CC BY
14
[ccj
УДК 615.322:581.192.2:582.669 DOI: 10.34215/1609-1175-2023-2-20-24
Беталаины в практической медицине
В.М. Колдаев1, А.В. Кропотов2, О.Н. Ли2
1 Федеральный научный центр биоразнообразия наземной биоты Восточной Азии Дальневосточного отделения Российской академии наук, Владивосток, Россия
2 Тихоокенский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия
Беталаины - растительные пигменты, синтезируются в клетках гвоздикоцветных (красная свекла, опунция и др.), участвуют в инактивации активных форм кислорода и свободных радикалов. В обзоре суммированы данные по физико-химическим и фармакологическим свойствам беталаинов. Беталаины устраняют последствия окислительного стресса, эффективны в коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и абдоминальном ожирении, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Обогащенная беталаинами диета оказывает широкий спектр противоракового действия. Беталаины защищают от окислительных повреждений дофаминэргические нейроны головного мозга и снижают выраженность нейродегенеративных расстройств при болезни Альцгеймера и Паркинсона. Однако беталаины малоустойчивы и подвергаются деградации при переработке и хранении растительного сырья. Подчеркивается актуальность разработки новых, не повреждающих технологий беталаинсодержащих фитопрепаратов. Ключевые слова: антиоксидант, окислительный стресс, нейродегенерация, онкология, диабет, ожирение, беталаинсодержащий фитопрепарат Поступила в редакцию: 20.12.22. Принята к печати: 24.02.23
Для цитирования: Колдаев В.М., Кропотов А.В., Ли О.Н. Беталаины в практической медицине. Тихоокеанский медицинский журнал. 2023;2:20-24. doi: 10.34215/1609-1175-2023-2-20-24
Для корреспонденции: Колдаев Владимир Михайлович - д-р биол. наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории лекарственных растений ФНЦ биоразнообразия наземной биоты Восточной Азии Дальневосточного отделения Российской академии наук (690022, г. Владивосток, проспект 100-летия Владивостока, 159); ORCID: 0000-0002-6206-200X; e-mail: [email protected]
Betalains in practical medicine
V.M. Koldaev1, A.V. Kropotov2, O.N. Li2
1 Federal Scientific Center of the East Asia Terrestrial Biodiversity, Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences,
Vladivostok, Russia;2 Pacific State Medical University, Vladivostok, Russia
Betalains are plant pigments synthesized in the cells of Caryophyllales (red beets, opuntia, etc.). They are involved in the in-activation of reactive oxygen species and free radicals. The paper summarizes the data on the physical-chemical and pharmacological properties of betalains. Betalains eliminate the consequences of oxidative stress, effectively correct metabolic disorders in diabetes mellitus and abdominal obesity, and reduce the risk of cardiovascular diseases. A betalain-enriched diet has a wide range of anticancer effects. Betalains protect brain dopaminergic neurons from oxidative damage and reduce the severity of neurodegenerative disorders in Alzheimer's and Parkinson's disease. However, betalains are not stable enough to resist degradation during processing and storage of plant raw materials. Therefore, developing non-damaging technologies for betalain-containing treatment is highly relevant.
Keywords: antioxidant, oxidative stress, neurodegeneration, oncology, diabetes, obesity, betalain-containing treatment Received 20 December 2022; Accepted 24 February 2023
For citation: Koldaev V.M., Kropotov A.V., Li O.N. Betalains in practical medicine. Pacific Medical Journal. 2023;2:20-24. doi: 10.34215/1609-1175-2023-2-20-24
Corresponding author: Vladimir M. Koldaev, Dr. Sci. (Biol.), Prof., Leading Researcher, Laboratory of Medicinal Plants, Federal Scientific Center of the East Asia Terrestrial Biodiversity, Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences (159 Stoletiya Vladivistoka Prospect, Vladivostok, 690022, Russia), ORCID: 0000-0002-6206-200X; e-mail: [email protected]
Беталаины - водорастворимые фиолетово-бордовые или желтые азотсодержащие растительные пигменты -впервые обнаружены в корнеплодах красной свеклы обыкновенной Beta vulgaris, отсюда и тривиальное их название [1]. В последние годы показано, что беталаины имеют антиоксидантную активность (АОА) [2], а потребление беталаинсодержащих пищевых продуктов снижает риск онкологических, сердечнососудистых и нейродегенеративных заболеваний [3]. Однако многие свойства беталаинов изучены еще недостаточно полно [4], научные сообщения о них
© Колдаев В.М., Кропотов А.В., 2023
размещены в разрозненных изданиях, при этом затрудняются сопоставление результатов исследований и анализ их лечебно-профилактических возможностей в практической медицине, что послужило поводом избирательного подбора тематической литературы и настоящего обзора.
Беталаины синтезируются в растениях из тирозина на основе беталамовой кислоты [4-(2-оксоэтилиден)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2,6-дикарбоновой кислоты] (рис., а) и содержат азотистое ядро [5]. Конденсация беталамовой кислоты с органическими радикалами,
например, с иминогруппами (глюкозильными производными цикло^-3,4-дигидроксифенилаланина) или соединениями аминокислот, порождает бетала-ины с разной окраской: фиолетово-бордовые - бета-цианины или желтые - бета-ксантины (рис., б, в) [1]. К настоящему времени идентифицировано 78 различных беталаинов в растениях 17 семейств порядка гвоздикоцветных Caryophyllales и в некоторых высших грибах, из них 42 относятся к бета-цианинам, остальные - к бета-ксантинам [5].
Беталаиновая кислота и азотистое ядро придают беталаинам антирадикальные [5] и антиоксидантные свойства [6]. Например, АОА беталаинов, выделенных из гомфрены шаровидной (Gomphrena globosa L.), в 3,3-3,7 раза больше аскорбиновой кислоты [7].
Поскольку окислительно-восстановительный динамический гомеостаз занимает ключевое место во всех жизненных процессах, то его сдвиги в неблагоприятных условиях сопровождаются окислительным стрессом, служащим причиной многих патологических состояний и старения [8]. В частности, окислительное повреждение дофаминэргических нейронов головного мозга нередко сопровождается, особенно в старческом возрасте, расстройствами центральной нервной системы, прогрессирующей потерей умственных, когнитивных функций [9]. При этом коррекция окислительного стресса антиоксидантами составляет основу лечебно-профилактической стратегии [10], антиоксиданты служат эффективными терапевтическими средствами предотвращения последствий окислительного стресса [11]. На животных моделях нейродегенерации, вызванной хлористым алюминием (100 мг/кг перорально), показано [12], что беталаины (по 10-20 мг/кг ежедневно в течение четырех недель) снижают выраженность повреждений головного мозга, расстройств памяти и других нарушений, сходных по симптоматике с болезнью Альцгеймера, повышают способность к обучению, а также подавляют перекис-ное окисление липидов. По мнению M. Allegra и соавт. [13] нейротерапевтическая эффективность беталаинов свеклы обыкновенной и опунции (Opuntia ficus-india (L.) Mill.) обусловлена не только АОА, но и нейромо-дулирующими свойствами. Кроме того, беталаины (10-1000 мг/кг, внутрибрюшинно) снижают болевую
чувствительность, проявляют анестезирующие свойства, уменьшая выраженность болевых реакций животных на воздействие уксусной кислоты, адъюванта Фрейда и формалина [14].
Беталаины благодаря своей АОА привлекают внимание исследователей и в качестве противовоспалительных средств. Первые эксперименты на животных с использованием экстрактов из корнеплодов красной свеклы [10, 15] и клинические испытания продемонстрировали многообещающие перспективы противовоспалительной беталаиновой терапии [2].
Все возрастающие во всем мире онкологические проблемы усложняются высокой системной токсичностью традиционных химиотерапевтических средств, что требует поиска новых, подавляющих канцерогенез и при этом малотоксичных агентов [10]. Как известно [16], одной из причин канцерогенеза является окислительный стресс, а исследования [17] in vitro на нескольких линиях раковых клеток продемонстрировали высокий химиопрофилактический потенциал бетала-инов красной свеклы. Результаты специальных экспериментов показывают, что беталаин способен снижать жизнеспособность и прерывать митотический цикл клеток линии А549 карциномы легкого человека [18]. Смесь витексин-2-О-ксилозида, фракций бета-ксанти-на и бета-цианина проявляет цитотоксичность в клетках рака толстой кишки, что, по мнению F. Farabegoli и соавт. [19], перспективно в качестве химиопрофи-лактического антиракового средства. Десять бетала-иновых пигментов (в сумме 0,35 г/100 г сырой массы) in vitro проявили высокую цитотоксичность клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2 через 48 ч воздействия [20]. При использовании трех богатых беталаином экстрактов и шести отдельных чистых беталаинов на животной модели нематоды Caenorhabditis elegans опухолевого штамма JK1466 триптофан-бета-ксантин уменьшился размер опухоли на 56,4% и возросла продолжительность жизни животного на 9,3%, что свидетельствует об эффективности, низкой токсичности и перспективности бета-ксанти-нов в качестве противоопухолевых средств [21].
Воздействие различных неблагоприятных факторов нередко приводит к сдвигам динамического биохимического равновесия организма, что вызывает
СООН
СООН
Н»
M' "СООН НООС^"
н б H
Рис. Химические структуры беталановой кислоты (а), бета-цианина (б) и бета-ксантина (в).
СООН
а
метаболический синдром, сопровождающийся сахарным диабетом второго типа (СД2), ожирением и снижением качества жизни [22]. В экспериментальных исследованиях последних лет [23] показано, что бета-лаины снижают гликемию до 40% при СД2. Беталаины красной свеклы уменьшают выраженность метаболического синдрома и снижают риски развития СД2 и ожирения [22]. Однако в красной свекле довольно высоко содержание сахара, поэтому употребление непосредственно самих корнеплодов свеклы, водных экстрактов или сока из них при СД2 противопоказано. Для устранения этого недостатка Б. Будаз и соавт. [24] предлагают продукты красной свеклы предварительно обрабатывать дрожжами, что обеспечивает освобождение от сахаров, а снижение содержания бета-цианинов и бета-ксантинов при этом не превышает 5,1 и 2,6% соответственно. Употребление красной питайи (Hylocereus undatus), содержащей бета-цианины 14 разновидностей, вызывает гипотрофию жировой ткани и противодействует развитию ожирения [25].
Беталаины оказывают лечебно-профилактическое действие при токсических поражениях и нарушениях обменных процессов печени. Например, у крыс, получавших сок плодов опунции индийской перорально в дозе 3 мл/животное в течение 9 дней с последующим воздействием четыреххлористого углерода, отмечалась по гистологическим данным нормализация состояния паренхимы через 48 часов, а полное восстановление печени - спустя трое суток [26]. Свекольный сок при добавлении в корм крыс в течение 28 дней защищает от повреждений печени, вызванных ге-патоканцерогенным М-нитрозодиэтиламином [27]. Лиофилизированный порошок столовой свеклы (2 г/кг массы тела в течение 10 дней) снижал содержание холестерина в сыворотке, активность щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы, диеновых конъюгатов и уровень индуцированных свободных радикалов, нормализовал липидный обмен и окислительно-восстановительные процессы в печени крыс с гипер-липидемией, моделированной «жировой» диетой. Таким образом, столовая свекла может использоваться как функциональный продукт питания при лечебной коррекции патологических состояний печени [28].
Важно отметить, что беталаины полезны в лечебной практике не только своей АОА, но благодаря наличию в структуре азотного ядра и как источники оксида азота (N0) [29], биологическая активность которого во многих процессах жизнедеятельности хорошо известна [30]. В отношении сердечно-сосудистых заболеваний беталаины имеют двоякое значение: как анти-оксиданты, корригирующие явления метаболического синдрома и окислительного стресса, и как практически единственные из ингредиентов пищевых продуктов природные поставщики N0. Поэтому интерес кардиологов к беталаинам с каждым годом возрастает, и можно ожидать, что эти пигменты займут достойное место в снижении рисков атеросклероза и коррекции других расстройств сердечно-сосудистой деятельности. Так,
двухнедельное потребление богатых бета-цианином пищевых добавок из опунции (Opuntia stricta) и красной свеклы сопровождалось значительным уменьшением концентрации гомоцистеина, глюкозы, общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а также снижением артериального давления и улучшением качества жизни [31, 32]. В клинических исследованиях с использованием беталаинов из «драконового фрукта» (Hylocereus undatus) и кактусовой груши (Opuntia vulgaris) показано [33] увеличение вазодилатации, снижение жесткости сосудов, артериального давления и частоты сердечных сокращений, что, по-видимому, указывает на улучшение состояния сосудов. Очевидно, беталаины можно рассматривать как новые агенты в лечебно-профилактических мероприятиях сердечно-сосудистых заболеваний.
Влияние беталаинов на состояние зрения еще только изучается, но уже показано, что эти пигменты оказывают защитное действие на ткани глаза при глаукоме и [34] и повышают остроту зрения [35].
Для спортсменов, вероятно, небезынтересно, что концентрат сока красной свеклы (по 100 мг внутрь в течение шести дней) улучшает достижения легкоатлетов на дистанции 5 км [36], а беталаины при этом не относятся к допингам.
Представляет интерес тот факт, что беталаины из амаранта колючего (Amaranthus spinosus) проявляют противомалярийную активность [37].
Необходимо отметить, что широта терапевтического действия беталаинов сочетается с чрезвычайно низкой токсичностью. Например, при испытаниях на крысах линии Вистар беталаинов из плодов кактуса гарамбулло (Myrtillocactus geometrizans) не обнаружено явлений острой токсичности вплоть до доз порядка 5 г/кг [38]. Фармакокинетические исследования на добровольцах, получавших внутрь 500 г мякоти плодов кактусовой груши, содержащих индиаксан-тин и бетанин 28 и 16 мг соответственно, показали, что максимальные концентрации беталаинов в плазме крови достигаются через 3 часа, период полувыведения составляет 2,36 ч, а снижение до «следовых» концентраций - через 12 ч после приема [39]. Для человека с профилактической целью рекомендуется 50-100 мг беталаинов ежедневно [40].
Однако беталаины, как и многие антиоксиданты, довольно чувствительны к теплу [41] и кислороду [42], которые вызывают их деградацию при сборе и хранении беталаинсодержащего сырья, что требует поиска специальных технологических приемов его переработки [43]. Например, предлагается инкапсуляция в полисахаридные матрицы [44], что не только сохраняет свойства беталаинов, но и повышает их противовоспалительную активность.
Несмотря на токсикологическую безопасность и благоприятное влияние на здоровье, беталаины еще мало используются в диетологии и фармацевтике из-за недостаточности научных разработок, раскрывающих их уникальные лечебно-профилактические свойства
[39], что определяет необходимость углубления дальнейших исследований [45].
Безусловно, беталаины по АОА несколько уступают антоцианам [9] и каротиноидам [10], однако имеют более широкую распространенность, высокую биологическую доступность за счет хорошей водораство-римости и сравнительно низкую стоимость. Мировой рынок свекольного сока расширяется ежегодно в среднем на 5% - эта тенденция, по мнению специалистов [29], останется устойчивой и в последующие годы.
Выводы
1. Беталаины оказывают лечебно-профилактическое действие за счет инактивации активных форм кислорода и высокой АОА.
2. Благодаря устранению явлений и последствий окислительного стресса беталаины эффективно корригируют метаболические нарушения сахарного диабета, абдоминального ожирения и дислипидемии, а также снижают риски сердечно-сосудистых заболеваний.
3. Потребление обогащенной беталаинами растительной пищи сопровождается снижением метастатического прогрессирования и широким спектром противораковых эффектов.
4. Беталаины оказывают нейрозащитные эффекты путем купирования окислительных повреждений дофаминэргических нейронов - ведущих факторов в генезе нейродегенерации болезней Альцгеймера и Паркинсона.
5. Кроме высокой АОА, биодоступности, токсикологической безопасности и общеукрепляющих здоровье свойств беталаины являются единственными пищевыми поставщиками оксида азота - важнейшего компонента в регуляции многих обменных процессов и сердечно-сосудистой деятельности.
6. Основной источник беталаинов для людей средней полосы обитания - корнеплоды красной свеклы обыкновенной, а в субтропической и тропической зонах - опунция, питайя.
7. Широкое использование беталаинов ограничивается малой устойчивостью в процессе переработки и хранении растительного сырья, будущие исследования должны быть направлены на разработку щадящих технологий, обеспечивающих сохранность полезных свойств беталаинсодержащих фитопрепаратов.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Источник финансирования: работа выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, тема № 121031000120-9.
Литература / References
1. Khan MI, Giridhar P. Plant betalains: chemistry and biochemistry. Phytochemistry. 2015;117:267-95. doi: 10.1016/j.phyto-
chem.2015.06.008
2. Hadipour E, Taleghani A, Tayarani-Najaran N, Tayarani-Najaran Z. Biological effects of red beetroot and betalains: A review. Phytotherapy research. 2020;1-21. doi: 10.1002/ptr.6653
3. Kaur G, Thawkar B, DubeyS, Jadhav P. Pharmacological potentials of betalains. Journal of complementary and integrative medicine. 2018;15(3):1-9. doi: 10.1515/jcim-2017-0063
4. Gengatharan A, Dykes GA, Choo WS. Betalains: Natural plant pigments with potential application in functional foods. LWT -Food science and technology. 2015;64(2):645-49. doi: 10.1016/j. lwt.2015.06.052
5. Slimen IB, Najar T, Abderrabba M. Chemical and antioxidant properties of betalains. Journal of agricultural and food chemistry. 2017;65(4):675-89. doi: 10.1021/acs.jafc.6b04208
6. Sawicki T, B^czek N, Wiczkowski W. Betalain profile, content and antioxidant capacity of red beetroot dependent on the genotype and root part. Journal of functional foods. 2016;27:249-61. doi: 10.1016/j.jff.2016.09.004
7. Cai Y, Sun M, Corke H. Antioxidant activity of betalains from pants of the Amaranthaceae. Journal of agricultural and food chemistry.2003;51(8):2288-94. doi: 10.1021/jf030045u
8. Sies H, Berndt C, Jones DP. Oxidative stress. Annual review of biochemistry.2017;86(1):715-48. doi: 10.1146/annurev-bio-chem-061516-045037
9. Колдаев ВМ, Кропотов АВ. Антоцианы в практической медицине. Тихоокеанский медицинский журнал. 2021;3:24-8. [Koldaev VM, Kropotov AV. Anthocyanins in practical medicine. Pacific medical journal.2021;3:24-8. (In Russ.)]. doi: 10.34215/1609-1175-2021-3-24-28
10. Колдаев ВМ, Кропотов АВ. Каротиноиды в практической медицине. Тихоокеанский медицинский журнал.2022;1:65-71. [Koldaev VM, Kropotov AV. Carotenoids in practical medicine. Pacific medical journal. 2022;1:65-71. (In Russ.)]. doi: 10.34215/1609-1175-2022-1-65-71
11. Uttara B, Singh AV, Zamboni P, Mahajan RT. Oxidative stress and neurodegenerative diseases: A review of upstream and downstream antioxidant therapeutic options. Current neuro-pharmacology. 2009;7(1):65-74.
12. Di S, Yu M, Guan H, Zhou Y. Neuroprotective effect of betalain against AlCl3-induced Alzheimer's disease in Sprague Dawley rats via putative modulation of oxidative stress and nuclear factor kappa B (NF-kB) signaling pathway. Biomedicine and pharmacotherapy. 2021;137:111369. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111369
13. Allegra M, Tutone M, Tesoriere L, Almerico AM, Culletta G, Livrea MA, Attanzio A. Indicaxanthin, a multi-target natural compound from Opuntia ficus-indica fruit: From its poly-pharmacological effects to biochemical mechanisms and molecular modelling studies. European journal of medicinal chemistry. 2019;179(1):753-64. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.07.006
14. Martinez RM, Hohmann MS, Longhi-Balbinot DT, Zarpelon AC, Baracat MM, Georgetti SR, Vicentini FTVC, Sassonia RC, Verri WAJr, Casagrande R. Analgesic activity and mechanism of action of a Beta vulgaris dye enriched in betalains in inflammatory models in mice. Inflammopharmacol. 2020;28(6):1663-75. doi: 10.1007/s10787-020-00689-4
15. Moreno-Leyph CM, Osorio-Revillaph G, Hernández-Mar-tínezph DM, Ramos-Monroy OA, Gallardo-Velázquez T. Anti-inflammatory activity of betalains: a comprehensive review. Human nutrition and metabolism. 2021;25:200126. doi: 10.1016/j. hnm.2021.200126
16. Lechner JF, Stoner GD. Red beetroot and betalains as cancer chemopreventative agents. Molecules. 2019;24(8):1602. doi: 10.3390/molecules24081602
17. Gandía-Herrero F, Escribano J, García-Carmona F. Biological activities of plant pigments betalains. Critical reviews in food science and nutrition. 2016; 56(6):937-45. doi: 10.1080/10408398.2012.740103
18. Yin Z, Yang Y, Guo T, Veeraraghavan VP, Wang X. Potential chemotherapeutic effect of betalain against human non-small
cell lung cancer through PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. Environmental toxicology. 2021;36(6): 1011-20. doi: 10.1002/ tox.23100
19. Farabegoli F, Scarpa ES, Frati A, Serafini G, Papi A, Spisni E, Antonini E, Benedetti S, Ninfali P. Betalains increase vitexin-2-O-xyloside cytotoxicity in CaCo-2 cancer cells. Food chemistry. 2017; 218:356-64. doi: 10.1016/j.foodchem.2016.09.112
20. Khan MI, Sri Harsha PSC, Giridhar P, Ravishankar GA. Pigment identification, nutritional composition, bioactivity, and in vitro cancer cell cytotoxicity of Rivina humilis. L. berries, potential source of betalains. LWT. 2012; 47(2): 315-23. doi: 10.1016/j. lwt.2012.01.025
21. Henarejos-Escudero P, Hernández-García S, Guerrero-Rubio MA, García-Carmona F, Gandía-Herrero F. Antitumoral drug potential of tryptophan-betaxanthin and related plant betalains in the Caenorhabditis elegans tumoral model. Antioxidants. 2020;9(8):646. doi: 10.3390/antiox9080646
22. Haswell C, Ali A, Page R, Hurst R, Rutherfurd-Markwick K. Potential of beetroot and blackcurrant compounds to improve metabolic syndrome risk factors. Metabolites. 2021;11(6):338. doi: 10.3390/metabo11060338
23. Madadi E, Mazloum-Ravasan S, Yu JS, Ha JW, Hamishehkar H, Kim KH. Therapeutic application of betalains: A review. Plants. 2020;9:1219. doi: 10.3390/plants9091219
24. Dygas D, Nowak S, Olszewska J, Szymanska M, Mroczynska-Florczak M, Berlowska J, Dziugan P, Kr^giel D. Ability of yeast metabolic activity to reduce sugars and stabilize betalains in red beet juice. Fermentation. 2021;7:105. doi: 10.3390/fermenta-tion7030105
25. Song H, Chu Q, Xu D, Xu Y, Zheng X. Purified betacyanins from Hylocereus undatus peel ameliorate obesity and insulin resistance in High-Fat-Diet-Fed mice. Journal of agricultural and food chemistry. 2016;64(1):236-44. doi: 10.1021/acs.jafc.5b05177
26. Galati EM, Mondello MR, Lauriano ER, Taviano MF, Galluzzo M, Miceli N. Opuntia ficus-indica (L.) Mill. fruit juice protects liver from carbon tetrachloride-induced injury. Phytotherapy research. 2005;19(9):796-800. doi: 10.1002/ptr.1741
27. Krajka-Kuzniak V, Szaefer H, Ignatowicz E, Adamska T, Baer-Dubowska W. Beetroot juice protects against N-nitrosodiethyl-amine-induced liver injury in rats. Food and chemical toxicology. 2012;50(6):2027-33. doi: 10.1016/j.fct.2012.03.062
28. Sárdi E, Stefanovits-Bányai É. Effect of bioactive compounds of table beet cultivars on alimentary induced fatty livers of rats. Acta alimentaria. 2009;38(3): 267-80. doi: 10.1556/aalim.38.2009.3.1
29. Milton-Laskibar I, Martínez JA, Portillo MP. Current knowledge on beetroot bioactive compounds: Role of nitrate and betalains in health and disease. Foods. 2021;10(6), 1314. doi: 10.3390/ foods10061314
30. Невзорова ВА, Гельцер БИ. Окись азота и гемоциркуляция легких. Пульмонология. 1997, 2, 80-85. [Nevzorova VA, Helzer BI. Nitric oxide and pulmonary hemocirculation. Pulmonology. 1997, 2, 80-85. In Russ.].
31. Rahimi P, Mesbah-Namin SA, Ostadrahimi A, Separham A, As-ghari Jafarabadi M. Betalain- and betacyanin-rich supplements' impacts on the PBMC SIRT1 and LOX1 genes expression and Sirtuin-1 protein levels in coronary artery disease patients: A pilot crossover clinical trial. Journal of functional foods. 2019;60, 103401. doi: 10.1016/j.jff.2019.06.003
32. Rahimi P, Mesbah-Namin SA, Ostadrahimi A, Separham A,
Asghari Jafarabadi M. Asghary Jafarabadi, Mohammad Effects of betalains on atherogenic risk factors in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Food and Function. 2019;10(12), 8286-8297. doi: 10.1039/c9fo02020A
33. Cheok A, George TW, Rodriguez-Mateos A, Caton PW. The effects of betalain-rich cacti (dragon fruit and cactus pear) on endothelial and vascular function: a systematic review of animal and human studies. Food and Function. 2020;10.1039. D0F000537A. doi: 10.1039/d0fo00537A
34. Wang J, Zhang D, Cao C, Yao J. Betalain exerts a protective effect against glaucoma is majorly through the association of inflammatory cytokines. AMB Express. 2020;10:125. doi: 10.1186/ s13568-020-01062-y
35. Gahlawat IN. Emerging new insights into significance and applications of plant pigments. Journal of integrated science and technology. 2019;7(2):29-34.
36. Hoorebeke van JS, Trias CO, Davis BA, Lozada CF, Casazza GA. Betalain-rich concentrate supplementation improves exercise performance in competitive runners. Sports. 2016;4(3):1-9. doi: 10.3390/sports4030040
37. Madadi E, Mazloum-Ravasan S, Yu JS, Ha JW, Hamishehkar H, Kim KH. Therapeutic application of betalains: A review. Plants. 2020;9:1219. doi: 10.3390/plants9091219
38. Reynoso RC, Giner TV, Mejia EG. Safety of a filtrate of fermented Garambullo fruit: biotransformation and toxicity studies. Food and ^emical toxicology, 1999;37(8): 825-30. doi: 10.1016/S0278-6915(99)00070-8
39. Tesoriere L, Allegra M, Butera D, Livrea M. Absorption, excretion, and distribution of dietary antioxidant betalains in LDLs: potential health effects of betalains in humans. The american journal of clinical nutrition, 2004;80(4):941-45. doi: 10.1093/ ajcn/80.4.941
40. Khan MI. Plant betalains: safety, antioxidant activity, clinical efficacy, and bioavailability. Comprehensive reviews in food science and food safety. 2016;15(2):316-30. doi: 10.1111/15414337.12185
41. Ravichandran K, Min NM, Saw T, Mohdaly AAA, Gabr AMM, Kastell A, Riedel H, Cai Z, Knorr D, Smetanska I. Impact of processing of red beet on betalain content and antioxidant activity. Food research international. 2013;50(2):670-5. doi: 10.1016/j. foodres.2011.07.002
42. Cruz-Bravo RK, Guzman-Maldonado SH, Araiza-Herrera HA, Zegbe JA. Storage alters physicochemical characteristics, bioactive compounds and antioxidant capacity of cactus pear fruit. Postharvest biology and technology. 2019;150:105-11. doi: 10.1016/j.postharvbio.2019.01.001
43. Fu Y, Shi J, Xie S-Y, Zhang T-Y, Soladoye OP, Aluko RE. Red beetroot betalains: perspectives on extraction, processing, and potential health benefits. Agricultural and food chemistry. 2020;68(42):11595-611. doi: 10.1021/acs.jafc.0c04241
44. Rodriguez EB, Vidallon MLP, Mendoza DJR, Reyes CT. Health-promoting bioactivities of betalains from red dragon fruit (Hy-locereus polyrhizus (Weber) Britton and Rose) peels as affected by carbohydrate encapsulation. Science of food and agriculture. 2016;96(14):4679-89. doi: 10.1002/jsfa.7681
45. Rahimi P, Abedimanesh S, Mesbah-Namin SA, Ostadrahimi A. Betalains, the nature-inspired pigments, in health and diseases. Critical reviews in food science and nutrition. 2019;59(18):2949-78. doi: 10.1080/10408398.2018.1479830
