CC BY
54
В. А. Цинзерлинг
ВЗГЛЯДЫ Н. И. ПИРОГОВА НА ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ПРОЦЕССАХ В СВЕТЕ СОВРЕМЕННЫХ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ
ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Среди разнообразных вопросов, интересовавших Н. И. Пирогова, значительное место занимает воспаление, особенно при столь распространенных в то время хирургических инфекциях. Воспаление относят к важнейшим биологическим процессам, известным с глубокой древности, ему посвящено весьма значительное число работ, выполненных специалистами разного профиля, многочисленные руководства и монографии. Но уже в XIX в. для многих было очевидно, что представления классиков древней медицины, сформулировавших признаки воспаления как rubor, tumor cum calore et dolore et functio laesa, нуждаются в коррекции. Н. И. Пирогов, обсуждая проблему воспаления, ставил вопросы, которые в настоящее время не могут не привлекать внимания: «...не в праве ли мы вообще сомневаться, существует ли воспаление как патологический процесс sui generis со своими особенными патологическими признаками? Не называем ли мы одним и тем же именем несколько процессов, сходных между собой только одною стороною или тем, чем сходны все органические процессы между собой? Или наоборот, не различаем ли мы под именем воспаления — вовсе без нужды и без всякого логического основания — процесс в сущности тождественный с многими другими органическими процессами?» Крупнейший отечественный патолог И. В. Давыдовский, комментировавший многие разделы собрания сочинений Н. И. Пирогова в 1961 г., писал: «Пирогов был прав. Прав он оказался и сейчас, поскольку под воспалением скрываются действительно разнокачественные процессы. Количество таких процессов за истекшие 90 лет даже выросло, если принять во внимание необозримое поле так называемого серозного воспаления и продуктивное воспаление с формированием гранулем. И действительно, что общего между гранулемой и экссудативным воспалением?» Прошло еще почти 50 лет. Вместе с тем, несмотря на лавинообразный поток информации, касающейся многих тонких механизмов, ряд общих вопросов по-прежнему далек от разрешения. Однако практически во всех учебниках и руководствах сохранились определения воспаления, которые подвергали критике еще Н. И. Пирогов и И. В. Давыдовский. В настоящей статье на основании литературных и собственных данных критически анализируются многие общепринятые взгляды на воспаление.
Общепринятое определение воспаления. Наиболее часто воспаление определяют как типовой общепатологический процесс, развивающийся в васкуляризированных органах и тканях в ответ на любое местное повреждение в виде поэтапных изменений микроцир-куляторного русла, крови и стромы органа или ткани, направленных на локализацию, разведение, изоляцию и устранение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани. Как правило, подчеркивают стереотипность и автохтонность
© В. А. Цинзерлинг, 2010
воспаления. Очень часто цитируют Гиппократа и Цельса. Работ, посвященных воспалению, выполненных на клиническом или экспериментальном материале с позиций инфекциониста и патологоанатома, сравнительно мало.
Вместе с тем опыт многолетнего изучения инфекционной патологии и, следовательно, воспаления при ней свидетельствует о том, что в классические представления должны быть внесены серьезные коррективы. Прежде всего, латинская терминология, сформулированная Цельсом и дополненная Вирховым, касается только ограниченного числа вариантов воспалительных реакций, в первую очередь нагноительных процессов в коже. Большинство реально встречающихся наблюдений воспаления инфекционной природы частично или полностью не подпадают под это определение. Серьезные сомнения вызывает и стереотипизм воспаления. Если бы он был абсолютным, то само существование клинической, микробиологической и морфологической диагностики было бы лишено практического смысла. Определенные сомнения, особенно в инфекционной практике, вызывает автохтонность воспаления, согласно которому, оно, раз начавшись, протекает через все стадии, до конца, независимо от продолжения действия вызвавшей его причины. Еще в работах, выполненных более 50 лет тому назад, было убедительно показано, что лечение инфекционных процессов антибиотиками приводит к изменению структурных проявлений воспаления. Многолетний мульдисциплинарный опыт также свидетельствует о том, что успешная этиотропная терапия является залогом излечения, о котором с морфологических позиций мы судим, прежде всего, по исчезновению или резкому уменьшению воспалительных явлений. В настоящее время позиции сторонников традиционных взглядов серьёзно поколеблены не только фактом активной роли ряда клеток, прежде всего макрофагов, как в воспалительных, так и иммунных реакциях, но и бурно развивающимися представлениями о диффузной иммуноэндокринной системе.
Особенности воспаления в разных возрастных группах, органах и тканях. С сожалением можно отметить, что данных об особенностях воспалительных реакций в разных возрастных группах, в разных тканях и при разном состоянии иммунитета, очевидно, недостаточно. Наиболее распространены представления, что у плодов отсутствует экссудативная фаза воспаления, но имеют место только альтеративные и пролиферативные изменения. Действительно, признаки гнойного воспаления при внутриутробной гибели плода, как правило, не определяются. Но нам приходилось видеть пневмонию с резко выраженной нейтрофильной инфильтрацией у выкидыша уже на 22-й неделе гестации. Можно предполагать, что редкость гнойного воспаления у этого контингента может быть объяснена крайней редкостью попадания в организм плода гноеродной микрофлоры, вероятность инфицирования которой резко возрастает только после вскрытия околоплодных оболочек. Во многих источниках совершенно справедливо подчеркивается тенденция к генерализации воспалительных реакций у новорожденных, особенно недоношенных детей, однако она чаще не получает полного объяснения. Существуют также единичные исследования, постулирующие меньшую остроту острых воспалительных реакций у лиц старческого возраста и при иммунодефицитах, но точные механизмы этого феномена остаются не вполне ясными. Есть предварительные данные о меньшей выраженности экссудативной реакции при инфекционном эндокардите на фоне ВИЧ-инфекции.
Наконец, практически не рассматривается вопрос об особенностях течения воспаления в разных органах, хотя очевидно, что они не могут не иметь место. Действительно, невозможно себе представить, чтобы воспаление в плаценте и ткани головного мозга протекало «стереотипно». К сожалению, работ, специально посвященных этим вопро-
сам, практически нет. Нами были ранее обобщены некоторые особенности воспаления в головном мозге.
Альтерация при воспалении. Нельзя игнорировать и некоторые общие закономерности, которые присущи как воспалению вообще, так и связанному с биологическими возбудителями в частности.
Первой фазой воспаления принято считать альтеративную. На практике в большинстве случаев, если экссудация не подавлена, мы имеем дело с альтеративно-экссудативной реакцией, которая наиболее характерна для острых инфекционных заболеваний или обострения хронических.
При воспалении инфекционной природы первичная альтерация связана, прежде всего, с действием размножающегося возбудителя. Если в случае некоторых бактериальных инфекций механизмы развития некрозов очевидны (соответствующие токсины и протеазы стафилококка, стрептококка, синегнойной палочки), то во многих других ситуациях причины альтеративных изменений остаются не вполне ясными. Наиболее наглядным примером является некротический герпетический энцефалит. Общеизвестно, что вирус герпеса не обладает цитолитическими свойствами, механизмы быстрого развития крупнофокусных вторичных некрозов неясны, но раннее назначение противовирусных препаратов имеет бесспорный куративный эффект.
Очень своеобразным и не до конца понятым примером первичной альтерации является поражение головного мозга при криптококкозе, связанное чаще всего с Cryptococcus neoformans и характеризующееся формированием микрокист. Микрокисты сдавливают окружающую мозговую ткань, не вызывая, как правило, воспалительной реакции. Однако это во многом зависит от вирулентности возбудителя. Чем менее вирулентен возбудитель, тем в большей степени вокруг формируется гранулема; чем более вирулентен, тем в большей степени подавляется воспалительная реакция и происходит лизис тканей мозга.
Весьма важное значение имеют и альтеративные изменения вторичной природы. Наибольшее значение среди них в условиях гнойного воспаления имеют гидролитические лизосомальные ферменты нейтрофильных лейкоцитов (нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы), которые могут освобождаться как при их дегрануляции, так и при их гибели. При многих вирусных инфекциях некротические изменения связаны с аутоиммунными механизмами. Наиболее хорошо они изучены на примере некрозов при вирусном гепатите В. Степень выраженности альтеративных изменений прямо коррелирует с лимфоцитарной инфильтрацией, представленной, прежде всего, супрессорами и естественными киллерами. Вместе с тем нельзя не отметить, что одновременно происходит и активация апоптоза. Подробно изучены механизмы антителозависимой и независимой цитотоксичности, однако их значение в реальной клинической практике еще нуждается в дальнейшем изучении. В некоторых случаях мы можем связывать некрозы и с тромбозом кровоснабжающих данный участок сосудов, как, например, это имеет место при клебсиеллезных пневмониях. Достоверно судить о реальной роли других широко обсуждаемых в научной литературе механизмов трудно. Уместно упомянуть о вероятной роли гиперпродукции а- и ,3-фракций ФНО (TNF) макрофагами и лимфоцитами, IL-1 и других лимфокинов, выделением в ходе метаболизма в участке воспаления свободных кислородных радикалов и оксида азота, повреждающего действия продуктов дегрануляции тучных клеток, эозинофилов.
Вторичная альтерация собственных тканей является побочным эффектом микро-боцидных реакций макроорганизма. Вместе с тем известны защитные реакции, которые обладают даже свойствами цитопротектора для собственных клеток, например
продукция лактоферрина, содержащегося преимущественно в специфических гранулах нейтрофильных гранулоцитов, который приводит к недостаточности необходимых для жизнедеятельности бактерий ионов железа.
Во многих случаях мы можем наблюдать и реакции со стороны макроорганизма, направленные на деградацию и элиминацию собственных поврежденных тканей. Наиболее известна функция «уборщика» для тканевых макрофагов. Кроме того, аналогичную роль, вероятно, играют и аутоантитела. В настоящее время показано, что появление аутоантител к париетальным клеткам желудка не только является прерогативой аутоиммунного гастрита, ассоциированного с пернициозной анемией, но и сопровождает иммунопатологические процессы, развивающиеся при длительном течении хелико-бактерной инфекции и / или персистенции воспаления в отсутствие возбудителя.
Спорным как в теоретическом, так и сугубо практическом плане является вопрос о границе воспаления: где кончается альтерация в чистом виде и начинается воспаление с минимально выраженной экссудативной реакций. Является ли скопление криптококков в мягких мозговых оболочках или в веществе головного мозга умершего от ВИЧ-инфекции с минимальной клеточной реакцией менингитом и энцефалитом? Можно ли говорить о воспалении при медленных нейроинфекциях? Представляется, что универсального ответа на эти и многие другие аналогичные вопросы быть не может, и специалисты должны стремиться к мультидисциплинарному консенсусу. Полагаем, что существование термина «преимущественно альтеративное воспаление» оправданно.
Экссудация при воспалении. В качестве важнейших компонентов воспаления принято рассматривать сосудистые реакции — первичный спазм, затем артериальное и венозное полнокровие с селективным повышением сосудистой проницаемости. Следует отметить, что эти реакции в реальной жизни далеко не всегда бывают выражены столь отчетливо, как в патофизиологических экспериментах. Многими авторами признается, что механизмы артериальной гиперемии могут быть различными и связанными как веществами, продуцируемыми самими микроорганизмами, освобождением вазоди-лятаторных медиаторов воспаления, так и нейрогенными механизмами. Говоря о повышении проницаемости сосудистого русла, приводящей к экссудации, как элементов плазмы, рассматриваемых как серозная жидкость, так и клеток, следует особо подчеркнуть выраженную избирательность этого процесса. Несмотря на то, что, начиная с работ Карла Рокитанского, патологи хорошо знают о существовании серозного, гнойного, фибринозного, гнилостного, геморрагического и многочисленных вариантов смешанного экссудата и успешно используют эти наблюдения в практической диагностике, точные объяснения причин формирования того или иного экссудата в конкретной ситуации зачастую отсутствуют. В отдельных случаях все же приходится сталкиваться с мнением, что «настоящее» воспаление требует обязательной инфильтрации ней-трофильными лейкоцитами. Так, на этом основании иногда отрицают наличие вирусных пневмоний. В настоящее время очевидно, что попытки связать быстрое развитие фибринозно-гнойного воспаления при крупозной пневмонии с реакцией гиперчувствительности немедленного типа не имеют достаточных оснований.
В последнее десятилетие в изучении патогенеза основное внимание уделяется механизмам клеточной экссудации при остром воспалении. При этом принято выделять три этапа: маргинацию (краевое стояние), диапедез и хемотаксис. На смену прежних, во многом умозрительных, биофизических теорий пришли представления о селекти-нах и интегринах, которые представляют собой многочленные семейства. В последнее время показано, что под воздействием разных стимулов (микроорганизмов) происхо-
дят реакции различного рода. Так, L-селектин ^АМ1, CD62L) обусловливает марги-нацию нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов; Р-селектин ^МР-140, CD62P) связан с маргинацией нейтрофилов, моноцитов, адгезией тромбоцитов; Е- селектин (ELAM-1, CD62E) связывают с маргинацией нейтрофилов, моноцитов, NK-клеток. Среди гетеро-мерных трансмембранных белков интегринов, опосредовающих прикрепление клеток к субстрату и ответственных за поздние стадии адгезии, выделяют не менее 18 субъединиц. Остается неясным, все ли они участвуют в каждой воспалительной реакции или имеют некую специфику. Вероятно, здесь и лежит объяснение различий экссудата при разных инфекционных процессах.
Фагоцитоз при воспалении. Презентация антигенов. Важнейшим компонентом воспаления со времен классических работ И. И. Мечникова по праву считается фагоцитоз, который в настоящее время принято рассматривать как вариант рецепторного эндоцитоза. Участниками фагоцитоза являются многие клетки. Наиболее подробно изучен фагоцитоз макрофагов, как циркулирующих, так и тканевых (клеток Купфера, альвеолярных макрофагов, микроглии, клеток Кащенко—Гофбауера) и ней-трофильных лейкоцитов. L. АвсЬэй' в Германии, а его ученик Н. Н. Аничков в России вместе с многочисленными сотрудниками подробно изучили так называемую ре-тикулоэндотелиальную систему, которую в начале 70-х годов XX в. было предложено переименовать в «систему мононуклеарных фагоцитов». К сожалению, большинство ученых, изучавших этот вопрос в эксперименте, с биологическими возбудителями не работало.
В настоящее время в центре внимания исследователей находятся дендритные клетки (ДК), представляющие собой систему гетерогенных антигенпрезентирующих (анти-генпредставляющих) клеток, морфология, фенотип и функции которых претерпевают значительные изменения в процессе дифференцировки из гематопоэтических СD34+-клеток — предшественников костного мозга. На первом этапе незрелые ДК циркулируют в крови, затем проникают в периферические ткани, где приобретают способность к захвату и процессингу антигенов. В дальнейшем ДК мигрируют в лимфатические узлы, презентируют пептидные фрагменты антигенов с молекулами I и II классов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) Т-лимфоцитам, индуцируя иммунный ответ.
ДК кожи были описаны Лангергансом в 1868 г. В 1973 г. ДК впервые обнаружены в селезенке и периферических лимфатических узлах мышей. По имеющимся данным, эти клетки могут быть миелоидного и лимфоидного происхождения. Различают интерстициальные ДК, локализующиеся в сердце, печени, почках, кишечнике и дыхательных путях; клетки Лангерганса, расположенные в коже и слизистых оболочках; ДК мозгового слоя тимуса и Т-клеточных зон периферических лимфоидных органов. ДК крови и лимфатических узлов, так называемые «завуалированные» клетки, представляют собой округлые клетки с множественными, хорошо развитыми и разветвленными цитоплазматическими отростками.
ДК, расположенные в коже и в слизистых оболочках, способны поглощать экзогенные антигены посредством пиноцитоза и называются «незрелыми». После этого ДК созревают, теряя способность к поглощению и процессингу антигенов и приобретая способность к миграции в региональные лимфатические узлы, где они презентируют антигены Т-лимфоцитам.
В процессе дифференцировки ДК снижается их способность к пиноцитозу и выполнению антимикробных функций параллельно со значительным увеличением молекул ГКГС, что способствует появлению функций эффективной презентации антигенов.
ДК очень богаты молекулами I и II класса ГКГС, а также ко-стимулирующими и адгезивными молекулами и в связи с этим более эффективны по сравнению с другими антигенпредставляющими клетками — макрофагами и В-клетками.
Основной функцией ДК является их уникальная способность презентировать антигены не только «наивным» Т-лимфоцитам (зрелым покоящимся Т-лимфоцитам, еще не прошедшим этап антиген-зависимой дифференцировки), но и праймированным Т-клеткам памяти в паракортикальных зонах вторичных лимфоидных органов, а также В-лимфоцитам. Это свойство ДК, несомненно, определяет их важную роль в инициации иммунного ответа.
Первичные и вторичные В-клеточные фолликулы содержат фолликулярные дендритные клетки (ФДК), которые могут поглощать «интактный» антиген и сохранять его в течение длительного времени. ФДК презентируют антиген В-клеткам, способствуя созреванию антител, развитию гуморального иммунного ответа и формированию иммунной памяти.
ДК экспрессируют ряд патоген-распознающих рецепторов (pathogen-recognition receptors (PRRs)), включая Toll-like-рецепторы (TLRs) и С-тип лектинов, способных распознавать молекулярную структуру, экспрессируемую патогенами. Каждый рецептор распознает конкретные патогенные компоненты, такие как липопротеиды, липополиса-хариды или бактериальные ДНК. Рецепторы передают информацию о взаимодействии патогена с ДК через внутриклеточные сигнальные каскады, тем самым вызывая соответствующие клеточные процессы, приводящие к созреванию дендритных клеток и индукции воспалительных цитокинов. С другой стороны, С-тип лектинов распознает конкретные углеводные структуры, которые всегда присутствуют на клеточной стенке патогенной микробиоты, и нейтралирует их для растворения в лизосомах с целью дальнейшей обработки антигена и презентации ДК. Кроме того, С-тип лектинов распознает собственные углеводные структуры гликопротеидов, тем самым участвуя в толерантности к своим антигенам, становясь посредником межклеточных процессов, таких как межклеточные сигналы, клеточная адгезия и миграция.
В зависимости от локализации и дифференцировки тканей организма ДК специализируются для реагирования со специфичными микроорганизмами путем выработки различных наборов TLRs и С-типа лектина. В настоящее время описано достаточно большое количество С-типов лектинов, к примеру, рецептор к маннозе (CD 206), DEC205 (CD205), DC-SIGN (CD209), DC антиген 2 крови (BDCA2), дектин-1, иммунорецептор ДК (DCIR), DC-ассоциированный лектин (DCAL1), рецептор C-типа лектина 1 (CLEC1), специфический Лангерганс-клеточный C-тип лектина (Langerin, CD207) и DC-асиалогликопротеин рецептор (DC-ASGPR) j макрофагальный галактоза N-ацетил-галактозамин специфический лектин 1 (MGL1).
Для многих С-типов лектинов были показаны функции рецепторов антигенов. Интересно отметить тот факт, что для ДК моноцитарного происхождения и интерстициальных ДК характерно большое разнообразие С-типов лектинов, при этом ДК, выделенные из крови и клетки Лангерганса, обладают только несколькими типами. Последние специфически экспрессируют Лангерин, а плазмоцитоидные клетки экспрессируют BDCA2 и дектин-1. В частности, С-тип лектинов экспрессируются незрелыми ДК в коже и слизистых оболочках.
С-тип лектина DS-SIGN (DC-specific intercellular adhesion molecule-grabbing noninte-grin), который участвует в захвате различных патогенов, экспрессируется дермальны-ми ДК, а также интерстициальными ДК в слизистых оболочках легких, кишечника, шейки матки, плаценты, а также в лимфатических узлах.
От вида патогенного микроорганизма, которого распознают ДК, в значительной степени зависит, по какому типу пойдет развитие иммунного ответа — по Th1-типу (преимущественно по клеточно-обусловленному с повышением уровня ИЛ-2, ИФН-гамма и ФНО-альфа) или №2-типу (преимущественно по антитело-обусловлен-ному с повышением уровня ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10), а также возможность развития толерантности.
В последнее время внимание многих исследователей привлекают и два новых варианта иммунного ответа, связанных с вновь открытыми популяциями Т-хелперов (CD4+) — Th17 и iTh reg. Основным эффектом первого из них является нейтрофильная инфильтрация. Эффект второй популяции направлен на ограничение воспалительных реакций, что способствует персистенции различных возбудителей. Нельзя не отметить, что эти данные окончательно дезавуируют представления о принципиальных отличиях воспаления и иммунного ответа.
Для сближения фагоцита и фагоцитируемого объекта необходимо участие хемоат-трактантов. Среди них важнейшее место занимают микроорганизмы и их продукты, в частности пептиды, содержащие N-формил-метионин, встречающийся у большинства патогенов. Хемоаттрактивный эффект на нейтрофил оказывают также липополисахи-риды микробных стенок. В качестве других хемоаттрактантов описывают также компоненты системы комплемента, продукты повреждения и метаболизма клеток, медиаторы воспаления, иммунные комплексы и иммуноглобулины. Однако сравнительных данных об их удельном вкладе в различных реальных ситуациях нет. Механизм движения клеток воспалительного экссудата (локомоции) по отношению к нейтрофилам и макрофагам неплохо изучен и связывается с кальций-чувствительными и сократительными белками — актином, миозином, филамином, профилином, гельзолином и кальмодулином. Неодинаковое количество различных хемоаттрактивных рецепторов на нейтрофилах и макрофагах имеют значение для разного состава экссудата, в том числе на разных сроках воспалительного процесса.
В настоящее время сложились представления и о паттернах (pathogen associated molecular pattern), которые определяются у многих возбудителей и быстро распознаются клетками, обеспечивающими врожденный иммунитет (нейтрофилы, фагоциты, NK-клетки и др.).
Некоторые объекты (многие бактерии) распознаются фагоцитами непосредственно, но большинство микроорганизмов нуждается в опсонизации. В этой роли могут выступать иммуноглобулины IgG1, IgG3, IgM, IgE. Известна также роль фракции комплемента C3b, С-реактивного белка. Отсутствие бактерицидного действия нейтрофиль-ных лейкоцитов при гнойном менингите связывают именно с дефектами опсонизации бактерий за гематоэнцефалическим барьером, но точных данных в этом отношении в литературе нет.
Важное значение придается активации фагоцитов, которая происходит как вследствие фагоцитоза, так и под воздействием лейкокининов, например тафтсина, секре-тируемого преимущественно макрофагами селезенки. Этот тетрапептид способствует также активности Т-лимфоцитов и потенцирует действие гормонов гипофиза. При попытке фагоцитоза чрезмерно крупного объекта наблюдается фрустрированный фагоцитоз, сводящийся либо к орошению объекта и окружающих тканей «цитотоксическим коктейлем», либо к формированию «гигантской клетки инородных тел». В деградации объекта фагоцитоза главную роль играют кислород-зависимые цитотоксические механизмы. Следует отметить, что очень многие микроорганизмы (микобактерии, сальмонеллы, гистоплазмы и другие грибы, микоплазмы, хламидии ) закономерно способны
сохранять свою жизнеспособность в макрофагах, которые в ряде ситуаций исполняют роль «троянского коня».
Противовоспалительные механизмы. Окончание воспалительной реакции частично обусловливается действием эндогенных противовоспалительных медиаторов. К ним относят прежде всего гепарин, освобождаемый из гранул тучных клеток, эозинофи-лов и базофилов, а также синтезируемый макрофагами и фибробластами. Кроме ин-гибиции многих воспалительных реакций гепарин является и «строительным компонентом» для основного межклеточного вещества соединительной ткани. Сходным происхождением и свойствами обладают хондроитин-сульфаты. Противовоспалительным эффектом обладает также аденозин, образующийся при распаде АТФ и пуриновых оснований. К числу противовоспалительных медиаторов принято относить и многие другие вещества — апопротеин В. А1-антитрипсин, а2-микроглобулин, трансформирующий фактор роста в, антифосфолипазы, церулоплазмин, гаптоглобин, гемо-пексин, транскобаламин, периоксидаза, супероксиддисмутаза, в2-микроглобулин, амилоид А, С-реактивный белок, полиамины, интерлейкин-10, липоксины. Важное значение, особенно в клинической практике, имеет противовоспалительное действие глюко-кортикоидов, стимулирующих синтез антифосфолипаз, подавляющих экспрессию генов интерлейкинов, индуцирующих апоптоз лимфоцитов и эозинофилов, снижающих трансцитоз и блокирующих локомоторные функции клеток воспалительного экссудата, тормозящих активность ряда протеаз. Вместе с тем нельзя не отметить: точная роль каждого из перечисленных медиаторов в тех или иных конкретных ситуациях не установлена.
Пролиферативные реакции при воспалении. Важнейшую роль при любом воспалительном процессе играют пролиферативные реакции. Чаще их связывают с поздними фазами острого и хронического процессов, но в порядке исключения они могут наблюдаться и в начальных фазах. Так, некоторые вирусы, в частности парамиксовирусы (парагриппа, респираторно-синцитиальный, кори), некоторые штаммы вируса гриппа (H1N1/ California) обладают цитопролиферативным эффектом, приводящим в период максимальной вирусной пролиферации или чуть позднее к образованию разрастаний эпителиоцитов и появлению гигантских многоядерных клеток. В максимальной степени такие изменения определяются в бронхах, бронхиолах и легких, имеют ряд особенностей для каждого из возбудителей и принципиально совпадают с цитопролифера-тивным эффектом, описанным для них на культуре клеток. Значительное увеличение числа трансформированных клеток макрофагального ряда характерно и для первых стадий морфогенеза пейеровых бляшек при брюшном тифе («мозговидное набухание»), точные механизмы в данном случае остаются неизвестными.
В тех случаях, когда мы имеем дело с пролиферацией на поздних фазах воспаления, она может иметь принципиально различный характер и быть обозначена как регенерация. Наиболее благоприятным исходом является полное восстановление поврежденной ткани — реституция. Она возможна при полной элиминации возбудителя и наличии сохраненных камбиальных клеток. По своей сущности и достаточно сложным механизмам она близка к постоянно происходящей в организме физиологической регенерации. В случае, если полная регенерация по тем или иным причинам невозможна, в большинстве тканей происходит формирование грубоволокнистого рубца, представленного прежде всего коллагеном 1-го типа. Началом рубцевания является разрастание грануляционной ткани. Единственным исключением из этого общего правила является головной мозг, где на месте некрозов любого происхождения формируются кисты, окруженные валом из волокнистой астроцитарной глии. Значительно реже имеет место
формирование глиального рубца. Третьим вариантом является формирование очага хронического воспаления.
Хроническое воспаление. Варианты хронических воспалительных процессов столь разнообразны, что детально обсуждать их механизмы в общей форме невозможно. Можно отметить только, что в инфектологии хроническое воспаление практически всегда связано с персистенцией возбудителя, которая обеспечивается самыми разнообразными механизмами. Однако в последнее время появились данные, что воспалительные изменения могут персистировать и после эрадикации возбудителя. При хронических гастритах показано, что сочетание двух полиморфизмов в гене ^-1,3 достоверно коррелирует с персистенцией воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка в течение 12 месяцев после удаления инфекта. Непосредственным механизмом, приводящим к воспалительной инфильтрации, считают экспрессию антигенов НЪА II класса — DR. Что заставляет обновляющуюся клеточную популяцию воспроизводить молекулы DR антигенов при отсутствии хеликобактера, неизвестно.
Морфологическими маркерами хронического воспаления являются, кроме того, хотя бы умеренные явления склероза и, как правило, лимфоцитарная инфильтрация. В сравнительно редких случаях при хроническом воспалении возможен и гнойный инфильтрат. Такая реакция характерна для актиномикоза, нокардиоза, для различных форм мицетом, вызванных эумицетами, а также при так называемых «ботриомико-зах» бактериального происхождения. В окружении распадающихся лейкоцитов обнаруживаются своеобразные скопления возбудителей в виде гранул, друз, нитей мицелия. Абсцедирующие участки ограничены вялыми грануляциями, содержащими «ксантом-ные клетки» — макрофаги, наполненные липоидным содержимым (продукты распада актиномицетов и тканей хозяина). Между отдельными очажками нагноения имеются прослойки фиброза, так что при малом увеличении микроскопа пораженная ткань выглядит в виде «пчелиных сот», фиброз особенно сильно развит в старых очагах. Процесс развивается per continuitatem, поражая мягкие ткани, кости, внутренние органы, хотя возможно гематогенное и лимфогенное распространение.
Весьма характерными для хронического воспаления являются и разрастания эпителиальных клеток, нередко с изменением своей нормальной структуры, что традиционно принято обозначать термином «метаплазия». Наиболее известными примерами такого рода являются плоскоклеточная метаплазия мерцательного эпителия при хроническом бронхите и кишечная метаплазия (атрофия) при хроническом гастрите. Механизмы формирования последней в последнее время сравнительно хорошо изучены. Наиболее подробно изучены связи между аллельным полиморфизмом генов, регулирующих воспалительный ответ, и развитием атрофии слизистой оболочки желудка, а следовательно, и рака желудка кишечного типа. Максимальное число исследований посвящено анализу биаллельных полиморфизмов ГЬ-1в 511 31 в позициях 511 и 31, которые представляют собой замены единственного нуклеотида. Полиморфизм этого гена приводит к повышению продукции соответствующего цитокина в несколько раз. Скорее всего, клиническое значение имеет сочетание изменений в координировано функционирующих генах, составляющих сеть.
Важнейшим примером патологической регенерации является цирротическая перестройка печени при хронических вирусных гепатитах. Нельзя не отметить, что, несмотря на весьма значительное число исследований, точные причины потери печенью присущей ей способности к полной регенерации, факторы, определяющие интенсивность фиброза и сущность столь характерных для этой фазы ложных желчных протоков и ходов, остаются не вполне ясными.
В части случаев избыточная клеточная пролиферация может быть обусловлена и внутриклеточной персистенцией возбудителя. Наиболее известным примером является образование папиллом гортани, шейки матки и других локализаций под воздействием ряда серотипов вируса папилломы человека (HPV). Очевидно, что в таких случаях хроническое воспаление как по своим механизмам, так и морфологическим проявлениям приближается к опухоли.
Важнейшей характерной чертой хронического воспаления является формирование гранулем. Традиционно считается, что гранулема представляет собой очаговую пролиферацию клеток макрофагального ряда, это позволяет называть воспаление специфическим, и оно связано с гиперчувствительностью замедленного типа.
В настоящее время неплохо изучены клеточные механизмы при формировании туберкулезной гранулемы. При этом происходит активация моноцитов TNF а, что повышает эффективность защиты против микобактерий. Наиболее эффективны Th1CD4 лимфоциты, экспрессирующие 7-интерферон, интерлейкины 2 и 12. Морфологически активированные моноциты приобретают характерный вид эпителиодных и гигантских клеток Лангханса (Пирогова-Лангханса). Несмотря на важнейшее значение таких изменений для диагностики туберкулеза, говорить о специфическом воспалении невозможно, поскольку сходные изменения, пусть и более редко, наблюдаются при многих других заболеваниях. В течение уже длительного времени идут дискуссии о правомочности рассматривать близкие по своему строению к туберкулезной гранулемы при саркоидозе и болезни Крона как связанные с типичными или атипичными микобактериями. Вместе с тем особенности строения (прежде всего, совершенно уникальное увеличение числа плазматических клеток) сифилитической гранулемы — гуммы остаются совершенно необъясненными.
Значительно менее подробно изучены закономерности развития гранулем при микозах, в частности при кандидозе, при котором они в реальной клинической практике встречаются далеко не всегда. По данным А. В. Цинзерлинга, полученным еще в 60-е годы ХХ в., было показано, что в эксперименте своеобразные гранулемы могут образовываться при введении как живых, так и мертвых культур грибов, причем основное значение имели экстрагированные из грибов липиды. Особый интерес представляет установленный в те же годы факт, что в ходе экспериментального заболевания в период нарастания титра антител происходит активация воспалительных реакций даже вокруг мертвого гриба. В настоящее время этот феномен может быть объяснен способностью манана и в-глюкана инициировать ответ по ТЫ7-типу.
По формальным признакам хроническое воспаление традиционно подразделяется на гранулематозное, интерстициальное (межуточное) и формирование полипов и кондилом. Очевидно, что в настоящее время эта классификация нуждается в существенной модификации. Так, относить и диффузный ревматический миокардит, и хронический гепатит в цирротической стадии к одному варианту интерстициального воспаления, безусловно, неоправданно. Кроме того, многие клинически значимые случаи хронического воспаления (тонзиллит, аднексит, простатит, уретрит) не подпадают ни под одну из ее рубрик.
Общие реакции при воспалении. Много внимания традиционно уделяется воспалению как местному процессу. Действительно, во многих случаях мы не имеем возможности выявить проявления общих реакций при локальном воспалительном процессе, а иногда, наиболее демонстративно при абсцессе, происходит даже его «экранирование» соединительно-тканной капсулой. Вместе с тем уже охарактеризованная связь воспаления с иммунными реакциями, возможность при определенных условиях генерализации
процесса с развитием септикопиемии не позволяют говорить о сугубо местном процессе. Важное значение имеет и системный воспалительный ответ, связанный с поступлением в кровь большого количества цитокинов и клинически проявляющий себя в виде «общей интоксикации» при многих локализованных воспалительных процессах, например при крупозной пневмонии. Многие «местные воспалительные процессы», например менингококковая инфекция, могут приводить к инфекционно-токсическому шоку, морфологическим эквивалентом которого будет ДВС-синдром (тромбогеморрагический).
Спорные и неясные вопросы. Перспективы дальнейших исследований. Приведенные материалы, бесспорно, свидетельствуют о том, что представления о воспалении Н. И. Пирогова несравненно ближе к истине, чем взгляды многих современных авторов. При этом надо помнить, что методические возможности второй половины XIX в. были минимальными. Для нас очевидно, что общепринятые определения и классификации воспаления, особенно при инфекциях, нуждаются в серьезной ревизии. Представления о воспалении, изложенные в руководствах по патофизиологии, не отражают закономерностей всех имеющих клиническое значение вариантов процесса. Воспалительные реакции при инфекционных процессах тесным образом связаны со свойствами патогена и местным иммунным ответом. Нет достаточных оснований выделять «специфическое» и «неспецифическое (банальное)» воспаление. Поскольку все виды воспаления связаны с иммунными механизмами, нет основания выделять «воспаление на иммунной основе». Различные по своим механизмам аутоиммунные реакции могут рассматриваться как один из обязательных компонентов воспалительного/местного иммунного процесса.
Нередко при инфекционных процессах, казалось бы, установленной этиологии приходится сталкиваться с атипичными тканевыми воспалительными реакциями. Этот факт требует самого тщательного анализа и может быть объяснен тремя причинами. Во-первых, возбудитель имеет некие новые свойства. Так, при гриппе НШ1/СаШогша мы столкнулись с более выраженным, чем при заболеваниях, вызванных другими се-ротипами гриппа А, цитопролиферативным эффектом. Во-вторых, тканевые реакции могут быть изменены в связи с иммунным статусом пациента. Так, в условиях тяжелого иммунодефицита, например при ВИЧ-инфекции в стадии СПИД, мы можем говорить об особенностях тканевых проявлений многих заболеваний. В-третьих, всегда следует исключать наличие изменений, связанных с дополнительным, не выявленным возбудителем в условиях смешанной инфекции. Такие плохо известные широкому кругу патологоанатомов инфекции, как герпес, микоплазмоз, хламидиоз, часто протекая в виде фонового процесса, приводят иногда к довольно отчетливым изменениям инфицированных клеток, которые зачастую рассматриваются как особое проявление основного заболевания.
К воспалению следует подходить диалектически — как защитной реакции и патологическому процессу одновременно. Многие частные вопросы, касающиеся особенностей воспалительных реакций, обусловленных различными возбудителями, протекающих в разных тканях, различном возрасте, при различном состоянии иммунитета, нуждаются в дальнейшем комплексном изучении, обязательно включающем максимально точное типирование клеток экссудата и выявление в тканях различных цитокинов и медиаторов.
Статья поступила в редакцию 20 октября 2010 г.
