CC BY
122
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. XIX. ISSN 1311-9427 юни 2016. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XIX, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine June 2016.
СИНДРОМ НА DI GEORGE Т. Китова1, Г. Амалиев2, В. Беловеждов3, Е. Учикова2 1. Катедра Анатомия, хистология и ембриология, Медицински Университет Пловдив 2. Клиника по акушерство и гинекология, УМБАЛ "Св. Георги", Пловдив 3. Катедра по обща и клинична патология и съдебна медицина, Медицински ,Университет Пловдив
DI GEORGE SYNDROME
T. Kitova1, G. Amaliev2, V. Belovezhdov3, E. Uchikova2 1. Department of Anatomy, histology and embryology 2. Clinic of Obsteric and Gynecology, UMBAl "St. Georgi", Plovdiv 3. Department of General and Clinical Pathology and Forensic Medicine,
Medical University of Plovidv
Abstract
The purpose of this study is to present the rare Di George (DiGeorge) syndrome diagnosed in a fetus, in the Department of Obstetrics and Gynecology at the University Hospital "St. George ".
We established rare phenotypic characteristics - facial dismorfia, thymic hypoplasia, and variable right Subclavian movement, tetralogy of Fallot and multi-cystic dysplasia as well as kidney abnormality of the vertebral bodies. Di George syndrome diagnosed by prenatal ultrasound morphological and genetic testing and fetal autopsy after therapeutic abortions.
The viewed case shows the difficulty of diagnosis and the importance of genetic testing about prospects for the next pregnancy. Di George syndrome diagnosis can be placed only through an integrated multidisciplinary analysis, whose last stage is fetal autospy. The correlation between prenatal and postnatal diagnosis is the key to forecast the risk of subsequent pregnancies and children in the family
Key words: Di George syndrome, fetal autopsy, abortions, tetralogy of Fallot Резюме
Целта на настоящото проучване е да бъде представен редкият Ди Джордж (DiGeorge) синдром, диагностициран у фетус, в Клиниката по акушерство и гинекология при УМБАЛ "Св. Георги".
Установени са редки фенотипни характеристики - лицева дисморфия, тимусна хипоплазия, вариабилен ход на дясна субклавия, тетралогия на Фало и мултикистична дисплазия на бъбрека и аномалия на телата на прешлените. Синдромът Ди Джордж е диагностициран, чрез пренатално морфологично ехографско и генетично изследване, и 24
фетална аутопсия след терапевтичен аборт.
Заключение. Преставения случай е доказателство за трудностите при поставяне на диагнозата и значението на генетичната консултация за переспективата за следваща бременост. Диагнозата Ди Джордж синдром може да бъде поставена единствено, чрез комплексен мултидисциплинарен анализ, чиито последен етап е фетопатологична аутопсия. Корелацията между пренатална и постнатална диагностика, е ключът за прогнозата за риска на следващите бременности и деца в семейството.
Въведение
Синдромът на DiGeorge може да възникне при нарушение на процесите на ранната ембриогенеза и неправилната миграция на клетките на нервните гребени. Той представлява аномалия на четвъртата хрилна дъга и нейните деривати - трето и четвърто фарингеално джобче и вродена тимусна хипоплзия. Описан е за пръв път от от Angelo DiGeorge през 1965 г. До сега са описани около 200 случая, но поради вариабилността на симптомите, поставянето на диагнозата остава все още трудна.
Синдромът DiGeorge представлява микроделеция на 22 хомозома (22q11.2), водеща до изоставане в умственото развитие, а у възрастни пациенти може да доведе до шизофрения. Има доказателства, че точкови мутации в гена на TBX1, също могат да причинят заболяването. Хаплоинсуфициенция на гена TBX е отговорен за повечето физически малформации. Макар и рядка генетична болест, микроделецията може да има различни фенотипи: Velocardiofacial синдром (VCFS), описан за първи път от R. Sprintzen (1978г.); Takao syndrome, наричан още коно-трункален синдром, засягащ аортата и трункус пулмоналис; DiGeorge синдром, тимусна аплазия или хипоплазия, синдром на хипокалциемия, аномалии на лицето. Акронимът CATCH22 обединява групата от сърдечни аномалии, аномалии на лицето, хипоплазия на тимуса, небцова цепка, хипокалцемия.
Целта на настоящото проучване е да бъде представен редкият DiGeorge синдром и нови фенотипни характеристики диагностицирани у фетус в Клиниката по акушерство и гинекология при УМБАЛ "Св. Георги" - Пловдив.
Материал и метод. Фетус получен след терапевтичен аборт на трета поредна бременност в 24 гестационна седмица от 28 годишна майка с «0» положителна кръвма група, която преди това е имала два аборта по желание. Жената отрича вредни навици, но е проведена суплементация с фолиева киселина 0.4 мг в периконцептуалния период. Бащата е на 28 години и има диагностицирана сърдечна аномалия.
Пренаталното ехографско изследване на фетуса установява силно дилатиран корем, сърдечна аномалия, хипоплазия на трункус пулмоналис и хипоплазия на тимусната жлеза. Последващотто изследване с флуоресцентна ин ситу хибридизация диагностицира микроделеция на 22q11.2 хромозома
Осъществена е обзорна рентгенография, последвана от аутопсия на фетуса. И двете са реализирани веднага след експулсията на плода без консервация - свеж фетус, а изследването на мозъка след консервация с 10 % формалин за период от три месеца. Взет е биопсичен материал за хистологично изследване от всички вътрешни органи и патологични находки. Направен е снимков материал на макроскопските и микроскопски находки.
Резултати Аутопсията на фетуса от женски пол с тегло 530 г. и 30 см. дължина установява лицева дисморфия с микроретрогнатия, хипертелуризъм, ниско заловени и неправилно оформени ушни миди, микростомия, малки крила на ноздрите на външния нос. Изследването на небцето установява високо твърдо небце и птоза на мекото небце -хипоплазия. Макрокрания, бледа кожа на тялото без акроцианоза.
След отварянето на гръдната кухина се установи хипоплазия на тимуса, (тегло-0,9 г.), както и хипоплазия на паращитовидните жлези. Хипопластичният кортекс на тимуса е много тънка хипоцелуларна структура резултат от лимфоидна деплеция и апоптоза. (Фигура
1). Налице са вакуолизация на стромата, епителни клетки, макрофаги и хистиоцити. Белият дроб е с неправилна лобулация (по три лоба от всяка страна), а перикардната торбичка е изпълнена със серозен секрет.
Изследването на сърцето показа хипопластичен трункус пулмоналис, хипертрофия на дясна камера на сърцето, междукамерен дефект на мембранозната част на преградата и яздеща аорта. Коно-трункалната аномалия бе диагностицирана като тетралогия на Фало. Установени бяха множество аномалии на големите съдове на сърцето - хиполазия на трункус пулмоналис, агенезия на трункус брахиоцефаликус, вариация на ретро-езофагиално разположение на дясната субклавийна артерия, явяваща се първи клон на аортната дъга дясна каротидна артерия излизаща като самостоятелен втори клон от аортната дъга и (Фигура 2).
Оварянето на коремната кухина визуализира хепатомегалия, добавъчна слезка и агенезия на лявата артерия умбиликалис. Двата бъбрека са с различни размери, като левият е значително по-голям с макроскопски видими кисти, изпълнени с течност. Макроскопското и микроскопското изследвания доказват двустранна бъбречна поликистозна дисплазия. (Фигура 3).
Изследване на мозъка. Макроскопското изследване установява наличие на калцификати в базалните ядра, хиперплазия на хипоталамусната област и хипофизата.
Ренгенологично изследване на скелета установи хиподенсно засенчване на срединната част на телата на прешлените особено подчертано в торакална и лумбална област. (Фигура 4)
Фигура 2. Ретро-Фигура 1. Тимус. Хипопластичен езофагиално
кортек. Н&Е 10x10 разположение на
a.subclavia dextra
Фетопатологичнага аутопсия потвърждава диагнозата Ди Джордж синдром.
Обсъждане: Чесгогага на DiGeorge синдрома варира от 1 на 2,000 до 1 на 7,000 новородени. При пациенгиге с 22q11.2 делеция обикновено се откриват микрорегрогнагия, издължено лице, висока и широка конфигурация на главата, къси клепачни фисури, малки зъби, паднал ъгъл на устата, къс филгрум, деформирани уши, хипергелоризъм. В настоящия случай всички симптоми на лицева дисморфия и велофарингеална инсуфиция са налице.
Характерни за синдрома на Ди Джордж са хипоплазията или аплазията на тимуса и паращитовидните жлези, коиго са причина за имунен дефицит и хипокалцемия и се наблюдават при 75 % от засегнагиге. В представения от нас случай тимусната аплазия е открита още при ехографско изследване. Хипоплазията на паращиговиднага жлеза и на тимуса с дефицит на Т лимфоцигиге е доказан след хисгологичного изследване.
Сърдечните аномалии имаг чесгога 26%. При нашия случай е налице регроезофагиален ход на дясната а. субклавия и тетралогия на Фало. Вариациите на клоновете на аортната дъга са гипични за синдрома на четвъртата хрилна дъга. Аберантна субклавия съществува при гризомии 21,18, полималформагивни синдроми, небцови цепки2, но според Maya съществува в около 25 % от случаита с Ди Джордж синдром. 26
Фигура 3. Бъбречна поликистозна дисплазия
Фигура 4.
Ренгенография. хшюгенна сянка на телата на прешлените
Тетралогия на Фало (Fallot) представлява 20% от сърдечните аномалии и е главната причина за голяма смъртност3. Аномалията на сърцето е животозастрашаваща и би изисквала хирургична намеса в неонаталния период или ранна детска възраст.
Бъбречни аномалии, като дисплазия, обструктивни пиело-каликсни, и везико-уретерален рефлукс3 се наблюдават в 30% от засегнатите, докато мултикистичната дисплазия на бъбрека, обаче е описвана сравнително рядко.4 В нашия случай тя е част от фенотипните характеристики на синдрома и е първа патологична находка в процеса на диагносициране на синдрома.
При представеният Ди Джордж синдром се наблюдават редки фенотипни характеристики - лицева дисморфия, тимусна хипоплазия, вариабилен ход на дясна субклавия, тетралогия на Фало и мултикистична дисплазия на бъбрека и аномалия на телата на прешлените. Синдромът е диагностициран, чрез пренатално морфологично ехографско и генетично изследване, и фетална аутопсия след терапевтичен аборт.
Важно е събирането на фамилна анамнеза от родословното дърво. Делецията засяга автозомите - дългото рамо на хромозома 22. Чрез прилагане на FISH хибридизация, е установено, че около 90% от пациентите със синдрома на diGeorge и VCFS имат делеция на 22q11 хромозома. Когато мутацията не е "de novo", а е доминантна, вероятността за рекурентнен риск е с вероятност 50 %. Важно е да се знае, че резултатите от предишни бременности не влияят на следващите. При съмнение за унаследяване родителите трябва да бъдат тествани за делецията на хромозома 22, чрез кръвна проба, и теста FISH хибридизация.
Изследванията показват, че в 90% микроделецията възниква "de novo", но при останалите 10% тя се унаследява и трябва да се търси при родителите и в родословното дърво. Делецията се счита че е автозомно доминантна, защото и само едно копие в хромозома 22 във всяка клетка е достатъчно да даде симптоматика. Най често възниква спорадично в процеса на зреене на репродуктивните клетки или в ранното ембрионално развитие. Засегнатите нямат оплаквания и затова те могат да предадат мутацията на децата си.
Преставения от нас случай е доказателство за това, колко трудно е поставянето на диагнозата от една страна, а от друга страна колко важна е тя за генетичната консултация и акушерската перспектива за следваща бременност.
Заключение. Преставения случай е доказателство за трудностите при поставяне на диагнозата и значението на генетичната консултация за переспективата за следваща бременост. Диагнозата Ди Джордж синдром може да бъде поставена единствено, чрез комплексен мултидисциплинарен анализ, чиито последен етап е фетопатологична аутопсия. Корелацията между пренатална и постнатална диагностика, е ключът за прогнозата за риска на следващите бременности и деца в семейството.
Библиография:
(Endnotes)
1 Maya I, Kahana S, Yeshaya J, Tenne T, Yacobson S, Agmon-Fishman I, Cohen-Vig L, Levi A, Reinstein E, Basel-Vanagaite L, Sharony R. Chromosomal microarray analysis in fetuses with aberrant right subclavian artery. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016 Apr 10. doi: 10.1002/uog.15935.
2 Jung Min Ko. Genetic Syndromes associated with Congenital Heart Disease. Korean Circ J. 2015 Sep; 45(5): 357-361.
3 Noel AC, Pelluard F, Delezoide AL, et al. Fetal phenotype associated with the 22q11 deletion. Am J Med Genet A. 2014;16(11):2724-2731.
4 Kitsiou-Tzeli S, Kolialexi A, Fryssira H, et al. Detection of 22q11.2 deletion among 139 patients with Di George/velocardiofacial syndrome features.In Vivo. 2004;18(5):603-608.
