CC BY
15
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
с распространенными стадиями ЛХ в зависимости от метаболической активности опухоли по данным ПЭТ2.
Материалы и методы. В 2009—2017 гг. 147 больных с распространенными стадиями ЛХ получали лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России по оригинальному протоколу «ЛХМосква 1—3»: 6 циклов ЕА(50)С0РР-14 + лучевая терапия (ЛТ) на остаточные лимфатические узлы >2,5 см без учета результатов ПЭТ. Эффективность программы высокая: 4-летняя выживаемость без про-грессирования составила 86%, 4-летняя общая выживаемость — 95%. Большинство больных ЛХ (108 из 147 — 74%) получали лучевую терапию. ПЭТ2 было выполнена у 87 (59%) из 147 больных. При дальнейшем наблюдении оказалось, что в группе ПЭТ2-негативных пациентов рецидивов не было. С 2017 г. нами были внесены поправки в действующий протокол. В частности, у больных с ПЭТ2-негатив-ным статусом и остаточными очагами поражения <4,5 см облучение не проводилось. Последние 3 года (2017—2019 гг.) лечение по модифицированному протоколу «ЛХМосква 1—3» получили 68 больных с распространенными стадиями ЛХ. Медиана возраста составила 29 лет (19—52), женщин — 60%. Большинство больных (44 из 68 — 65%) имели III—IV стадии заболевания, у 24 (35%) — определялся
место местно-распространенный процесс в грудной клетке с наличием больших массивов опухоли (ИХ) и/или изолированным экстра-нодальным вовлечением (НЕ). Всем больным выполнялась промежуточная ПЭТ после 2-х циклов ЕАСОРР-14 (ПЭТ2).
Результаты и обсуждение. У 20 из 68 (29%) сохранялось в опухоли активное накопление радиофармпрепарата, соответствующее 4—5 баллам по шкале DeauvШe ^С4-5), у остальных 48 (71%) достигнут полный метаболический ответ. Результаты лечения в целом признаны удовлетворительными. За период 3-летнего наблюдения диагностированы 2 ранних рецидива. Лучевая терапия проведена половине больных — 36 из 68 (52%). В сравнении с первым историческим периодом (2009—2017 гг..), на втором (2017—2019 гг.) число пациентов, не подвергнутых лучевому воздействию, уменьшилось на 22%.
Заключение. Полный метаболический ответ после 2-х циклов ЕАСОРР-14 является важным прогностическим фактором при лечении распространенных стадий ЛХ по протоколу «ЛХМосква 1—3». У больных этой подгруппы возможна существенная коррекция программной терапии. При отсутствии большой резидуальной опухоли и ПЭТ2-негативном статусе возможна отмена лучевой терапии без риска снижения общей эффективности лечения.
Туркина А. Г.1, Виноградова О. Ю.2, Ломаиа Э. Г.3, Шатохина Е. А.1, Шухов А. О.1, Челышева Е. Ю.1, Немченко И. С.1, Петрова А. Н.1, Быкова А. В.1, Зарицкий А. Ю.3, Сиордия Н. Т.3, Шихбабаева Д. И.2, Шуваев В. А.4, Михайлов И. А.5, Новиков Ф. Н.5, Шульгина В. Ю.5, Чилов Г. Г.5
PF-114 — ИНГИБИТОР BCR-ABL 4-го ПОКОЛЕНИЯ: ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 1-й ФАЗЫ У ПАЦИЕНТОВ С ХМЛ С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ И НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ 2-го ПОКОЛЕНИЯ ИЛИ С МУТАЦИЕЙ T315I
1ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; 2Боткинская больница, Москва, Россия; 3ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России; 4ГКБ им. В.В Вересаева ДЗМ, Москва, Россия; 5ООО «Фьюжн Фарма», Москва, Россия
Введение. PF-114 мезилат — ингибитор 4-го поколения тиро-зинкиназы Всг-АЫ и ее мутантных форм, включая Т315! Получены результаты клинического исследования 1-й фазы в пациентах с РЬ+ ХМЛ в хронической или фазе акселерации с резистентностью к >1 ингибитору Всг-АЫ 2-го поколения, с непереносимостью одобренных ингибиторов или с наличием мутации Т315! в гене BCR-ABL ^СТ02885766) на минимальном сроке терапии 6 месяцев.
Материалы и методы. Исследование имеет классический 3+3 дизайн увеличения дозы препарата; основная задача — достижение максимально переносимой дозы (МПД) и изучение дозолимитирующих токсичностей (ДЛТ) в ходе первого (28-дневного) цикла терапии, с последующим изучением ряда доз ниже уровня МПД. Вторичные задачи — изучение нежелательных явлений (НЯ), фармакокинетики и эффективности. НЯ оценивали согласно критериям NCI-CTCAE v4.03.
Результаты и обсуждение. В исследование был включен 51 пациент. Начальные дозы препарата составили 50 мг (п=3), 100 мг (п=3), 200 мг (п=9), 300 мг (п=11), 400 мг (п=12), 500 мг (п=3), 600 мг (п=6), 750 мг (п=4). Средний возраст пациентов составил 50 лет (диапазон 29—82 года); медиана продолжительности ХМЛ перед включением в исследование — 10 лет (диапазон 0,3-23 года). Двенадцать пациентов имели BCRABL1T315I; 25 пациентов получали ранее >3 ИТК;
5 пациентов с BCRABL1T315I получали ранее 1 ИТК. Промежуточный анализ был проведен на сроке наблюдения >6 месяцев (дата отсечки 16.01.2019). На момент анализа терапия продолжалась у 17 пациентов в дозах 200 мг (п=4), 300 мг (п=9), 400 мг (п=3) и 600 мг (п=1). Доза 600 мг составила МПД с псориазиформными поражениями кожи 3-й степени в качестве ДЛТ. Кожная токсичность 3-й степени наблюдалась у 11 пациентов на дозах >400 мг. Не было отмечено других негематологических НЯ 3-й степени, связанных с препаратом, кроме гепатита на дозе 400 мг. Не было выявлено ухудшения лоды-жечно-плечевого индекса или событий сосудистой окклюзии. В исследовании было зарегистрировано 11 случаев достижения большого цитогенетического ответа (БЦО) и 6 случаев достижения большого молекулярного ответа (БМО), из которых 6 случаев БЦО и 4 — БМО произошли на дозе PF-114 300 мг. Из 12 пациентов с BCRABL1T315I 5 ответили: 3 — с БЦО, 1 — ПЦО и 1 — ПГО. Из 5 пациентов после неудачи терапией понатинибом 2 пациента достигли ПГО.
Заключение. PF-114 мезилат продемонстрировал активность у пациентов с резистентными формами ХМЛ и мутацией Т315Г Доза 300 мг PF-114 продемонстрировала оптимальное соотношение эффективности и безопасности и будет изучена в клиническом исследовании 3-й фазы.
Федорова А. В., Молчанова И. В., Клясова Г. А., Фролова И. Н., Хрульнова С. А., Ветохина А. В., Капорская Т. С.
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫХ И ЛИНЕЗОЛИД-РЕЗИСТЕНТНЫХ ЕМТЕЯОСОССШ ЕАЕСШМ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ ГЕМОКУЛЬТУРЫ ОТ БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ.
РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Инфекции кровотока, вызванные ванкомицин-рези-стентными ЕМегососсш)/иесшт (VREF), являются одним из тяжелых инфекционных осложнений у больных гемобластозами.
Цель работы. Изучить чувствительность к антимикробным препаратам VREF и линезолид-резистентных Е. faeciam (LREF), выделенных из гемокультуры от больных опухолями системы крови.
Материалы и методы. Изучение чувствительности к антимикробным препаратам было проведено среди УКЕБ и LREF, выделенных с 2002 по 2018 г. из гемокультуры от больных с заболеваниями системы крови и симптомами инфекции, находившихся на стационарном
лечении в 6 лечебных учреждениях России. Чувствительность VREF к антимикробным препаратам определяли методом серийных микроразведений в бульоне (CLSI), к даптомицину — методом градиентной диффузии (Е-тест, ЫюМепеих). Скрининг для выявления высокого уровня устойчивости к аминогликозидам проводили на агаре Мюлле-ра-Хинтон (Oxoid), содержащем гентамицин — 500 мкг/мл, стрептомицин — 2000 мкг/мл. Для интерпретации результатов чувствительности к антибиотикам были использованы критерии CLSI (2018 г.), к тигецикли -ну — EUCAST (2018 г). Изоляты Е. faecшm оценивались как чувствительные при значениях МПК ванкомицина <4 мкг/мл, линезолида <2 мкг/мл.
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Гены резистентности к ванкомицину (уапА и тпБ) определяли методом ПЦР. У LREF исследовали наличие мутаций в гене 23SрРНК и в гене L4 методом секвенирования, гены сЬ и ор^А — методом ПЦР.
Результаты и обсуждение. В период с 2002 по 2018 г. было выделено 393 Е. /иесшт из гемокультуры, из них 71 (18,1%) изолят был резистентным к ванкомицину и 2 (0,5%) изолята — к линезоли-ду. Значения МПК ванкомицина среди VREF варьировали от 128 до 2018 мкг/мл. Значения МПК линезолида составили 8 и 16 мкг/мл. Среди VREF 47 (66,2%) изолятов имели тпА гены устойчивости к ванкомицину, а 24 (33,8%) — тпБ гены. Все VREF были чувствительными к даптомицину (МПК90 3 мкг/мл) и тигециклину (МПК90 0,125 мкг/мл). Оба LREF были чувствительными к даптомицину, тигециклину и хлорамфениколу. Один изолят LREF был устойчивый к ванкомицину (МПК 1024 мкг/мл) и имел 9апА гены резистентности, другой — чувствительный к ванкомицину (МПК 0,5 мкг/мл). При секвенировании LREF были определены мутации в генах, кодирующих 238рРНК. Чувствительность 9апА и тпБ VREF представлена в таблице. Чувствительность ряда антимикробных препаратов была несколько выше в отношении тпБ изолятов VREF, чем тпА. Все тпБ VREF были чувствительными к тейкопланину. Чувствительность изолятов 9апА VREF в сравнении с тпБ VREF была достоверно ниже к стрептомицину — 42,6% против 79,2%(р=0,005) и к хлорамфениколу — 74,5% против 100% (р=0,006) соответственно.
Заключение. Среди Е. ¡аес 'шш., выделенных из гемокультуры от больных опухолями системы крови, резистентными к ванкомицину были
18,1% изолятов, к линезолиду — два (0,5%). Гены резистентности тпА (66,2%) преобладали над генами 1>апБ (33,8%) среди VREE Активность антимикробных препаратов была выше в отношении тпБ VREE Дапто-мицин и тигециклин проявляли активность против всех VREF и LREE
Таблица. Чувствительность vcrnA и vanB VREF к антимикробным препаратам
Антимикробный препарат Категории чувствительности к антимикробным препаратам VREF
vanA, всего=47 n (%) vanB, всего=24 n (%)
Ч УР Р Ч УР Р
Даптомицин 47 (100) 0 0 24 (100) 0 0
Тигециклин 47 (100) 0 0 24 (100) 0 0
Линезолид 46 (97,9) 0 1 (2,1) 24 (100) 0 0
Хлорамфеникол 35 (74,5) 9 (19,1) 3 (6,4) 24 (100) 0 0
Тетрациклин 32 (68,1) 1 (2,1) 14 (29,8) 17 (70,8) 0 7 (29,2)
Стрептомицин 20 (42,6) 27 (57,4) 19 (79,2) 5 (20,8)
Гентамицин 12 (25,5) 35 (74,5) 5 (20,8) 19 (79,2)
Эритромицин 7 (14,9) 4 (8,5) 36 (76,6) 1 (4,1) 4 (16,7) 19 (79,2)
Левофлоксацин 1 (2,1) 0 46 (97,9) 0 0 24 (100)
Тейкопланин 0 0 47 (100) 24 (100) 0 0
Ампициллин 0 0 47 (100) 0 0 24 (100)
Пенициллин 0 0 47 (100) 0 0 24 (100)
Примечание: Ч — чувствительные, УР — умеренно резистентные, Р — резистентные
Фидарова З. Т., Михайлова Е. А., Абрамова А. В., Лучкин А. В., Троицкая В. В., Гальцева И. В., Давыдова Ю. М., Капранов Н. М.,
Двирнык В. Н., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
ОПТИМАЛЬНАЯ ДОЗА ЛОШАДИНОГО АНТИТИМОЦИТАРНОГО ГЛОБУЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ПРИОБРЕТЕННОЙ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ОДНОЦЕНТРОВОГО
РАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Доказано преимущество лошадиного антитимоцитар-ного глобулина (АТГАМ) над кроличьим в терапии больных приобретенной апластической анемией (АА). В то время как для лечения детей применяется один режим дозирования — 40 мг/кг/сут 4 дня, в лечении взрослых больных нет однозначного мнения относительно дозы препарата. Выбор оптимальной дозы АТГАМ необходим для формирования тактики ведения больных и своевременного перехода к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора.
Цель работы. Сравнить эффективность и частоту ответа на АТГАМ* 20 и дозу АТГАМ*40 у взрослых больных AA
Материалы и методы. В одноцентровое проспективное исследование с 2013 г. включено 43 больных с de novo АА в возрасте от 18 до 36 лет. Медиана времени наблюдения за больными составила 36 (3—72) месяцев. До начала иммуносупрессивной терапии больные были рандомизированы на 2 ветви: АТГАМ*20 (АТГАМ 20 мг/кг/день 1-5 дни, n=21) и АТГАМ*40 (АТГАМ 40 мг/кг/день 1-4 дни, n=22). Достоверных различий в группах при сравнении следующих показателей получено не было: медиана возраста (24 vs 24 года); пол (M/Ж: 12/9 vs 12/10); тяжести АА (НАА/ТАА: 10/11 vs 10/12); медиана количества гранулоцитов (0,68 vs 0,49х109/л) и ре-
тикулоцитов (29,7 vs 25х109/л); наличие ПНГ-клона (15 vs 20 больных); медиана времени начала ИСТ от момента установки диагноза — 3 месяца в обеи х группа х.
Результаты и обсуждение. Частота развития реакции на введение АТГАМа, сывороточной болезни, инфекционных осложнений. Кумулятивная частота развития ответа на 1 курс АТГАММ0 была выше в сравнении с ответом на 1 курс АТГАМ®20 (79,8% (95% ДИ: 62-97,6%) 60,5% (95% ДИ: 37,3-83,6%) соответственно. Общий от -вет на комбинированную ИСТ также в группе АТГАММ0 был выше в сравнении с АТГАМ*20 (93,3% (95% ДИ: 87,1-99,5%) vs 82,3% (95% ДИ: 73,2-91,4%) соответственно. Частоты достижения полной ремиссии в группах АТГАММ0 и АТГАМ®20 были сопоставимы 55,1% (95% С1: 43,1-67,1%) vs 41,2% (95% С1: 27-55,4%) (р>0,05). Бессобытийная выживаемость была выше в группе АТГАМ*20 (50% (95% ДИ: 32,70-67,3%)) в сравнении с 37,5% (95% ДИ: 19,1-55,9) в группе АТГАМ*40.
Заключение. Проведение курсов в разных дозовых режимах АТГАМа не сопровождалось избыточной токсичностью. Как общий ответ на комбинированную ИСТ, так и ответ на 1 курс АТГАМ был выше в группе АТГАММ0, что статистически оказалось незначимо.
Фирсова М. В., Менделеева Л. П., Паровичникова Е. Н., Кузьмина Л. А., Соловьев М. В., Покровская О. С., Крайзман А. А., Макунина Э. А., Довыденко М. В., Мамаева Е. А., Хышова В. А., Савченко В. Г.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК БОЛЬНЫМ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ В РЕЖИМЕ АУТО-АЛЛО
ФГБУ «НМИЦ гематол
Введение. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при множественной миеломе (ММ) — потенциально возможный вид лечения, сопряженный, однако, с высоким риском тяжелых, летальных осложнений. Согласно рекомендациям ЕВМТ 2019 г., алло-ТГСК при ММ рассматривается в качестве возможной терапевтической опции с уровнем доказательности II ^иайе R.F., 2019). При сравнении результатов лечения в 3-х группах: алло-ТГСК после индукционной терапии, тандемная ауто-алло-ТГСК
огии» Минздрава России
и алло-ТГСК в последующих линиях лечения, комбинация ауто-алло-ТГСК показала преимущества в 5-летней общей выживаемости (ОВ).
Цель работы. Определить эффективность последовательного выполнения ауто-алло-ТГСК от родственного HLA — идентичного донора больным ММ.
Материалы и методы. С 2013 по 2018 г. 7 пациентам (5 муж., 2 жен.) с ММ в возрасте от 27 до 55 лет (медиана 39 лет) была выполнена последовательная ауто-алло-ТГСК. На индукционном этапе боль-
