CC BY
12
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, серия Г.Медицина, фармация и дентална медицина т. XVIII. ISSN 1311-9427. Научна сесия „Медицина и дентална медицина", 5 - 6 ноември 2015. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVIII, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine Session, 5-6 November 2015.
ТУБЕРОЗНА СКЛЕРОЗА Надя Бен Джамаа1, Таня Китова2, Надя Бужелбенез3, Алия Касар4, Мохамед Кшир3, Халед Бен Ромдане4, Сумейа Гейжи1, Айда Масмуди1 1. Клиника по ембрио-фетопатология, Център по майчинство и неонатология Тунис, Тунис
2. Катедра по анатомия, хистология и ембриология, Медицински Университет Пловдив, България
3. Клиника по патологична анатомия и цитология,
Институт Салах Азаиз, Тунис 4. Клиника по патологична анатомия и цитология Рабта, Тунис
TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX Nadia BEN JAMAA1, Tanya KITOVA 2, Nadia BOUJELBENE3, Alia KASSAR4, Mohamed KCHIR3, Khaled BEN ROMDHANE4, Soumeya SIALA GAIGI1, Aida MASMOUDI1 1. Department of Embryo-foetopathology, Centre of Maternity and Neonatology of Tunis, Tunisia 2. Department of Anatomy, Histology and Embryology, Medical University of Plovdiv, Bulgaria 3. Department of Pathology and Cytology Institute Salah AZAIEZ Tunis, Tunisia 4. Department of Pathology and Cytology Rabta Hospital, Tunis, Tunisia
Abstract
Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant disease witha strong penetrance. The fetal form is rare. We report the case of a female stillborn from a nonconsanguineous couple. The fetal ultrasound at 26 weeks gestation showed a tumor suggesting a cardiac rhabdomyoma. The fetopathologic examination found a cardiac rhabdomyoma of the right ventricle associated with a giant cell astrocytoma. Molecular analysisfound mutation L219P (c.656T > C) located in exon 7 of the TSC2 gene -mutation de novo. The value of the fetopathologic examinationis to complete clinical featuresof TSC even in the absence of radiological suggestive signs.
Key words: Tuberous sclerosis complex, fetal, cardiac rhabdomyoma, astrocytoma
ВЪВЕДЕНИЕ
Туберозната склероза (TSC) е представлява факоматоза. Тя е автозомно-доминантна малформация с висока променливост на манифестните симптоми. Идентифицирани са два основни локуса, единият в 9q34 (TSC1), а другият в 16p13 (TSC2) гени. Честотата на заболяването е 1 на 6 000 до 14 500 [1].
НАБЛЮДЕНИЕ: Касае се за мъртвородено в 28 гестационна седмица, родено от майка, на възраст 33 години, от втора бременност. Няма данни за кръвосмешение и близкородствен брак. Антенаталното ултразвуково изследване реализирано през 26-та гестационна седмица открива сърдечен тумор, евокиращ рабдомиома. Фетопатологичната аутопсия установява женски ембрион с тегло 1092 гр., с биометрични параметри съответстващи на 29-30 гестационна седмица. Фетопатологична аутопсия: Дисекцията на сърцето откри нодуларна туморна формация в дясна камера между платната на атрио-вентрикуларната клапа. Ту-морният възел бе белезникав на цвят, относително твърда консистенция и с големина 1 см. (Фигура 1). Микроскопско изследване: Хистологичния анализ откри рабдомиобластни клетки с обилна цитоплаза, представляващи клетъчни елементи на сърдечна рабдомиома (Фигура 2). Имунохистохимичното изследване (ИХХ) установи липса на маркировка за дезмин, актин и НМВ-45. Мозъчната субстанция е място на туморна лезия, обхващаща стената на латералния вентрикул. Лезията съдържа големи клетки без злокачествени признаци-астроцитом от гигантски клетки (Фигура 3). Имунохистохимично изследване с туморен маркер GFAP доказва присъствието на туморни клетки (Фигура 4). Генетичен анализ: Направения молекуларен анализ показва, че фетусът е носител на мутация L219P (с.656Т> С) в екзон 7 на гена, отговорен за TSC2 туберозна склероза в хетерозиготно състоя-ние и потвърждава диагнозата за Туберозна склероза на Бурневил. Молекуларният анализ на родителите на фетуса не е доказва фамилна мутация L219P (с.656Т> С) в екзон 7 на TSC2 гена, отговорен за туберозна склероза на Бурневил, ето защо, откритата мутация у фетуса е мутация от тип „ де ново".
Ч'иг 5. Асззниитиа пи ¿л есш клгше 400 Фиг-Э Ллопакиетпиианчш; ш^Лглй «нг £ туширпс СТАР
ОБСЪЖДАНЕ: Сърдечните тумори представляват около 1% от феталните сърдечни аномалиин, диагностицирани интраутернно. Появата на сърдечна недостатъчност, аритмия или нарушение в проводимостта на сърцето, както и появата на хидропс феталис може да доведе до смърт на фетуса. В нашия случай, не бяха открити сиптоми на аназарка, но смъртта на плода в утробата на майката, вероятно се дължи на аритмия или сърдечна не-
119
достатъчност на детето.
Антенаталната ехография не открива никакви мозъчни аномалии, макроскопски туберкули или нодули, но настоящто изследване доказва, че само ултразвуково изследване, не е достатъчно. Откриването на увреждане на мозъка при Туберозна склероза на Бурневил се базира главно на ядрено-магнитен резонанс (MRI), по-специално на идентифициране на субепендимални лезии, такива като гигантоклетъчна астроцитома [2]. В нашия случай, изследване на мозъка на фетуса чрез ядрено-магнитен резонанс (MRI) не бе осъществено.
Засягането на бъбреците на фетуса е по-рядко в сравнение със сърдечните и мозъчни увреждания, то може да се прояви симулирайки появата на еволюираща автозомно-доминантна поликистоза PKDA. Генетичното изследване на такива фетуси показа в повечето случаи големи делеции, засягащи целите или част от съседни гени TSC2 и PKD1
[3]. Липсват значителни кистични лезии, при пациенти с мутации в ген TSC1. Изследваният фетус има мутация в ген TSC2, но няма увреждане на бъбреците.
Туберозната склероза на Бурневил е рядко заболяване; по-често тя е спорадична (60%)
[4], както е в изследвания случай, когато мутацията е идентифицирана у фетуса, но не е намерена у родителите: всъщност е мутация „де ново".
При фамилните форми, унаследяването е автозомно доминантно с висока пенетрантност. Хамартинът и туберинът игрят ключова роля в развитието на хамартомните прояви на Туберозната склероза на Бурневил. Хамартинът (експресиран в ген TSC1) и туберинът (експресиран в ген TSC2) кумулират в бронхиалния епител, сърдечния мускул, събирателните каналчета на бъбрека и нервната тъкан; те не се натрупват в рабдомитомите на сърцето. Комплексът „Hamartine-tuberin" оказва инхибиторен контрол върху сигналния път mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), който интегрира сигналите на митогенните фактори [5].
Инхибирането на хамартина в клетките, които притежават фокални клетъчни адхезии е причина за загубата на сцепление. Пътят на Rho-сигнализацията, която регулира клетъчната адхезия може да бъде важен етап за скоростта на образуване на тумори, а прекъсването на клетъчната адхезия може да доведе до развитието на хамартоми при Туберозната склероза на Бурневил [6]. Генетичният анализ, обаче се усложнява от факта, че у някои семейства съществуват индивиди, носители на гена, които не е задължително да проявяват заболяването
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сърдечните рабдомиоми, диагностицирани пренатално могат да бъдат насочващи към генетично заболяване, каквото е Туберозната склероза на Бурневил, един ядрено-магнитен резонанс MRI е може да бъде показателен за появата на хамартоми. Генетично потвърждение на диагнозата може да бъде направено чрез интраутеринно изследване. Прилагането на имунохистохимичен анализ с анти-туберин, анти-хамартин антитела е от голямо значение, поради спецификата и надежността на методиката за хистологичната диагностика на Туберозната склероза на Бурневил.
БИБЛИОГРАФИЯ:
[1] King JA. Maternal and fetal tuberous sclerosis complicating pregnancy: a case report and overview of the literature. Am J Perinatal. 2005 Feb;22(2):103-8. Review.
[2] Kauffmann E, Randrianaivo H, Boumahni B et al. L'IRM cérébrale en post mortem: une alternative pour l'examen pathologique de la sclerosetubereuseBourneville du fœtus.J GynecolObstetBiolReprod (Paris). 2004 May;33(3):245-7.
[3] Zhang YX, Meng H, Zhong DR et al. Cardiac rhabdomyoma and renal cyst in a fetus: early onset of tuberous sclerosis with renal cystic disease. J Ultrasound Med. 2008 Jun;27(6):979-82.
[4] Karadeniz C, Ciftçi O, Demir F et al. Reflection of paternal tuberous sclerosis in the fetus: Cardiac rhabdomyoma.J ObstetGynaecol. 2013 Aug;33(6):627.
[5] Kwon G et al. Signaling elements involved in the metabolic regulation of mTOR by nutriments, incretins, and growth factor in islets.Diabetes.2004; 53:S225-232.
[6] Lamb RF, Roy C, Diefenbach TJ et al. The TSC1 tumour suppressor hamartin regulates cell adhesion through ERM proteins and the GTPase Rho. Nat Cell Biol. 2000 May;2(5):281-7.
