CC BY
68
УДК 615.281
Хар1в МЛ. 2, астрантка Льв\вський нацюнальнийутеерситет ветеринарногмедицини та бютехнологт Iмет С.З. Гжицъкого, м. Лъвгв, Украта
АНТИБЮТИКИ КЛАСУ ФЕН1КОЛ1В
У статт1 наведено анал1з повгдомлень у лтератур1 стосовно мехатзму дИ' антибютиюв классу феткол1в, и фармакотнетики, можливих шлях1е виникнення антибютикорезистентних форм бактерш. Представлено спектр антимшробног дп феткол1в та захворювання, при яких дат антибютики е ефективними. А також наведет вгдомостг про препараты цъого класу антимжробнихречовин, що застосовуютъся умедичншпрактищ.
Фетколи - клас антиб1отиюв широкого спектру антимшробног дп, що даютъ нов/ перспективы лшування тварин в/д тфекщи практично будъ-яког локал1зацп з прогнозованим високим клшчним ефектом. Враховуючи високу ефективтстъ феткол1в щодо профыактики та лшування захворюванъ, з метою розширення асортименту антимшробних засоб1в / зниження гх вартост1 постшно розробляютъся та впроваджуютъся у виробництво нов/ препарати з високою антимжробною д1ею. Одним гз таких препарат1в фетколового ряду, який розроблено та впроваджено у виробництво е флоргкол. Перспективним та основним етапом зарозробки нового препарату е вивчення иого токсичност1, з врахуванням бюхгмгчних, гематолог1чних, г1столог1чних, морфологгчних змт в оргатзм1лабораторнихтварин.
Ключов1 слова: фетколи (амфетколи), мехатзм дп, спектр активност1, фармакоюнетика, резистенттстъ бактерш, поб1чна дгя, хлорамфеткол, синтомщин, т1амфентол.
УДК 615.281
Харив М.И., аспирантка Львовский националъныйуниверситет ветеринарноймедицины и биотехнологий имени С.З. Гжицкого , г. Львов, Украина
АНТИБИОТИКИ КЛАССА ФЕНИКОЛИВ
В статье предаставлено анализ сообщений в литературе относительно механизма действия антибиотиков класса фениколив, их фармакокинетики, возможных путей возникновения антибиотикорезистентных форм бактерий. Представлены спектр антимикробного действия фениколив и заболевания, при которых данные антибиотики эффективны. А также приведены сведения о препаратах этого класса антимикробных веществ, применяемых в медицинской практике.
Фениколы - класс антибиотиков широкого спектра антимикробного действия, дают новые перспективы в лечении инфекций практически любой локализации с прогнозируемым высоким клиническим эффектом. Учитывая высокую эффективность фениколив по профилактике и лечению заболеваний, и для расширения ассортимента антимикробных средств и снижения их
2 Науковий кер1вник професор Буцяк В.1.
331
стоимости постоянно разрабатываются и внедряются в производство новые препараты с высокой антимикробным действием. Одним из таких препаратов фениколового ряда , который разработан и внедрен в производство является флорикол. Перспективным и основным этапом при разработке нового препарата является изучение его токсичности, с учетом биохимических, гематологических, гистологических, морфологических изменений в организме лабораторных животных.
Ключевые слова: фениколы ( амфениколы ), механизм действия , спектр активности, фармакокинетика, резистентность бактерий, побочное действие, хлорамфеникол, синтомицина, тиамфеникол.
UDC 615,281
Khariv M., graduate student Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies named after SZ Gzhytskiy , Lviv, Ukraine
CLASS ANTIBIOTICS FENIKOLIV
The article predastavleno analysis reports in the literature regarding the mechanism of action of antibiotics fenikoliv class , their pharmacokinetics and possible pathways antibiotic-resistant forms of bacteria . Presented spectrum antimicrobial action fenikoliv and diseases for which data antibiotics are effective. Also provides information on drugs of this class of antimicrobial agents used in clinical practice . Fenikoly - class of broad-spectrum antimicrobial action , giving new perspectives in the treatment of infections in almost any location with high expected clinical effect . Due to the high efficiency fenikoliv on the prevention and treatment of diseases , and to expand the range of antimicrobial agents and reduce their costs are constantly being developed and implemented in the production of new drugs with high antimicrobial activity . One of these drugs fenikolovoho series, which was developed and put into production is florikol. Perspective and milestones in the development of a new drug to study its toxicity, taking into account the biochemical, hematological, histological, morphological changes in laboratory animals.
Key words: fenikoly ( amfenikoly ), mechanism of action, spectrum of activity , pharmacokinetics , bacterial resistance , side effects, chloramphenicol, Synthomycin, tiamfenikol.
Фешколи (амфешколи) - клас антибютиюв широкого спектру антибютично! ди. Перший i единий природний антибютик, що належить до цього класу антимжробних речовин, був видшений групою американських вчених у 1947 рощ i3 культури актиномщета Str. Venezuelae та названий хлорамфешколом.
Даш сполуки мютять в молекул! структуру феншу [1].
Фешколи володшть широким спектром антимжробно! дп, щодо бшьшост1 грампозитивних i грамнегативних аеробних i анаеробних бактерш, хламщш, cnipoxeT i рикетсш. У терапевтичних концентрациях дшть бактерюстатично. Бактерицидна д1я е штамоспециф1чною та виражаеться in vitro у вщношенш лише деяких вид1в м1кроорган1зм1в (Shigella).
332
он он
Фенш ^
CI
а
V
HN
Y^ci
0-
о
Рис.1. Хлорамфешкол
Найбшьш активними е щодо аеробних бактерш групи Enterobacteriaceae (E. Coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersiniapestis, Y. enterocolitica, vibrio cholerae), Haemophilus spp., в тому числ1 Haemophillus influenzae i H. parainfluenzae, Neisseria spp., в тому числ1 Neisseria meningitidis, i анаеробних бактерш -Bacteroides spp., бшьшост1 штам1в Bacteroides fragilis., Fusobacteriun spp.; вщносно грампозитивних аеробних i анаеробних бактерш - Staphylococcus spp., головним чином S. aureus, Streptococcus spp., в тому числ1 S. pyogenes i S. pneumoniae, штами Clostridium perfringes , Peptococcus i Peptostreptococcus spp
Госттальш штами ряду перерахованих грамнегативних бактерш (в першу чергу, з групи ентеробактерш), стшю до Р-лактам1в, амшоглкозид1в, тетрациклмв, можуть бути стшкими до амфешкол1в.
Менш активш вщносно Brucella spp., Legionella spp., Corynebacntrium spp., Listeria monocytogenes, Pseudomonas pseudomallei, Bacillus anthracis, Clostridium spp., Chlamydia spp., вщносно актиномщет1в, деяких вид1в рикетсш, cnipoxeT.
Малоактивш або неактивш вщповщно Pseudomonas aeruginosa, Alcaligenes spp., ряду штам1в Clostridium, Mycobacterium spp., в тому числ1 M. tuberculosis; не дшть на найпростш1, гриби i Bipycn [3].
Встановлення мехашзму антимжробно! дп амфешкол1в стало можливим теля 1960 p., коли в експериментальних дослщженнях Робшом Монро i його колегами був вщкритий ензим що катал1зуе реакцш транспептидаци -пептидилтрансфераза [5].
3 анал1зу повщомлень у л1тератур1 слщ зазначити, що мехашзм антимжробно! дй амфешкол1в детально вивчений.
Фешколи зв'язуються з 50S субодиницею рибосоми бактер1ально! кл1тини. Це зв'язування е специф1чним. 1снують доводили того, що стерео1зомери хлорамфешколу не зв'язуються з рибосомами i не пригшчують синтез бшка.
Антибютики шпбують стадш переносу полшептидного ланцюга вщ тРНК, що зв'язана з П-сайтом на шшу амшоацил-тРНК зв'язану з А-сайтом. Ця реакщя катал1зуеться ензимом пептидилтрансферазою. Зв'язуючись з 50S субодиницею рибосоми, амфешколи блокують трансферазну дшянку
[3].
333
амшоацильного (А) сайту I таким чином унеможливлюють взаемодш м1ж ензимом пептидилтрансферазою 1 субстратом у дшянщ А - сайту, запобшають утворенню полшептидного зв'язку. Синтез полшептидного ланцюга у даному випадку е неможливим. В результат! у кл1тинах бактерш, чутливих до хлорамфешколу, вщбуваеться накопичення вшьних амшокислот I видшення 1х у навколишне середовище [4].
Large Subijnit
IRNA binding siles
Reí>ti<íe bono c^tatylic sitó
Cihloram phe-nicol
Рис.2. Мехашзм дн хлорамфенжолу
Цжавим е те, що антибютики групи фешкол1в, завдяки своерщному мехашзму ix дп, е «инструментом» дослщження контролю i регуляци синтезу нуклешових кислот, боздатш виб1рково виключатисинтез бшка [1].
Проникнення фешкол1в в середину кл1тини здшснюеться через зовшшню мембрану бактерш. Стутнь накопичення препарату в кл1тиш залежить i вщ виду мшрооргашзму, тому показник проникнення препарату (вщношення внутр1шньокл1тинно! концентраци до позакл1тинно!) може коливатися у широких межах. Процес виведення антибютиюв i3 кл1тин - бактерш здшснюеться так званими бшками-ноЫями [6].
Антибактер1альний ефект фешкол1в пщвищуеться за сумюного застосування ix i3 тетрациклшом або еритромщином. Описаний антагошзм з гентамщином in vitro, що пояснюеться блокуванням швидкого бактерицидного ефекту гентамщину. При сумюному застосуванш амфешкол1в з Р-лактамними антибютиками in vitro спостершаеться синерпчний ефект, що пов'язано з пригшченням фешколами синтезу ензиму Р-лактамази [3].
EioxiMi4Hi властивост1 фешкол1в характеризуються доброю бюлопчною доступшстю, нер!вном!рним об'емом розподшу тканинах, середшм зв'язуванням i3 бшками кров1, малим перюдом нашввиведення, практично повним метабол1чним перетвореннями в оргашзм1 [10].
Фешколи добре i майже повшстю всмоктуеться теля прийому всередину. Бюдоступшсть антибютиюв сягае 80-ти % i вище. Препарати виявляються у кров! вже через 30 хв. теля введения, максимум концентраци досягаеться через 2-3 год.
ЛЗ розподшяються в орган1зм1 швидко, але нер1вном1рно залежно вщ тканини i органу. Найбшьша концентрация препарата створюеться в печшщ, нирках, значно менша - в тканинах мозку. Об'ем розподшу - близько 0,6 л/кг.
334
Проникнення фешкол1в у тканини {рщини оргашзму вщбуваеться шляхом пасивно! дифузп через стшку капшяр1в. Активний транспорт встановлено лише у нирках [3].
Фешколи проникають через гематоенцефал1чний бар'ер та грудне молоко. У здорових тварин, в спинномозковш рщиш концентрацп становить 20-50% вщ сироваткових, за меншгтв - 40-90 %, що обумовлено збшьшенням дози антибютику в дв1чг У сироватщ плоду концентрацп становлять 30-80% вщ концентрацш сироватки кров1 матера в терапевтичних концентращях визначаються у водянистш волоз1 I склопод1бному тЫ, в плевральному випот1, асцитичнш та синов1альнш рщинах, слиш.
Терапевтичш концентрацп залежно вщ способу введения препарату коливаються в межахвеличин 4-10 мкг/мл [3].
Амфешколи зв'язуеться з бшками плазми у дорослих людей на 50-60%, у недоношених I новонароджених - в межах 30 % [7]. Фешколи мають не стабшьну молекулу I практично повшсть (до 90%) метабол1зуються в оргашзмг Бютрансформащя вщбуваеться в печшщ (пщ д1ею глюкуронштрансфераз 1 редуктаз) з утворенням неактивних метаболтв [10].
Препарати повшстю виводяться з оргашзму, в основному, шляхом нирково! екскреци: 5-10% вщ дози у форм1 незмшеного антибютику (клубочкова фшьтращя) I до 80% у вигляд1 неактивних метаболтв (канальцева секрещя). Незначш кшькост1 препарату I метаболтв (1-3%) виводяться з жовчю, з фекал1ями - теля прийому всередину. Микрофлора кишечника гщрол1зуе фешколи, перетворюючи 1х у сполуки позбавлеш антибактер1ально! активное^, що е негативним фактором за лжування кишкових шфекцш [3].
Фармакоюнетика фешкол1в залежить вщ функционального стану нирок I печшки. Враховуючи, що печшка е основним органом, у якому вщбуваеться бютрансформащя, за печшково! недостатност1 змшюеться фармакокшетика фешкол1в [10].
Перюд натввиведення за нормально! функцп нирок становить 3-4 години, за тяжкого порушення функцш нирок виведення дещо сповшьнюеться, I терапевтичш концентрацп в кров1 пщтримуються впродовж 12 годин. Шсля порушення функцп печшки перюд нав1виведення тривае 5-11 годин [3].
Щодо резистентност1 бактерш до амфешкол1в - вщзначають декшька мехашзм1в И виникнення. Найчастше стшкють розвиваеться у ентеробактерш (20-60%), значно рщше у меншгокоюв, нейсерш, грам-позитивних коюв ( 0,25-1 %). Р1вень резистентност1 знаходиться в прямш залежност1 вщ широти використання та тривалост1 застосування ЛЗ у вщповщних регюнах краши.
Одним ¿з мехашзм1в виникнення резистентност1 бактерш до фешкол1в е генш мутацп. Внаслщок таких мутацш змшюеться структура бшка мшеш, на яку д1е антибютик I 1хня взаемод1я стае неможливою.
Однак частше всього стшккть мае не хромосомну природу I передаеться плазмщами, що мають гени стшкост1 до антибютиюв. Даний феномен називаеться «шфекцшною спадковктю».
Бюх1м1чш мехашзми стшкост1 полягають у зниженш проникност1 зовшшньо! мембрани бактерш у зв'язку з пошкодженням трансмембранних канал1в чи лшопол1цукридного шару або пов'язаш з1 здатшстю стшких мжрооргашзм1в виробляти ензими, яю шактивують антибютики. Зокрема, стшюсть до хлорамфешколу пояснюеться здатшстю бактерш виробляти ензим
335
хлорамфенкол-транацетилазу, який порушуе структуру хлорамфешколу в результат! чого останнш стае неактивним [8].
Амфешколи малотоксичш антибютики. Максимально переносима доза хлорамфешколу для мишей за перорального введения становить 1500 мг/кг; ЛД50 при внутршньовенному введенш становить 160 мг/кг.
Фешколи порушують функцш оргашв кровотворення. 1нколи трапляеться лейкопешя. До числа поб1чних ефект1в вщносять загальнотоксичну дш на оргашзм: вщсутшсть апетиту, нудота, блювота. Зрщка спостершаються алерпчш реакци. Амфешколи порушують баланс нормально! мшрофлори травного тракту, що може стати причиною супершфекцш [3].
У медичнш практищ застосовуються три препарата антимкробних речовин цього класу:
1. Хлорамфешкол - природний антибютик, мае 2 асиметричш атоми карбону, тому теоретично можливе кнування 4-ох стерео1зомер1в. Однак, лише природний антибютик у форм1 D--тpeo-cтepeoiзoмepy волод1е антимшробною актившстю. Синтетичш аналоги антибютику назван! левомщетином та иамфешколом. 1з бактер1альних оргашзм1в стшкими до нього е синьогншна паличка та клостриди. Цей антибютик е ефективним при сальмонельозах, дизентерп, кол1ентеритах, бактер1альних меншптах, пневмонп, стафшококових шфекщях, бруцельоз1, трахом^ орштозах.
2.Синтомщин - рацем1чний препарат: сум1ш л1во- \ правообертаючих ¿зомер1в хлорамфешколу. Антимшробною актившстю волод1е лише л1вообертаючий ¿зомер. За спектром антимшробно! дп \ основними фармакокшетичними характеристиками не вщр1зняеться вщ левомщетину, однак останнш проявляе у 2 рази вищу активнють \ вщповщно сильшший терапевтичний ефект [1].
3. Т1амфешкол е метил-сульфоншьним аналогом хлорамфешколу, \ волод1е под1бною актившстю до останнього. Однак, його антибактер1альна д1я в 3-5 раз1в бшьш ефективна. Шсля прийому т1амфешколу школи не вщзначалося апластично! анеми - поб1чного ефекту, властивого хлорамфешколу. У багатьох крашах застосовуеться у ветеринара, а також у клЫчнш практищ в ряд1 аз1атських { европейських кра!н [2].
Показаниям до застосування амфешкол1в у клмчнш практищ е широкий спектр антимшробно! дп та здатшсть 1х швидко створювати терапевтичну концентрацию в органах { тканинах.
КлЫчними перевагами фешкол1в перед антибютиками шших груп е висока бюлопчна доступшсть, широкий спектр антимшробно! дп, висока терапевтична ефектившсть та низька токсичшсть.
Фешколи з усшхом застосовують за сальмонельоз1в, кол1бактерюз1в, дизентерп, бактер1альних меншгтв, пневмонш, стафшококових шфекцш, бруцельоз1, орштозах, гншних шфекщях, перитоштах та шших захворюваннях, викликаних бактер1ями чутливими до фешкол1в.
Ефективним е поеднання фешкол1в з макролщами та сульфаншамщами
[9].
Висновки. Фешколи - клас антибютиюв широкого спектру антимшробно! ди, що дають нов1 перспективи в лшування шфекцш практично будь-яко! локал1зацп з прогнозованим високим клмчним ефектом. Враховуючи високу ефектившсть фешкол1в щодо профшактики та
336
л1кування захворювань, та для розширення асортименту антимжробних засоб1в i зниження i'x вартост1 постшно розробляються та впроваджуються у виробництво HOBi препарати з високою антимжробною д1ею. Одним i3 таких препарат1в фешколового ряду, який розроблено та впроваджено у виробництво е флоршол. Перспективним та основним етапом при розробщ нового препарату е вивчення його токсичност^ з врахуванням бюх1м1чних, гематолопчних, пстолопчних, морфолопчних змш в оргашзм1 лабораторних тварин.
Л1тература
1. Смирнов В.В., Василевская И.А., Резник С.Р. Антибиотики. - К.: Вища шк. Головное изд-во, 1985.-191с.
2. Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Вюлин Б.В. и др. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны А72 в ветеринарии: Справочник - М.: Агропромиздат, 1988. - 233с.
3. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия (справочник). - 4-е изд., перераб. Идоп.-М.: Медицина, 1982.-496с.
4. Barragzy T. Antibiotics in veterinary practic. //J. Vet. News. -1992, 14, -p. 27-40.
5. Gu Z, Harrod R, Rogers EJ, Lovett PS (June 1994). "Anti-peptidyl transferase leader peptides of attenuation-regulated chloramphenicol-resistance genes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12): 5612-6.
6. Hor S., Guay D.P., Opsahl J.A. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1990; 12: -p. 2436-2438.
7. Rajchgot P, Prober C, Soldin S, Golas C, Good F, Harding L, MacLeod S "Chloramphenicol pharmacokinetics in the newborn». Developmental Pharmacology and Therapeutics. 1983, 6(5):305-314.
8. Созыкин Ю.О., Швец A.B., Иванов В.П. Антибиотикорезистентность и системы активного выброса ксенобиотиков у бактерий //Антибиотики и химиотерапия. 1999. -Т. 44, № 9. -С. 3-6.
9. Powell DA, Nahata MC "Chloramphenicol: new perspectives on an old drug». Drug Intelligence & Clinical Pharmacy. 1982, 16(4):295-300.
10. Professor J. Desmond Baggot. Clinical Pharmacokinetics in Veterinary Medicine. April 1992, Volume 22, Issue 4, pp 254-273.
Рецензент - д.вет.н., професор Гуфрш Д.Ф.
337
