Pf-114 - ингибитор BCR-ABL 4-го поколения: основные результаты клинического исследования 1-й фазы у пациентов с ХМЛ с резистентностью и непереносимостью ингибиторов 2-го поколения или с мутацией T315I

Туркина А.Г.; Виноградова О.Ю.; Ломаиа Э.Г.; Шатохина Е.А.; Шухов О.А.; Челышева Е.Ю.; Немченко И.С.; Петрова А.Н.; Быкова А.В.; Зарицкий А.Ю.; Сиордия Н.Т.; Шихбабаева Д.И.; Шуваев В.А.; Михайлов И.А.; Новиков Ф.Н.; Шульгина В.Ю.; Чилов Г.Г.

| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |

с распространенными стадиями ЛХ в зависимости от метаболической активности опухоли по данным ПЭТ2.

Материалы и методы. В 2009—2017 гг. 147 больных с распространенными стадиями ЛХ получали лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России по оригинальному протоколу «ЛХМосква 1—3»: 6 циклов ЕА(50)С0РР-14 + лучевая терапия (ЛТ) на остаточные лимфатические узлы >2,5 см без учета результатов ПЭТ. Эффективность программы высокая: 4-летняя выживаемость без про-грессирования составила 86%, 4-летняя общая выживаемость — 95%. Большинство больных ЛХ (108 из 147 — 74%) получали лучевую терапию. ПЭТ2 было выполнена у 87 (59%) из 147 больных. При дальнейшем наблюдении оказалось, что в группе ПЭТ2-негативных пациентов рецидивов не было. С 2017 г. нами были внесены поправки в действующий протокол. В частности, у больных с ПЭТ2-негатив-ным статусом и остаточными очагами поражения <4,5 см облучение не проводилось. Последние 3 года (2017—2019 гг.) лечение по модифицированному протоколу «ЛХМосква 1—3» получили 68 больных с распространенными стадиями ЛХ. Медиана возраста составила 29 лет (19—52), женщин — 60%. Большинство больных (44 из 68 — 65%) имели III—IV стадии заболевания, у 24 (35%) — определялся

место местно-распространенный процесс в грудной клетке с наличием больших массивов опухоли (ИХ) и/или изолированным экстра-нодальным вовлечением (НЕ). Всем больным выполнялась промежуточная ПЭТ после 2-х циклов ЕАСОРР-14 (ПЭТ2).

Результаты и обсуждение. У 20 из 68 (29%) сохранялось в опухоли активное накопление радиофармпрепарата, соответствующее 4—5 баллам по шкале DeauvШe ^С4-5), у остальных 48 (71%) достигнут полный метаболический ответ. Результаты лечения в целом признаны удовлетворительными. За период 3-летнего наблюдения диагностированы 2 ранних рецидива. Лучевая терапия проведена половине больных — 36 из 68 (52%). В сравнении с первым историческим периодом (2009—2017 гг..), на втором (2017—2019 гг.) число пациентов, не подвергнутых лучевому воздействию, уменьшилось на 22%.

Заключение. Полный метаболический ответ после 2-х циклов ЕАСОРР-14 является важным прогностическим фактором при лечении распространенных стадий ЛХ по протоколу «ЛХМосква 1—3». У больных этой подгруппы возможна существенная коррекция программной терапии. При отсутствии большой резидуальной опухоли и ПЭТ2-негативном статусе возможна отмена лучевой терапии без риска снижения общей эффективности лечения.

Туркина А. Г.1, Виноградова О. Ю.2, Ломаиа Э. Г.3, Шатохина Е. А.1, Шухов А. О.1, Челышева Е. Ю.1, Немченко И. С.1, Петрова А. Н.1, Быкова А. В.1, Зарицкий А. Ю.3, Сиордия Н. Т.3, Шихбабаева Д. И.2, Шуваев В. А.4, Михайлов И. А.5, Новиков Ф. Н.5, Шульгина В. Ю.5, Чилов Г. Г.5

PF-114 — ИНГИБИТОР BCR-ABL 4-го ПОКОЛЕНИЯ: ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 1-й ФАЗЫ У ПАЦИЕНТОВ С ХМЛ С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ И НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ 2-го ПОКОЛЕНИЯ ИЛИ С МУТАЦИЕЙ T315I

1ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; 2Боткинская больница, Москва, Россия; 3ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России; 4ГКБ им. В.В Вересаева ДЗМ, Москва, Россия; 5ООО «Фьюжн Фарма», Москва, Россия

Введение. PF-114 мезилат — ингибитор 4-го поколения тиро-зинкиназы Всг-АЫ и ее мутантных форм, включая Т315! Получены результаты клинического исследования 1-й фазы в пациентах с РЬ+ ХМЛ в хронической или фазе акселерации с резистентностью к >1 ингибитору Всг-АЫ 2-го поколения, с непереносимостью одобренных ингибиторов или с наличием мутации Т315! в гене BCR-ABL ^СТ02885766) на минимальном сроке терапии 6 месяцев.

Материалы и методы. Исследование имеет классический 3+3 дизайн увеличения дозы препарата; основная задача — достижение максимально переносимой дозы (МПД) и изучение дозолимитирующих токсичностей (ДЛТ) в ходе первого (28-дневного) цикла терапии, с последующим изучением ряда доз ниже уровня МПД. Вторичные задачи — изучение нежелательных явлений (НЯ), фармакокинетики и эффективности. НЯ оценивали согласно критериям NCI-CTCAE v4.03.

Результаты и обсуждение. В исследование был включен 51 пациент. Начальные дозы препарата составили 50 мг (п=3), 100 мг (п=3), 200 мг (п=9), 300 мг (п=11), 400 мг (п=12), 500 мг (п=3), 600 мг (п=6), 750 мг (п=4). Средний возраст пациентов составил 50 лет (диапазон 29—82 года); медиана продолжительности ХМЛ перед включением в исследование — 10 лет (диапазон 0,3-23 года). Двенадцать пациентов имели BCRABL1T315I; 25 пациентов получали ранее >3 ИТК;

5 пациентов с BCRABL1T315I получали ранее 1 ИТК. Промежуточный анализ был проведен на сроке наблюдения >6 месяцев (дата отсечки 16.01.2019). На момент анализа терапия продолжалась у 17 пациентов в дозах 200 мг (п=4), 300 мг (п=9), 400 мг (п=3) и 600 мг (п=1). Доза 600 мг составила МПД с псориазиформными поражениями кожи 3-й степени в качестве ДЛТ. Кожная токсичность 3-й степени наблюдалась у 11 пациентов на дозах >400 мг. Не было отмечено других негематологических НЯ 3-й степени, связанных с препаратом, кроме гепатита на дозе 400 мг. Не было выявлено ухудшения лоды-жечно-плечевого индекса или событий сосудистой окклюзии. В исследовании было зарегистрировано 11 случаев достижения большого цитогенетического ответа (БЦО) и 6 случаев достижения большого молекулярного ответа (БМО), из которых 6 случаев БЦО и 4 — БМО произошли на дозе PF-114 300 мг. Из 12 пациентов с BCRABL1T315I 5 ответили: 3 — с БЦО, 1 — ПЦО и 1 — ПГО. Из 5 пациентов после неудачи терапией понатинибом 2 пациента достигли ПГО.

Заключение. PF-114 мезилат продемонстрировал активность у пациентов с резистентными формами ХМЛ и мутацией Т315Г Доза 300 мг PF-114 продемонстрировала оптимальное соотношение эффективности и безопасности и будет изучена в клиническом исследовании 3-й фазы.

Федорова А. В., Молчанова И. В., Клясова Г. А., Фролова И. Н., Хрульнова С. А., Ветохина А. В., Капорская Т. С.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ ВАНКОМИЦИН-РЕЗИСТЕНТНЫХ И ЛИНЕЗОЛИД-РЕЗИСТЕНТНЫХ ЕМТЕЯОСОССШ ЕАЕСШМ, ВЫДЕЛЕННЫХ ИЗ ГЕМОКУЛЬТУРЫ ОТ БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Введение. Инфекции кровотока, вызванные ванкомицин-рези-стентными ЕМегососсш)/иесшт (VREF), являются одним из тяжелых инфекционных осложнений у больных гемобластозами.

Цель работы. Изучить чувствительность к антимикробным препаратам VREF и линезолид-резистентных Е. faeciam (LREF), выделенных из гемокультуры от больных опухолями системы крови.

Материалы и методы. Изучение чувствительности к антимикробным препаратам было проведено среди УКЕБ и LREF, выделенных с 2002 по 2018 г. из гемокультуры от больных с заболеваниями системы крови и симптомами инфекции, находившихся на стационарном

лечении в 6 лечебных учреждениях России. Чувствительность VREF к антимикробным препаратам определяли методом серийных микроразведений в бульоне (CLSI), к даптомицину — методом градиентной диффузии (Е-тест, ЫюМепеих). Скрининг для выявления высокого уровня устойчивости к аминогликозидам проводили на агаре Мюлле-ра-Хинтон (Oxoid), содержащем гентамицин — 500 мкг/мл, стрептомицин — 2000 мкг/мл. Для интерпретации результатов чувствительности к антибиотикам были использованы критерии CLSI (2018 г.), к тигецикли -ну — EUCAST (2018 г). Изоляты Е. faecшm оценивались как чувствительные при значениях МПК ванкомицина <4 мкг/мл, линезолида <2 мкг/мл.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Туркина А. Г., Виноградова О. Ю., Ломаиа Э. Г., Шатохина Е. А., Шухов О. А.