CC BY
13УДК 547.425.5
Е.В. Ашихмина, С.А. Рубцова, И.А. Дворникова, А.В. Кучин
АСИММЕТРИЧЕСКОЕ СУЛЬФОКСИДИРОВАНИЕ ФЕНИЛФЕНАЦИЛСУЛЬФИДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИРАЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ТИТАНА(1У)
(Институт химии Коми научного центра Уральского отделения РАН) Е-mail: ashihmina-ev@chemi. komisc. ru
Проведено асимметрическое сульфоксидирование фенилфенацилсульфида с использованием комплексов титана(1У) с хиральными основаниями Шиффа. Показано сравнение действия кумилгидропероксида и диоксида хлора в этих системах.
время появилась серия работ [7-9], в которых при использовании хиральных катализаторов фазового переноса достигаются стабильно высокие энан-тиомерные выходы в реакциях образования связи С-С. Эти методы обладают очевидным преимуществом, так как использование небольшого количе-
Асимметрический синтез хиральных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета привлекает все большее внимание и занимает особое место в современном органическом синтезе [1,2]. Возрастание во всем мире интереса к асимметрическим методам синтеза энантиомерно чистых соединений связано с их практической ценностью, в основном как компонентов современных высокоэффективных медицинских препаратов [3]. Существует ряд примеров, где энантиомеры хи-рального биологически активного вещества оказывают различное воздействие на организм. При этом различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но также в фарма-кокинетике и метаболизме энантиомеров. Так как оптический антипод хирального лекарственного препарата может оказывать не только нейтральное, но и негативное воздействие, как в случае с ТЬаИёаШй'ом [4], и даже вызвать летальный исход как в случае с КоЪишът'ом, то можно понять, почему огромное количество исследовательских групп пытаются разработать эффективные методики синтеза оптически активных соединений.
В связи с этим разработка простых, удобных и быстрых методов синтеза оптически активных сульфоксидов в энантиомерно чистом виде в настоящее время является актуальной.
Одним из основных существующих подходов к получению оптически активных веществ являются методы синтеза с использованием хи-ральных вспомогательных реагентов (стехиомет-рических количеств хиральных исходных соединений). Хотя до сих пор все еще преобладают эти методы, намного более перспективными с экономической точки зрения является каталитический подход, получающий все большее распространение и применение. Наиболее успешными являются методы асимметрического катализа с использованием хиральных комплексов металлов [5, 6]. В настоящее время особое внимание уделяется области асимметрического межфазного катализа. Достижения в этой области до недавнего времени были достаточно скромными, и лишь в последнее
ства хирального катализатора позволяет получить значительные количества оптически активного продукта.
В качестве окислителей, наряду со стандартным кумилгидропероксидом, нами использован диоксид хлора (С102). В литературе нет сведений о применении С102 в асимметрическом окислении, несмотря на то, что он является хемоселек-тивным окислителем сульфидов в сульфоксиды [10-12].
Поэтому представляет интерес изучение реакционной способности диоксида хлора в реакциях асимметрического сульфоксидирования ке-тосульфидов.
Цель настоящей работы - асимметрическое сульфоксидирование фенилфенацилсульфида (1-фенил-2-(фенилсульфанил)этанона) (1) метал-локомплексными хиральными катализаторами на основе титана(ГУ) с лигандами уже известными и полученными нами впервые, сравнение действия кумилгидропероксида (СНР) и диоксида хлора в этих системах (схема 1). Полученные результаты представлены в таблице.
MeL
окислитель
2
Схема 1 Scheme 1
13
5
4
14
3
15
1
13
5
4
14
3
15
В литературе [13] описано образование биядерного мостикового комплекса Ti(OPr1)4 и са-ленового лиганда V. Мы предположили, что ли-ганды I - IV образуют подобные комплексы с изо-пропилатом титана.
Нами проведено асимметрическое окисление в присутствии комплексов титана(ГУ) с хи-ральными основаниями Шиффа. В качестве хи-ральных лигандов использовали коммерческие ^)-(-)-2-(3,5-ди-трет-бутилсалицилиденамин)-3,3-диметил-1-бутанол I и (S,S)-(+)-N,N'-6wc(3,5-би-трет-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиа-мин V; несимметричный диимин III и симметричный диимин IV - впервые полученные нами из энантиомерно чистого 2-гидроксипинан-3-она [14], 2-{(Б)-[((^,2Я)-2-{[(Б)-(2-гидроксифенил)ме-тилиден]амино}циклогексил)имино] метил } фенол II, который получали по известной методике [15]. Лиганды III и IV ранее не использовались в реакциях подобного типа.
OH
N N
HO
^ //
III
N N=\
VJ^OH HO \3
II
'S^OH /—\ HO##< /NSn N=, ^
($r
IV
литической системы с лигандом II, а энантиомер-ный избыток - с соединением V.
Таблица
Асимметрическое окисление фенилфенацилсульфида (1) Table. Asymmetric oxidation of phenylphenacyl sulfide (1)
Опыт" Катализатор Окислитель Выход (%) b Энантиомер-ная чистота (%) с Md
а Ti(O1Pr)4/H2O /I 1:10:2 СНР 76 59 -12.1
б Ti(O1Pr)4/H2O /I 1:10:2 С102 (Толуол) 79 8 +1.4
в Ti(O1Pr)4/H2O /II 1:10:2 СНР 80 42 -8.7
г Ti(O1Pr)4/H2O /II 1:10:2 С102 (Толуол) 83 28 +5.6
д Ti(OiPr)4/H2O /Ш 1:10:2 СНР 69 10 +2.1
е Ti(OiPr)4/H2O /Ш 1:10:2 С102 (Толуол) 80 47 -9.7
ж Ti(OiPr)4/H2O /IV 1:10:2 СНР 69 1 -0.2
з Ti(OiPr)4/H2O /IV 1:10:2 С102 (Толуол) 76 6 +1.2
и Ti(OiPr)4/H2O /V 1:10:2 СНР 78 84 +17.5
к Ti(OiPr)4/H2O /V 1:10:2 С102 (Толуол) 84 27 -5.3
V
Мы провели окисление фенилфенацилсульфида (1) в присутствии комплексов на основе титана(ГУ) с хиральными лигандами 1-У. В ходе реакций получен фенилфенацилсульфоксид (2) с т. пл. 62-63 °С, структура которого согласуется с данными, описанными авторами статьи [16].
Из таблицы видно, что применение СНР в качестве окислителя и несимметричного терпено-вого лиганда оказалось малоэффективным - продукт реакции образовался со средним выходом и низкой оптической чистотой, неудовлетворительные результаты были получены и при использовании в качестве лиганда симметричного диимина с тем же окислителем. Наибольший выход целевого сульфоксида достигнут при использовании ката-
" Все опыты проводили при 0°С с Ti(OPr1)4 в CH2CI2, продолжительность эксперимента 16 часов, соотношение субстрат-окислитель-катализатор составляет 1:1:0,65. All experiments were carried out at 0°C with Ti(OPr1)4 in СН2С12. The experiment time was 16 hours. The ratio of substrate: oxidant: catalyst was 1:1:0.65.
ь Приведен выход сульфоксида после колоночной хроматографии на SiO2. The sulfoxide yield is given after column chromatography on SiO2.
" Энантиомерную чистоту сульфоксида определяли методом ВЭЖХ на хиральной фазе OB-H (см. Экспериментальную часть). The enantiomer purity of sulfoxide was determined by liquid chromatography on chiral phase OB-H (see Experimental part)
При замене окислителя в данной системе на диоксид хлора при том же соотношении реагентов наблюдается снижение энантиомерного избытка и увеличение химического выхода кето-сульфоксида, но, следует заметить, что, происходит обращение знака оптического вращения продукта реакции (схема 1, таблица). Возможно, это связано с изменением механизма реакции при окислении диоксидом хлора.
Окисление системой диоксид хлора - комплексы с лигандами саленового типа приводит к снижению энантиомерного избытка сульфоксида в сравнении с использованием CHP в данных системах при том же соотношении реагентов. Уменьшение энантиомерного избытка, возможно, происходит вследствие разрушения комплекса в присутствии диоксида хлора и наряду с асимметрическим окислением идет преобладающее окисление с образованием рацемического кетосульфоксида.
Противоположный результат наблюдается
I
при использовании диоксида хлора с комплексами с терпеновыми лигандами. Особенно эффективно использование системы диоксид хлора - комплекс с несимметричным диимином III, которое позволило получить продукт с энантиомерным избытком, превосходящим использование ряда стандартных окислителей и лигандов.
Таким образом, нами проведено асимметрическое окисление фенилфенацилсульфида (1) в присутствии комплексов на основе титана(ГУ) с хиральными основаниями Шиффа с использованием в качестве окислителей кумилгидроперокси-да и диоксида хлора. Впервые осуществлено энан-тиоселективное окисление данного кетосульфида диоксидом хлора. При использовании данной системы и замене CHP на раствор диоксида хлора в толуоле в качестве окислителя наблюдается обращение угла оптического вращения продукта.
Диоксид хлора в этой окислительной системе дает выше химический выход, но ниже энан-тиоселективность.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ИК спектры регистрировали на спектрометре Prestige21 в кюветах при толщине поглощающего слоя 0.2 мм в области длин волн 4004000 см-1, (растворы в CCl4 для жидких веществ или таблетки с KBr для твердых веществ). Температуры плавления определяли на приборе Gallenkamp-Sanyo. Спектры ЯМР 1H и 13C регистрировали на спектрометре Bruker DRX-400 (400.13, 100.62 МГц соответственно) в CDCl3 с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта.
Газохроматографические анализы (ГЖХ) проводили с использованием хроматографа Chrom-5 с пламенно-ионизационным детектором; насадоч-ная колонка длиной 2 м и диаметром 4 мм. Неподвижная фаза - 5% Carbowax-20, нанесенная на Chromaton-N-AW-DMCS, газ-носитель - гелий. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 250°C со скоростью 6 град/мин. Энантиомерный состав сульфоксида определяли методом ВЭЖХ на приборе «Surveyor LC» на колонке с хиральной фазой Chiralcel ОВ-H, Я=254 нм, 0.5 мл/мин (элюент 50:50 гексан:изо-пропанол).
Оптическое вращение измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре Kruss P3002RS. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали пластины Sorbfil, используя систему растворителей C6H14-Et2O, проявляли хроматограммы 5%-ным раствором KMnO4. Элементный анализ выполняли с использованием автоматического анализатора ЕА 1110 CHNS-O.
Исходный 1-фенил-2-(фенилсульфанил)-этанон (1) получали взаимодействием тиофенола и 2-бром-1-фенилэтанона по известной методике [17]. Выход продукта после кристаллизации составил 104.6 г (98%).
Асимметрическое окисление фенилфенацилсульфида (1).
а. Смесь 0.031 г (0.11 ммоль) изопропилата титана и 0.073 г (0.22 ммоль) лиганда Г в 10 мл дихлорметана перемешивали 1 ч при комнатной температуре с последующим добавлением 1.9 мл (1.1 ммоль) дистиллированной воды. Температуру понизили до 0°С и добавили 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1, через 5 мин по капле добавили 0.86 мл (2.2 ммоль) СНР в толуоле (2.55 моль/л). Конечную смесь перемешивали 16 часов при 0°С. Реакционную смесь выливали в раствор 3 г (10.8 ммоль) гептагидрата сульфата железа и 1 г (4.8 ммоль) лимонной кислоты в 30 мл воды, 15 мл 1,4-диоксана и 25 мл диэтилового эфира и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорме-таном (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1 (25 мл), сушили MgS04, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. После колоночной хроматографии получили 0.82 г (76%) соединения 2. [а]д - 12.1 (с 1.0, ЕЮН), энантиомер-ный избыток 59%.
б. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 9,1 мл (1.1 ммоль) С102 в толуоле (0.12 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг)4, 0.073 г (0.22 ммоль) лиганда Г и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.85 г (79%) соединения 2. [а]0 + 14 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток 8%.
в. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 0,86 мл (2.2 ммоль) СНР в толуоле (2.55 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг)4, 0.120 г (0.22 ммоль) лиганда ГГ и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.87 г (80%) соединения 2. [а]0 - 8.7 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток 42%.
г. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 9,1 мл (1.1 ммоль) С102 в толуоле (0.12 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг)4, 0.120 г (0.22 ммоль) лиганда ГГ и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.90 г (83%) соединения 2. [а]0 + 5.6 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток 28%.
д. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 0,86 мл (2.2 ммоль) СНР в толуоле (2.55 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг)4, 0.070 г (0.22 ммоль) лиганда ГГГ и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.74 г (69%) соединения
2. [а]в + 2.1 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток 10%.
е. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 9,1 мл (1.1 ммоль) С102 в толуоле (0.12 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг)4, 0.070 г (0.22 ммоль) лиганда ГГГ и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.86 г (80%) соединения 2. [а]в - 9.7 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток
47%.
ж. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 0,86 мл (2.2 ммоль) СНР в толуоле (2.55 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг1)4, 0.073 г (0.22 ммоль) лиганда ГУ и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.74 г (69%) соединения 2. [а]в - 0.2 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток 1%.
з. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 9,1 мл (1.1 ммоль) С102 в толуоле (0.12 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг1)4, 0.073 г (0.22 ммоль) лиганда ГУ и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.82 г (76%) соединения 2. [а]в + 12 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток 6%.
и. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 0,86 мл (2.2 ммоль) СНР в толуоле (2.55 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг1)4, 0.071 г (0.22 ммоль) лиганда У и 1.9 мл (1.1 моль) Н20 в течение 16 ч получили 0.84 г (78%) соединения 2. [а]в + 17.5 (с 1.0, ЕЮН), энантиомерный избыток 84%.
к. Окислением 0.5 г (2.2 ммоль) сульфида 1 9,1 мл (1.1 ммоль) С102 в толуоле (0.12 моль/л) в присутствии 0.031 г (0.11 ммоль) Т1(0Рг1)4, 0.071 г (0.22 ммоль) лиганда У и 1.9 мл (1.1 ммоль) Н20 в течение 16 ч получили 0.90 г (84%) соединения 2.
[a]D - 5.3 (с 1.0, EtOH), энантиомерный избыток 27%.
Работа выполнена при поддержке президента Российской Федерации (программа поддержки ведущих научных школ, грант НШ -4028.2008.3), а также грантом Уральского отделения РАН.
ЛИТЕРАТУРА
1. Morrison J. D. Asymmetric Synthesis. New York. Ed.; Academic. 1983-1984. Vol. 1-5.
2. Davies W., Reider P. J. Chemistry & Industry. 1996. Р. 412-415.
3. Cannarsa M. J. Chemistry & Industry. 1996. P. 314-318.
4. Лоуренс Д. Р., Бенетт П. Н. Клиническая фармакология. М.: Медицина. 1993. 154 с.
5. Jacobsen E. N., Pfaltz A., Yamamoto H. Comprehensive Asymmetric Catalysis. Berlin. Springer-Ferlag. 2000. 204 p.
6. Katsuki T. Synlett. 2003. V. 3. P. 81-297.
7. Nelson A. Angew. Chem. Int. Ed. 1999. 77. P. 1583-1585.
8. Dalko P. L, Moisan L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001. 40. P. 3727-3748.
9. Maruoka K., Ooi T. Chem. Rew. 2003. Vol. 103. N 8. P. 3013.
10. Кучин А.В., Рубцова С.А., Логинова И.В. Изв. АН. Сер. хим. 2001. 3. С. 413-414.
11. Кучин А.В. и др. ЖОрХ. 2000. С. 1873.
12. Кучин А.В. и др. Изв. АН. Сер. хим. 1998. С. 21102111.
13. Belokon Y.N. et al. Hel. Chim. Acta. 2002. 85. Р. 33013312.
14. Дворникова И. А. и др. Изв. АН. Сер. хим. 2004. 6. С. 1270-1274.
15. Jha S.C., Joshi N.N. Tetrahedron: Asymmetry. 2001. Vol. 12. P. 2463-2466.
16. Alessandra L., Bonadies F., Scettri A. Stereoselective Synthesis. 2003. P. 466-468.
17. Синтез сульфидов, тиофенолов и тиолов типа соединений, встречающихся в нефтях. Под ред. Е. Н. Караулова. М.: Химия. 1988. 14 с.
Лаборатория сероорганических соединений
