Механизмы индукции и развития воспаления. Сообщение 2 (проблемы хронизации) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ И ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1995

УДК 616—002—02

МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ И РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ Сообщение 2 (Проблемы хронизации)

Майборода А.А., Цибель Б.Н., Семинский И.Ж., Кирдей Е.Г.

(Иркутский государственный медицинский институт)

Резюме. Большой теоретической загадкой, решение которой имеет громадное практическое значение, остается проблема хронического воспаления. Планируя ее решение, мы создали модель хронического воспаления, использовали результаты ранее выполненных исследований [3, 6, 10, 22], а также материалы, изложенные в предыдущем сообщении. Нами продемонстрирована общность морфологических, функциональных и иммунологических механизмов воспалительной реакции [7] и материализовано представление

о том, что физиологические процессы, лежащие в основе воспаления, представляют собой неотъемлемую составную часть системы, иммунных реакций организма.

Причину развития хронического воспаления в простейшей форме можно было бы сформулировать таким образом: если повреждение не заканчивается и повреждающий агент персис-тирует, воспаление становится хроническим. Однако в такой постановке выпадает ответ на вопрос: почему повреждающий агент не удается разрушить и элиминировать или изолировать, как это происходит с инородным телом при асептическом воспалении? Рассмотрение конкретных случаев пролонгированного хронического воспаления приводит к выводу, что механизмы иммунной защиты недостаточны, и это во многих случаях обусловлено свойствами или особенностями повреждающего агента. Поэтому представляется целесообразным на основании собственных и литературных данных рассмотреть различные типы хронического воспаления с их особенностями и выявить общность нарушений иммунологических механизмов, лежащих в основе хронизации процесса.

В большенстве случаев понятие «хроническое воспаление» связывается с временным фактором и характером инфильтрата [8]. Продолжительность воспаления в целом определяется длительностью макрофагальной стадии. Можно полагать, что при хронизации процесса возникает персистенция этиологического фактора, связанная либо с его модификацией, либо с особенностями воздействия этого фактора на иммунологические механизмы воспаления. Распространенными вариантами

хронического воспаления являются межуточное и гранулематозное. Это связано с локализацией повреждающего агента и особенностями развития процесса. Следует оговориться, что межуточное воспаление не означает локализации повреждения только в межуточной ткани— изменения межуточной ткани и в случаях хронического воспаления нередко носят вторичный характер, им предшествует повреждение паренхимы. Однако в связи с последовательным развитием изменений межуточной ткани исходом такого воспаления является фиброз.

Рассмотрим хронический активный гепатит,

который возникает на основе персистенции вируса, вызвавшего острый гепатит (в частности, НВУ) и составляет около 5% исхода острого гепатита. Основой повреждения гепа-тоцитов является цитотоксическая реакция с участием Т СД8+ лимфоцитов [21], возникающая на основе вирусассоциированного с мембранным комплексом антигена (рис. 1). Кроме того, на основе вирусного антигена и видоизмененного мембранного антигена образуются иммунные комплексы, повреждающие сосуды русла микроциркуляции и привлекающие ПМЯЛ; последние, однако, в реакции этого типа значительной роли не играют. Образовавшиеся против вирусного антигена антитела фиксируются также на цитоплазме гепа-тоцитов и инициируют макрофагально-фибро-бластическую реакцию. Кроме того, макрофаги привлекаются в очаг повреждения продуктами литического распада гепатоцитов. Вследствие этого между уцелевшими гепатоцитами и дольками развивается фибробластическая реакция. При персистенции вируса последний продолжает размножаться в гепатоцитах и обусловливает реакцию того же типа, но с большим развитием соединительной ткани, поскольку процесс носит затяжной характер. Недостаточная выраженность цитолитической реакции и, в связи с этим, растянутость повреждений гепатоцитов во времени (очаговые некрозы,

«мостовидные» некрозы и др. признаки очагового повреждения) может быть обусловлена недостаточностью Т-звена иммунной системы. Одной из причин возникновения такой недостаточности может быть способность многих вирусов, в том числе НВУ, персистировать в лимфоцитах (преимущественно в Т-клетках).

Межуточное воспаление может быть также проявлением первичного аутоиммунного заболевания (СКВ, РА и др) и вторичного аутоиммунного процесса, возникающего вследствие изменения (или замены) повреждающего агента в процессе эволюции заболевания, что и обусловливает переход острого воспаления к хроническому. Так, острый постстрептокок-ковый гломерулонефрит возникает вследствие фиксации в мезангии и на базальных мембранах почечных клубочков стрептококкового антигена [26], построением на этой основе иммунного комплекса на месте с последующими местными коагулопатическими расстройствами, привлечением ПМЯЛ и пролиферацией мезангиальных клеток (рис. 2). Повреждение нейтрофилами мембранных структур клубочка сопровождается поступлением гликопротеидов в кровь в качестве уже аутоантигенов и формированием на этой основе аутоиммунного процесса. Такой исход острого гломерулонеф-рита наблюдается приблизительно в 10% случаев. Следует отметить, что типичный острый постстрептококковый гломерулонефрит не сопровождается значительным образованием антипочечных антител, в то время как при хроническом антипочечные антитела находят в большинстве наблюдений [24, 25]. Поступление антигенов при хроническом гломерулонефрите носит постоянный прогрессирующий характер, вследствие чего циркулирующие аутоиммунные комплексы продолжают фиксироваться на структурах клубочков вместе с плазменными белками; на этой основе развивается гиалиноз и фиброз клубочков [3, 13, 14, 16, 17, 19]. Поскольку и при хроническом гепатите (на основе повреждающего действия персистирующего вируса) и при хроническом гломерулонефрите (на основе повреждающего действия циркулирующих комплексов АГ-АТ) повреждение носит диффузный, постоянно рецидивирующий характер, возникает распространенный склероз органа с его деформацией и недостаточностью (цирроз печени, нефросклероз). В других случаях хроническое межуточное воспаление обусловлено дефектами фагоцитоза и комплемента (хроническая пневмония, хронический простатит).

Гранулематозный характер хроническое воспаление, приобретает в местах непосредственного нахождения повреждающего агента [12]. Такими могут быть бактерии, грибы, химические соединения или микроскопических размеров инородные тела, некоторые тканевые паразиты, поддерживающие свою жизнеспособность. Особенностью гранулематозного воспаления является неспособность его разрешиться до удаления повреждающего агента с одной стороны и неспособностью самостоятельно справиться с ним с другой. Это касается

течения туберкулеза, сифилиса без применения антибактериальной терапии, силикоза и др. Анализ клеточного состава гранулем, антигенов и особенностей их взаимодействия с клетками позволяет прийти к заключению, что в случаях гранулем различного происхождения имеет место супрессия или гиперактивация различных звеньев иммуновоспалительной реакции.

Туберкулезная гранулема характеризуется, как известно, наличием лимфоцитов и макрофагов, превращающихся позднее в эпителио-идные клетки. Лимфоциты, как правило, относятся к Т-популяции [23]. Попадая в ткань, туберкулезная палочка вызывает ее повреждение с активацией макрофагов и ПМЯЛ (резидентов), последующей активацией тучных клеток, комплемента с сосудистой реакцией, привлечением ПМЯЛ и моноцитов-макрофагов. Однако туберкулопротеин в то же время подавляет активность ПМЯЛ (подвижность и фагоцитарную функцию). Таким образом, количество нейтрофилов в составе гранулемы оказывается ограниченным, и, в связи с небольшим сроком своего существования, они погибают. Выход макрофагов, индуцируемый фракциями комплемента, не ограничен, туберкулопротеин, выделяющийся при фагоцитозе макрофагами отдельных микобактерий, способствует привлечению новых макрофагов, а те за счет ИЛ-1 — Т СД4+. Следует отметить, что формирование туберкулезной гранулемы происходит в условиях предварительного «зна-комстга» иммунной системы организма с туберкулезным антигеном, так что привлечение лч*1фоц|ПСз происходит относительно быстро. Выч,еЛЯ«М(эгй лимфоцитами интерферон-гамма способствует активации макрофагов, а факторы ограничения подвижности — их накоплению. Большая часть макрофагов превращается в так называемые эпителиоидные клетки, часть сливается, образуя многоядерные клетки Ланг-ханса. За счет выделения ИЛ-1, 6 макрофаги привлекают фибробласты, и склероз гранулемы относительно пропорционален накоплению макрофагов и последующему превращению и?: в эпителиоидные клетки (рис. 3). Таким образом, клеточный состав туберкулезной гранулемы в известной мере определяется подавлением ПМЯЛ и выраженной макрофа-гальной реакцией. Некроз центра гранулемы вызывается высвобождающимися оксидантами при фагоцитозе макрофагами туберкулезной палочки и олеиновой и масляной кислотами, находящимися в туберкулезной палочке. Отклонение от этих закономерностей клеточных-реакций и формирования гранулемы наблюдается в мозговых оболочках в раннем детском возрасте [18].

Сифилитическое воспаление возникает в связи с продукцией спирохетой избыточного количества антигенов (полипептидов, полисахаридов, фосфолипидов) и подавлением клеточного иммунного ответа. Предположительно, спирохета вырабатывает антилимфоцитарный фактор. Начальные этапы сифилитического воспаления протекают по обычной схеме, одна-

ко воздействие СЗ фракции комплемента, способствующее накоплению макрофагов, нейтрализуется антигенами спирохеты. В связи с этим и, возможно, выделением микробов лим-фотоксина не привлекаются Т-лимфоциты, а проникновение антигенов спирохеты в лимфоузлы способствует пролиферации В-лимфоци-тов с выходом их в очаг повреждения и образованием плазматических клеток. Последние выделяют АТ, нейтрализующие АГ микробных тел. Таким образом, при сифилитическом воспалении основными клетками в составе инфильтрата являются лимфоциты и плазматические клетки и, в начальном периоде, некоторое количество нёйтрофилов (рис. 4). Такой клеточный состав наблюдается в любом периоде сифилиса. При третичном сифилисе иногда находят небольшую примесь многоядерных клеток и макрофагов в условиях некроза инфильтрата (гумма).

Паразитарная гранулема. Тканевые паразиты (сосальщики, финны ленточных гельминтов, круглые черви и их личинки) являются специфическими повреждающими агентами, в ответ на внедрение которых в организме хозяина формируется хронический воспалительный процесс с образованием паразитарных гранулем внутри органов [1, 2, 5]. Безусловно, каждая инвазия имеет свои морфологические и физиологические особенности. Однако существуют общие принципиальные механизмы развития паразитарного воспаления в целом, которые не зависят от вида возбудителя.

Во-первых, живой паразит постоянно выделяет в ткань хозяина большой спектр биологически активных веществ, которые принято называть экзометаболитами. Экзометаболиты обладают выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом, хотя их химическая природа и конкретный механизм действия практически не изучены.

Известно, что экзометаболиты паразитов подавляют хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, приводят к снижению фагоцитарной и секретной активности макрофагов, уменьшают скорость дифференцировки фибробластов, интенсивность коллагеногенеза и, таким образом, угнетают все клеточные реакции в очаге воспаления, способствуя хронизации процесса [2, 20].

Установлена также способность экзометаболитов паразитов снижать интенсивность иммунного ответа путем непосредственного угнетения синтеза антител, уменьшения активности и количества Т-клеток, нарушения кооперации иммунокомпетентных клеток либо через снижение секреторной активности макрофагов (ИЛ, ИФ, ФИО и др.), которая в норме стимулирует иммунный ответ.

Во-вторых, для большинства паразитов, которые способны длительное время существовать в организме хозяина, показан феномен иммунологической толерантности. Он обеспечивается двумя основными механизмами: .

1) сменой поверхностных антигенов паразитов через 5ч— 10 суток (линька), которая приводит к нарушению синтеза специфических

антител в организме хозяина и неэффективности киллерного действия Т-клеток, несущих рецепторы к антигенам, которых уже нет на поверхности паразита;

2) эволюционной антигенной мимикрией паразита, которая выражается в появлении у паразита большого количества общих с хозяином антигенов, нарушающих процесс распознавания.

И, наконец, особенностью паразитарного воспалительного процесса является заинтересованность системы: тучная клетка — гистамин — 1дЕ — эозинофил, которая выражается в виде различных проявлений аллергии.

Перечисленные особенности приводят к формированию в тканях хозяина специфической паразитарной гранулемы, в центре которой располагается паразит, вокруг — инфильтрат клеток с небольшой плотностью, в котором представлены нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги и лимфоциты, а по периферии — рыхлая фибробластическая капсула, в которой мало коллагена и клеток, зато много капилляров и гликогена [11] (рис. 5).

Такое строение гранулемы позволяет паразиту не только выжить в организме хозяина, но и использовать его питательные вещества и пластический материал для процессов роста и развития.

Силикотическая гранулема формируется в легких в условиях наличия большого количества альвеолярных макрофагов (макрофагов-резидентов), с которыми вступают в контакт частицы двуокиси кремния. Они поглощаются макрофагами и переполняют их цитоплазму, часть из них в лизосомах (фагосомах) превращаются в кремниевую кислоту. Кремниевая кислота образует водородные связи с фосфолипидами лизосомальных мембран, что ведет к разрушению мембран. Разрушающиеся макрофаги повреждают строму стенок альвеол, выделяют ИЛ-1, 6, привлекают моноциты-макрофаги, нейтрофилы и активируют фиброблас-ты (рис. 6). Таким образом, фибробластическая реакция оказывается достаточно выраженной в связи с большим количеством местных, а также пришлых макрофагов (образование силикотических узелков) [4]..

Заключение, таким образом, хроническое воспаление представляет собой клеточную кооперацию, адаптированную к свойствам повреждающего агента. Поэтому состав инфильтрата оказывается различным в конкретных случаях. Развитие коллагенообразования, степень склероза находится в связи с выраженностью и длительностью макрофагальной реакции (или макрофагической фазы), как это было отмечено в сообщении 1. Однако участие макрофагов, индукторов коллагенообразования, является различным, прежде всего в количественном отношении (максимальное в силикотической и туберкулезной гранулеме, минимальное при сифилитическом воспалении), что определяет и степень склероза, влияя на клиническую картину и исход заболевания.

Afs + Іклаос антиіеиа

стрептококк

Е

+АГ+ Комплемент

Базальна 9 мембрана (ЬМ) мезангиальнаэ клетка (МК) циркулирующие ИМИУН мые комплексы (ЦИК)

•о 5ІІІІ Іп «Ни 1 ^

активация мєигрофилов

повреждение ОМ повреждение МК

гликопротеилы БМ как антиген

комплекс АГ* АТ — ГЛОМЄРУЛОНЄсРРИ хронический Т

Фиьюзный некроз и пизиигывание плазменными келками

омагоьав плазмокоагул9цич

6ЄСКЛЄ ТОЧНЫЙ СКЛЄРОЗ /гиалиноз/

хроническая почечнаэ мелею та точность

рис. л. сиоэипитичесиое воспяпение

антмлимаюцитарныи фактор

АГ- полипептид *)

полисахарид > из&ыточмые фосфолипид } антигены

октивацид |1М9Л, мокро<х>агпв рваидеитов

секрсцид макрофагов • резидентов

пктивациу тучны* карток

распад ПМ9А

г»> тмвоцив комплемемта

активации

ПМ9А

плазма гическмр клегки

&-ЛИМФОЦИТЫ

ашигены

Г-лимФоиит

лимфоциты

АИМсЬОТОКСМН

паразит

ксено ЛІ

экзометаволиты

аУгоАГ,

ПРОДУКТЫ

рос подо тканей *039ина

снижение

лемотглсисо

деферемци

РОВКИ.

синтеза

колюгеиа

снижение

хемотаксиса

фагоцитоза

снижеиие

хемотаксиса

смена поьєрхмост ных антигенов чвре^ 3-Ю сут.

тучные

клетки

никоплечис

«ненужных»

лимфоцитов

ЭОЗММОфИЛЫ

мапазитармад

гранулема

рис. 6. сипшотииест гршпєш

ЛИТЕРАТУРА

I) Астафьев Б.А., Яроцкий Л.С., Лебедев М.Н. Экспериментальные модели паразитов в биологии и медицине.—М: Наука. — 1989. — 279 с.; 2) Березанцев Ю.А. Проблемы тканевого паразитизма. — Л.: Наука, 1985, — 50 с.; 3) Гриндбаум Н.Б. Иммунологические механизмы в патогенезе острого гломерулонефрита // Клинич. мед., 1970. — № 7. — С 13; 4) Майборода А.А., Майборода С.И. Черняк Б.А. Ц Материалы конфер. ЦНИЛ «Патохимия и клинич. биохимия».— Иркутск,— 1991; 5) Майборода А.А., Куприянова Н.Ю., Семинский И.Ж.// Медиц. паразитология и паразитарные б-ни. — 1991.— №4. — С 47—49; 6) Майборода А.А., Семинский И.Ж. и др. Способ моделирования гнойного воспаления // Изобретение № 50306 84 (0Г0989) — 1993; 7) Майборода А.А., Кирдей Е.Г., Семинский И.Ж., Цибель Б.Н.// Сибирский медицинский журнал. — 1994. — № 1; 8) Ма-янский Д.Н. Хроническое воспаление. — М. : Медицина,—

1991, — 272 с.; 9) Пронин Г.А., Пронина С.В. Взаимоотношения в системе паразит — хозяин. — М. ; Наука,— 1987. -* 172 с.; 10) Семинский И.Ж. Сравнительная оценка асептического и гнойного воспаления // С. Проблемы проф. патологии. — Новокузнецк,—1991.—С. 74—76;

II) Семинский И.Ж. Сравнительная характеристика па-разитоцидного действия препаратов //Тюмень,—1991.—С. 48—52; 12) Струков А.И., Кауфман О.И. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. М.,—1989; 13) Цибель Б.Н. О некоторых особенностях морфологии гломерулонефрита у детей // Педиатрия.— 1970.— № 12.— 4 с.; 14) Цибель Б.Н. Морфология почечной недостаточности //В кн.: Хроническая почечная недостаточность.— Л.: Медицина,—1976. С. 59—89; 15) Цибель Б.Н. Случай острого гломерулонефрита у новорожденного // Педиатрия.

— 1977. — № 6. — 3 с.; 16) Цибель Б.Н. Морфология гломерулонефрита // В кн.: Гломерулонефрит. Л.: Медицина,—1980.—С. 50—66; 17) Цибель Б.Н. К классификации гломерулонефрита // Архив патологии.— 1987.— № 9. 2 с.; 18) Цибель Б.Н. Антошкина Н.П. О морфологии туберкулезного менингита у детей//Архив патологии.—

1992. — Т. 54 — № 6. С. 25—29; 19) Цибель Б.Н. О морфологии интракапиллярного гломерулонефрита //Архив патологии. — 1962. — № 9. — С. 43—48; 20) Чеснокова М.В. Электронно-микроскопическое строение фибробластов капсулы цистицерков в печени белых крыс // Сб. Актуальные проблемы медицинской паразитологии. — Баку, 1983. — Вып. 3. — С 229—231; 21)Kumar V., Cortan R.S., Robbins S.L. Basic Patology. — 5 th Ed. — 1992. — Saunders Co; 22) Maiboroda A.A., Seminsy I. I. // Proc.

1 st. Int., Symp. Methods end Proc., of Japan—Russia.— Niigata, 1993. — P. 268—269; 23) Muir's Text Boock of Pathology. — 13 th Ed. — 1992, ELBS. 24) Vorlaender K.O. // Deutch. Arch. Klin. Med. — 1955. — Bd. 202. — S. 253; 25) Yoshizawa N., Sagel I.//Proc 11 th Intern. Congr. Nephrol. Tokyo, 1991. — P. 845; 26) Yoshizawa N., Trescr G., Sagel I. et al // Am. J. Pathol.—1973.—V. 70.— P. 131.

SUMMARY

The immunological mechanisms of progression acute inflammation to chronic interstitial inflammation are shown on examples of viral hepatitis and glomerulonephritis. The formation of different types granulemas in connection with different types of immunological mechanisms is shown too (tuberculosis, syphilitic, parasites, silica). The leading role of T-chelpers and macrophags in formation of fibroblastic reaction in chronic inflammation is noted.

© АЛЕКСЕЙЦЕВА С.П., ШВЕЦКИЙ А.Г., ПАЛСАЧЕВ В.И., 1995

УДК 616.33—002.44 : 616.327.2—072.1—07

ЛЮМИНЕСЦЕНТНАЯ ЭНДОСКОПИЯ В ДИАГНОСТИКЕ МАЛИГНИЗАЦИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЯЗВ ЖЕЛУДКА

Алексейцева С.П., Швецкий А.Г., Палсачев В.И.

(Красноярский мединститут, кафедра хирургии № 2 — зав.каф.доц. А.Г. Швецкий; Московский стоматологический институт хирургии — зав.каф.проф. И.В. Ярема)

Резюме. Люминесцентная эндоскопия у 648 больных подтвердила накопление флюорената натрия клетками слизистой оболочки желудка с измененным метаболизмом. Ее использование для прицельной биопсии повысило точность диагностики рака желудка, развивающегося на фоне хронической язвы (до 89,7%), и точность диагностики дисплазии слизистой, являющейся предраковым состоянием желудка (до 92,3%).

Эндоскопическая диагностика малигниза-ции хронических язв желудка, развивающихся на фоне атрофического гастрита, представляет определенные трудности, поскольку, даже производя прицельную биопсию, врач не может быть уверен, что биоптат взят из участков малигнизации [1, 2, 6, 14, 18, 20]. Частота же малигнизации по данным литературы от 7% до 85% [19, 23].

Еще одна проблема связана с тем, что выявляемые при морфологическом исследовании диспластические изменения слизистой желудка могут рассматриваться как прямое доказательство предракового состояния [5, 9, 22]. Отсутствие видимых изменений в зонах дисплазии эпителия не позволяет применять методику прицельной биопсии. Улучшению диагностики ранних раков в язве способство-

вала разработка методов контрастирования патологического очага [4, 9, -10, 11, 12, 13, 16, 17).

Методы и материалы

В клинике за семь лет обследовано 648 больных с хронической язвой желудка, разделенных по морфологическим диагнозам на четыре группы:

1 группа — больные с заведомо доказанным морфологическим раком желудка (18 больных) — была контрольной;

2 группа — больные с хронической язвой желудка с малигнизацией и ранним изъязвив-шимся раком (68 больных);

3 группа — больные с хронической язвой желудка и сопутствующей дисплазией иЛи кишечной метаплазией (68 больных);

4 группа — больные с хронической язвой желудка (494 больных).

Возрастной и половой состав больных в группах существенно не отличался от данных, приводимых в литературе.

318 больных были подвергнуты резекции желудка с дополнительным морфологическим