком с цитоплазматическим ДНК-связывающим доменом, восприни-
мающим сигналы окружающей среды [7, 19]. Регуляция генов вирулентности белком ToxR осуществляется двумя различными путями: непосредственным воздействием на контролируемый ген или с участием второго регуляторного гена - toxT. Экспрессия холерного токсина осуществляется по первой системе: белок ToxR совместно с 19,5 kDa белком ToxS связывается N-концевым доменом с участком ДНК, находящимся перед промотором генов ctxAB и представляющим собой повторяющуюся последовательность из семи пар нуклеотидов TTTTGAT, что приводит к началу транскрипции оперона ctxAB [5, 9] (рис. 1). Для экспрессии генов tcpA-F, находящихся на «острове патогенности» VPI, белок ToxR взаимодействует с промотором гена toxT, в результате транскрипции которого синтезируется 32 kDa белок ТохТ, который в свою очередь обеспечивает транскрипцию гена tcpA, кодирующего синтез основной субъединицы токсин-корегулируемых пилей адгезии. Недавно установлено, что белок ТохТ может также «включать» гены ctxAB, несмотря на то, что их прямым активатором является белок ToxR [8, 41]. В активации транскрипции промотора гена toxT совместно с ToxR принимает участие еще один трансмембранный транскрипционный активатор - ТсрР [4, 7] (рис. 1).
Однако ToxR, независимо от транскрипционных активаторов ТсрР и ТохТ, непосредственно управляет экспрессией двух белков внешней мембраны, участвующих в формировании пор во внешней мембране, OmpU и ОтрТ, причем транскрипция OmpU индуцируется, а ОтрТ репрессируется ToxR [15, 29]. В литературе описан еще только один белок, синтез которого репрессируется ToxR, с молекулярной массой 58 kDa, функции которого не изучены [37]. Необходимо отметить, что, наряду с негативной регуляцией экспрессии гена отрТ белком ToxR, существует и позитивный контроль белком CRP (cyclic AMP receptor protein) [15].
Тот факт, что данные белки, наряду с холерным токсином и токсин-корегулируемыми пилями адгезии, регулируются ToxR, говорит об их важной роли в вирулентности. Установлено, что участие белка ToxR в регуляции данных поринов способствовало эволюции V. cholerae как патогена человека [8].
:0U
Важно отметить, что как ключевой регуляторный ген, присутствующий у многих бактерий, toxR отвечает за экспрессию белков внешней мембраны и у других представителей рода Vibrio, включая V. ра-rahaemolyticus, V. fluvialis, V. mimicus и Photobacterium profundum [11, 28, 39].
Белки-порины являются важными компонентами внешней мембраны V. cholerae и составляют почти 2 % от всех белков, синтезируемых клеткой [2, 10, 13, 16, 17, 24]. В настоящее время установлено, что в формировании пор во внешней мембране кроме белков OmpU и ОтрТ, принимает участие и белок OmpS, продукция которого также регулируется ToxR. По своим свойствам данный белок является идентичным белку LamB у Е. coli, который также принимает участие в формировании пор во внешней мембране [9, 12]. Белок OmpS имеет молекулярную массу 43 kDa и является общим для холерных вибрионов 01 и 0139 серогрупп. Данный белок продуцируется холерными вибрионами только в присутствии мальтозы в среде выращивания, при этом количество синтезируемых клеткой белков OmpU и ОтрТ уменьшается. Доказано, что мальтоза, присутствующая в кишечнике, оказывает заметное влияние на продукцию и секрецию факторов вирулентности у V. cholerae [6]. Белок OmpS является важным и потому что антитела, полученные к данному белку, ингибируют колонизацию холерных вибрионов к кишечнику.
Анализ последовательностей генов отрТ и ompU позволил предположить, что они кодируют белки с молекулярной массой 35,8 kDa и 36,646 kDa, соответственно [14, 36]. Методом электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия, в зависимости от температуры предварительной обработки образцов, показано, что при нагревании до 100 °С в течение 2 мин белок OmpU имеет молекулярную массу 38 kDa; нагревание 15 мин при 50 °С приводит к снижению молекулярной массы до 32 kDa, а молекулярная масса белка OmpU, находящегося в лизирующем буфере при комнатной температуре в течение 30 мин - 110 kDa (олигомерная форма белка OmpU) [3]. Очищенный белок OmpU имеет изоэлектриче-скую точку равную 3,6 и стабилен в течение месяца в 20 тМ трис-HCl буфере (pH 7,6) с 0,1 % тритона Х-100. В отсутствие тритона Х-100 белок преципи-тирует через 3—4 ч. Аминокислотный анализ показал, что количество гидрофильных остатков выше, чем гидрофобных. Вторичная структура белка OmpU сформирована с участием иона кальция, удаление которого приводит к необратимому разрушению вторичной структуры. Молекулярная масса белка ОтрТ, определенная с помощью электрофореза в полиакриламидном геле, составляет 40 kDa [3].
Подтверждением того, что данные белки формируют поры, служат такие факты, как их нековалентная связь с пептидогликаном, устойчивость к действию трипсина, зависимость синтеза от содержания солей в среде, а также опыты с изучением диффузии антибиотиков и сахаров через протоли-посомы (липосомы, с включенными очищенными белками OmpU и ОтрТ). При определении размера
пор, которые образуют белки OmpU и ОшрТ во внешней мембране, исследователи используют различные методы, поэтому, по данным S.R.Chakrabarti et' al. [3], диаметр пор, которые образует белок OmpU, составляет 1,6 нм, а у ОтрТ - 1,2 нм. Однако1 в исследованиях, проведенных J.A.Wibbenmeyer et al. в 2002 г. при изучении диффузии антибиотиков через поры, образованные только белком OmpU или только ОтрТ, приведены обратные данные -OmpU формирует поры меньшего размера, чем ОтрТ [40]. Как порины указанные белки функционируют только в олигомерной форме в виде трипеп-тида, но не в форме мономеров [3]. В штаммах V. cholerae, не синтезирующих OmpU и ОтрТ белки, диффузия веществ уменьшается более чем на 90 % [40]. Но что интересно, в штаммах, не экспрессирующих белок OmpU, снижается продукция белка с молекулярной массой 50 kDa [37], но интенсивно синтезируется белок с молекулярной массой 28 kDa, по молекулярной массе соответствующий белку внешней мембраны ОтрХ (29 kDa), который не является порином [27]. Два белка, различных по функции, но с одинаковой молекулярной массой 35 kDa синтезируются - один в отсутствие обоих белков - OmpU и ОтрТ, другой в отсутствие OmpU. Синтез дополнительных белков объясняется необходимостью сохранения целостности и проницаемости внешней мембраны в отсутствие одного из главных белков внешней мембраны - OmpU, который выполняет важную структурную функцию, так как содержание данного белка во внешней мембране составляет 30-60 % от количества всех белков [3, 27].
: Включение синтезированных белков OmpU и
ОтрТ во внешнюю мембрану при формировании пор V. cholerae происходит с использованием специфичных секреторных белков II типа секреторной системы - EPS (от англ. extracellular protein secretion), которая принимает участие в секреции холерного токсина, растворимой гемагглютинин/протеа-зы, ферментов, формировании жгутика, сборке ток-син-корегулируемых пилей адгезии и т.д. Замечено, что при повреждении секреторной системы происходит быстрая деградация OmpU белка во внешней мембране [1, 30].
Необходимо отметить еще одну важную функцию белка OmpU. Антисыворотка, полученная на очищенный белок OmpU, как и выделенные из этой сыворотки F(ab)2 фрагменты, препятствовали адгезии холерных вибрионов классического и эльтор биоваров к эпителиальным клеткам HeLa, Нер-2, Сасо-2, Henle 407 и эпителию кишечника новорожденных мышат. Полученные факты позволили исследователям сделать вывод о том, что белок OmpU обладает свойствами адгезина при кишечной колонизации и является важным фактором вирулентности [35].
Однако последующие исследования, проведенные N.Nakasone и M.Iwanaga, позволили заключить, что белок OmpU не обладает свойствами адгезина, так как не агглютинирует эритроциты животных и человека, а антисыворотка не агглютинирует живые бактерии V. cholerae, хотя очищенный белок взаимодействует с эпителиоцитами кишечника [21].
Причинами такого противоречия исследователи считают, во-первых, использование разных штаммов при выделении белка Отри. Во-вторых, У.Брегапс1ю ег а1. получали белок Отри методом элюции из полиакриламидного геля, поэтому, вероятно, он содержал липополисахарид, присутствием которого и объясняется гемагглютинирующая активность выделенного ими белка. Г'ШакаБопе, М.1\уапа§а выделяли белок Отри, который не содержал примесей, непосредственно из бактериальных клеток, используя очистку на ОЕАЕ-целлюлозе [21]. Возможно, дальнейшие исследования позволят внести ясность в решение этого вопроса. Однако бесспорен тот факт, что белки внешней мембраны принимают участие в адгезии и колонизации холерного вибриона к кишечнику мышей-сосунков, так как сыворотка, полученная на очищенные белки внешней мембраны V. сЬо1егае, препятствует колонизации холерного вибриона к кишечнику хозяина [32]. Установлено, что в колонизации кишечника V. сЬо1егае принимает участие белок с молекулярной массой 53 кОа [34]. О.К.8еп§ир1а е? а1., изучая белки внешней мембраны, показали, что белки с молекулярной массой 40-43 кОа и 20 кОа играют роль в колонизации и в 80 % случаях защищают при заражении классическими и эльтор вибрионами [31]. Предполагается, что белок с молекулярной массой 40-43 кОа является Отри белком [35].
Известно, что синтез белков внешней мембраны, как и экспрессия факторов вирулентности, зависит от сигналов, поступающих из внешней среды, таких, как изменение уровня pH, температуры, осмолярно-сти среды, присутствия желчи, детергентов и т.д. [6, 20, 33]. Продукция Отри и ОтрТ белков зависит от осмолярности среды выращивания. Синтез белка ОтрТ холерными вибрионами увеличивается при высоком содержании ЫаС1 в среде выращивания до 0,4 М. Количество белка Отр0 во внешней мембране V. сИо1егае составляет 30 % от содержания всех белков при выращивании в среде, содержащей 1 % №С1, и 60 % - при культивировании на средах с незначительным содержанием соли [3].
Недавно было выяснено влияние желчи, которая постоянно находится в кишечном содержимом, на бактерии холерного вибриона и изучена еще одна важная функция белка Отри - защитная. В опытах со штаммами, в которых имеются генетические изменения в регуляции экспрессии белков Отри и ОтрТ (экспрессия' Отри вместо ОтрТ в ТохЯ" штаммах и ОтрТ вместо Отри в ТохИ* штаммах), было выяснено, что штаммы V. сЬо1егае, содержащие Отри белок, более резистентны к желчи и анионным детергентам (дезоксихолату и додецил-сульфату натрия), чем штаммы, экспрессирующие ОтрТ белок [26]. Иными словами, бактерии, содержащие белок Отри, в отличие от бактерий, синтезирующих ОтрТ белок, выживают в кишечнике, так как их внешняя мембрана не повреждается солями желчи и не нарушается процесс поступления питательных веществ и воды в клетку. У бактерий, синтезирующих ОтрТ вместо Отри, кроме увеличения чувствительности к желчи, в 100 % случаях исчезает способность к кишечной колонизации и уменьшается экспрессия таких важных факторов
вирулентности, как СТ и TCP [26]. У меньшение указанных факторов вирулентности в штаммах, лишенных OmpU, связано с тем, что формирование пор только за счет присутствия ОтрТ белка приводит к изменению потока веществ из внешней среды, которые выполняют роль сигнальных молекул для вирулентного каскада ToxR/TcpP/ToxT, что и приводит к уменьшению экспрессии указанных факторов вирулентности [27]. С другой стороны, желчь стимулирует ToxR-зависимую транскрипцию белка OmpU [28]. Возможно, присутствие белка ОтрТ на ранних стадиях инфекции способствует незначительному поступлению солей желчи в клетки холерного вибриона, которая действует как сигнал внешней среды для синтеза белка OmpU, который в дальнейшем защищает клетки от повреждающего действия желчи [28, 40]. Устойчивость V. cholerae, синтезирующих OmpU белок, к желчи является важным шагом на ранних стадиях эволюции холерного вибриона как кишечного патогена человека [38].
Необходимо отметить, что как кишечный патоген холерный вибрион выработал систему ответной кислотной устойчивости - ATR (acid tolerance response), которая состоит из неорганической (к низкому pH) и органической (низкий pH в сочетании с органическими кислотами). Белок ToxR вовлечен в систему органической кислотной устойчивости (при функционировании независимо от гена toxT), так как в toxR штаммах синтезируется белок OmpU, который образует поры во внешней мембране, препятствующие поступлению органических кислот в клетку. В отсутствие OmpU белка предлагаются две модели, объясняющие проникновение органических кислот в периплазму. Согласно одному предположению органические кислоты проходят в клетку
Рис. 2. Схематическое изображение внешних мембран холерного вибриона при синтезе белка Отри (А) и при его отсутствии (Б и В) [8]:
А - белок ТохИ активирует транскрипцию Отри белка, который в форме трипептида образует поры, не проницаемые для органических кислот, Б - синтез белка Отри отсутствует, поры образованы белком ОтрТ, пропускающим органические кислоты; В - органические кислоты проникают в клетку в результате увеличения проницаемости внешней мембраны (при отсутствии синтеза белка Отри - одного из главных структурных белков)
через поры, сформированные белком ОтрТ. По второй модели, при отсутствии синтеза белка OmpU, происходит увеличение проницаемости внешней мембраны из-за отсутствия одного из главных структурных белков, так как содержание белка OmpU в клетке, как было сказано ранее, составляет 30-60 % от количества всех белков внешней мембраны, поэтому органические кислоты свободно проходят через внешнюю мембрану, минуя поры. Если синтез OmpU белка возобновляется, как и совместная экспрессия OmpU и ОтрТ белков, то восстанавливается устойчивость бактерий к действию органических кислот [18] (рис. 2). Таким образом, белок OmpU защищает бактериальные клетки не только от негативного воздействия желчи, но и органических кислот.
Белок OmpU синтезируется холерными вибрионами не только 01, но и V. cholerae 0139 серо-группы [36]. Методом иммуноблотинга с кроличьей антисывороткой, полученной на белки внешней мембраны V. cholerae 0139 серогруппы, показано, что белок с молекулярной массой 38 kDa является главным протективным антигеном у V. cholerae 0139 [25]. Сыворотка выздоравливающих больных реагирует с этим белком, что указывает на то, что OmpU как и ОтрТ белок продуцируется in vivo [3, 35]. В 2002 г. Nakasone N. и Iwanaga М. во внешней мембране V. cholerae 01 серогруппы идентифицировали два белка с молекулярными массами 15 и 116 kDa, экспрессируемыми только в кишечнике (in vivo). Сыворотка выздоравливающих пациентов реагирует с белком молекулярной массы 15 kDa, что указывает на его участие в формировании пост-инфекционного иммунитета. При изучении N-тер-минальной аминокислотной последовательности 15 kDa белка установлена гомология с N-терми-нальной последовательностью белка ОтрТ [22].
Интересным является факт присутствия в белках других бактерий аминокислотной последовательности подобной белку OmpU. Например, адге-зины HMW1 и HMW2 Haemohilus influenzae и ге-магглютинин Bordetella pertussi имеют аминотерминальную последовательность подобную белку OmpU холерного вибриона [35]. Белок внешней мембраны с молекулярной массой 38 kDa, выделенный из V. angullarum - патогена рыб, являющийся порином и участвующим в устойчивости бактерий к солям желчи и формировании биопленки, имеет 75 % гомологии с белком OmpU V. cholerae [38]. Белок OmpU V. cholerae имеет общие эпитопы с белком OmpA Е. coli, так как сыворотка, полученная на OmpA белок, реагирует с OmpU белком V. cholerae [35]. Проводя аналогию с другими кишечными бактериями, замечено, что по своим свойствам белок OmpU имеет сходство с белком OmpF Е. coli, а белок OmpT V. cholerae близок по свойствам к белку OmpC Е. coli, которые также функционируют как порины, хотя в нуклеотидной последовательности между ними имеются большие расхождения, и сыворотка, полученная на белок OmpF, не реагирует с OmpU. Бактерии Е. coli, содержащие белки OmpF и OmpC, устойчивы к действию желчи. По аналогии с Е. coli, которая при нахождении бактерий в кишечнике синтезирует белок внешней
мембраны OmpC, а при попадании патогена в водоемы продуцирует белок OmpF, считается, что белок внешней! мембраны OmpU синтезируется бактериями V. cholerae в организме человека, а при обитании во внешней среде бактерии синтезируют ОтрТ, необходимый для выживания в данной среде обитания [3,;26, 27].
1 В настоящее время не изучена биологическая роль высокоиммуногенного белка внешней мембраны OmpW (22 kDa), также регулируемым белком ToxR и синтезируемым холерными вибрионами различных серогрупп. Экспрессия OmpW белка кодируется геном orripW, находящимся на малой хромосоме. На основе последовательности генов ompW и ctxA предлагается использовать мультиплексную ПЦР для детекции токсигенных штаммов холерного вибриона [23].
Таким образом, белки внешней мембраны, синтез которых регулируется белком ToxR, не являются необходимыми для экспрессии факторов вирулентности, но выполняют ряд важных функций, способствуя сохранению и жизнедеятельности бактерий холерного вибриона в кишечнике хозяина и во внешней среде.
Работа выполнена при частичной поддержке гранта РФФИ (№ 03-04-48438).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ali A., Johnson J.A., Franco A.A. et al. II Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68, N 4. - P. 1967-1974. - 2. Benz R., Maier E., Chakraborty T. // Microbiologia. - 1997. -Vol. 13.-P. 321-330.-3. Chakrabarti S.R., Chaudhuri K., Seen K., Das J.//J. Bacteriol.- 1996. -Vol. 178, N2.-P. 524-530. - 4. Cotter P. A., DiRita V.J.//Annu. Rev. Microbiol. -
2000. - Vol. 54. - P. 519-565. - 5. Faruque Sh., М., Albert M', Mekalanos J.J. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1998. -Vol. 62. - P. 1301-1314. - 6. Gupta S., Chowdhury R. // Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. - P1131-1134. - 7. Hase C.C., Mekalanos J.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. -V61. 95. -P. 730-734. - 8. Higgins D.E., DiRita V.J. //J. Bacteriol.;- 1996. - Vol. 178, N 4. - P. 1080-1087. - 9. Kaper J.B., Morris J.G., Levin M.M. // Clin. Microbiol. Rev. -1995. - Vol. 8. - P. 48-89. - 10. Kelley J.T., Parker C.D.//J. Bacteriol.;- 1981. - Vol. 145. - P. 1018-1024. - 11. Kim Y.B., Okuda J., Matsumoto C. et al. II J. Clin. Microbiol. - 1999. -Vol. 37. - P. 1173-1177. - 12. Lang H., Palva E.T. // Mol. Microbiol. - 1993. - Vol. 10, N 4. - P. 891-901. - 13. Lohia A., Chatterjee A.N., Das J. II J. Gen. Microbiol. - 1984. -Vol. 130.-P. 2027-2033.- 14. Li C.C., Crawford J.A., Di-Rita V.J., Kaper J.B.// Mol. Microbiol. - 2000. - Vol. 35.-P.; 189-203. - 15. Li C.C., Merrell D.S., Camilli A., Kaper J.B.;// Mol. Microbiol. - 2002. - Vol. 43, N 6. - P. 1577— 1589. - 16. Manning P. A., Imbesi F., Haynes D.R. //
FEMS Microbiol. Lett. - 1982. - Vol. 14. - P159-166. -17. Manning P. F., Haynes D.R.//FEMS Microbiol. Lett.-1984.-Vol. 24.-P. 297-302. - 18. Merrell D.S., Bailey C., Kaper J.B., Camilli A. // J. Bacteriol. - 2001. - Vol. 183, N9.-P. 2746-2754.-19. Miller V.L., Taylor R.K., Mekalanos J.J. //Cell. - 1987. - Vol. 48. - P. 271-279.-20. Miller V.L., Mekalanos J.J. II J. Bacteriol. - 1988. - Vol. 170. -P. 2575-2583. - 21. Nakasone N., Iwanaga M. // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 66, N 10. - P. 4726—4728. - 22. Nakasone N., Iwanaga M.//Microbiol. Immunol.-2002.-Vol. 46, N 1. -P. 47-50. - 23. Nandi B., NandyR.K., Mukhopadhyay S. et al. II J. Clinical Microbiol. - 2000. - Vol. 38, N 11. - P. 4145-4151. - 24. Nikaido H., Vaara M. // Microbiol. Rev. - 1985. -Vol. 49. - P. 1-32. - 25. Pal S., Sasmal D., Guhathakurta B. et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1996. - Vol. 15. -P. 143-148. - 26. Provenzano D., Klose K.E.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 10220-10224. - 27. Pro-vensano D., Lauriano C.M., Klose K.E.//J. Bacteriol. -
2001.-Vol. 183.-P. 3652-3662.-28. Provensano D., Schumacher D.A., Barker J.L., Klose K.E.//Infect. Immun.-
2000. - Vol. 68, N 3. - P. 1491-1497. - 29. Reidl J., Klose K.E. // FEMS Microbiol. Rev. - 2002. - Vol. 26. - P. 125-139. -30.Sandkvist M., Morales V., Bagdasarian M.//Gene.-
1993. - Vol. 123. - P. 81-86. -31. Sengupta D.K., Sengupta T.K., Ghose A.C. // FEMS Microbiol. Immunol. - 1992. -Vol. 4. - P. 261-266. - 32. Sengupta D.K., Sengupta T.K., Ghose A.C. // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 60. - P. 4848-4855. - 33. Shorupski K., Taylor R.K. // Mol. Microbiol. -1997.-Vol. 25.-P. 1003-1009.-34. Singh S.N., Srivastava R., Sinha V.B., Srivastava B.S.//Microbiol. Pathogen.-
1994. - Vol. 17. - P. 69-78. - 35. Sperandio V., Giron J. A., Silveira W.D., Kaper J.B.// Infect. Immun. - 1995. - Vol. 63, N 11. - P. 114-118. - 36. Sperandio V., Bailey C., Giron J. A. et al. // Infect. Immun. - 1996. - Vol. 64, N 12. - P. 5406-5409. -37. Taylor R.K., Miller V.L., Furlong D.B., Mekalanos J.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84, N9.-P. 2833-2837.-38. Wang S.Y., Lauritz J., Jasst J., Milton D.L.//Microbiol.-2003.-Vol. 149.-P. 1061-1071. -39. Welch T.J., Bartlett D.H. // Mol. Microbiol. - 1998. -Vol. 27.-P. 977-985. -40. Wibbenmeyer J.A., Provensano D., Landry C.F. et al. // Infect..Immun. - 2002. - Vol. 70, N 1. -P. 121-126. - 41. Yu R.R., DiRita V.J.//Mol. Microbiol. -
2002.-Vol. 43, N l.-P. 119-134.
S.P.Zadnova
Functional Role of Tox R-Regulated Outer-Membrane Proteins of Vibrio cholerae
Russian Anti-Plague Research Institute "Microbe", Saratov
Reviewed in the paper are the functions of Vibrio cholerae outer-membrane proteins that are regulated by tox R gene and take part in pore formation, play an important structural role, facilitate the property of bacterial resistance to bile, anion detergents, organic acids, etc.
nocrynmia 18.02.04
